Лейкоз у дітей

Дитячий лейкоз – це загальний термін для злоякісних пухлин, що виникають з гемопоетичних клітин, на які припадає приблизно 1/3 всієї онкологічної захворюваності у дітей. Онкологічна захворюваність (лейкемія, лімфоми та солідні пухлини) в Україні становить близько 15 випадків на рік на 10 000 дітей та підлітків, що в абсолютних цифрах становить понад 15 000 дітей, у яких щорічно діагностують це захворювання.

Захворюваність на лейкоз у різних регіонах коливається від 4 до 5 на 100 000 дітей віком до 15 років з піком у віці 3,5-4 років. 75% пацієнтів – це діти з гострим лімфобластним лейкозом (ГЛЛ); 15-20% – з гострим нелімфобластним лейкозом (ГНЛЛ); 1-3% – з хронічним мієлоїдним лейкозом (ХМЛ); решта – з неідентифікованими варіантами гострого лейкозу (ГЛ).

Гострий лейкоз – це гетерогенна група пухлинних захворювань системи крові (гемобластозів), при яких відбувається первинне ураження кісткового мозку пухлинними клітинами кровотворного походження, з пригніченням нормального кровотворення та інфільтрацією різних тканин та органів пухлинними клітинами.

Перший опис хворого на лейкемію зробив французький лікар Альфред Вельпо, який у 1827 році лікував 63-річного квітникаря з сильною слабкістю, лихоманкою, гепатоспленомегалією та каменями в сечовивідних шляхах. Вельпо зазначив схожість крові цього пацієнта з рідкою вівсянкою та припустив, що захворювання пов'язане з якимись «білими кров'яними тільцями». Термін «лейкемія» (у перекладі з грецької – «біла кров») був введений у науковий обіг у 1856 році німецьким патологоанатомом Рудольфом Вірховим. Оскільки Вірхов не зміг пояснити причину різкого збільшення кількості лейкоцитів (лейкоцитів), він просто констатував картину, яку він побачив у периферичній крові. Після того, як у 1920-х роках були отримані деякі дані про патогенез захворювання, радянські вчені (Еллерман, Кассірський) запропонували нові терміни для опису хвороби – «лейкемія» та «гемобластоз», які, на їхню думку, краще відповідали суті захворювання, оскільки лейкемія зустрічається не у всіх пацієнтів, а саме захворювання пов’язане не з кров’ю, а з кістковим мозком. В інших європейських мовах досі зберігся традиційний, вірховський термін «лейкемія».

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Епідеміологія лейкемії у дітей

Захворюваність на гострий лейкоз у дитячому віці становить 2-5 випадків на 100 000 дітей на рік. Гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ) зустрічається у 75-85% випадків лейкозу у дітей, що робить його найпоширенішим онкологічним захворюванням у дитячому віці. ГЛЛ найчастіше зустрічається у дітей віком від 2 до 5 років. Хлопчики хворіють дещо частіше, ніж дівчатка (1,3:1).

Гострий нелімфобластний лейкоз (ГНЛ) зустрічається з частотою 0,6-0,8 випадків на 100 000 дітей і становить 18-20% усіх випадків лейкозу у дітей. У дорослих ГНЛ є найпоширенішою формою лейкозу, на яку припадає 70% випадків. Середній вік хворих становить 60 років. У дітей ГНЛ частіше зустрічається в перші роки життя, частіше у хлопчиків.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Причини лейкемії у дітей

Відомо, що гострий лейкоз – це «клональне» захворювання. Мутація, що виникає в кровотворній клітині, призводить до збою її диференціації на стадії найбільш незрілих форм (так званих бластів) з їх подальшою проліферацією. У цьому випадку утворюється злоякісна пухлина, яка заміщує кістковий мозок і перешкоджає нормальному кровотворенню. Пухлинні клітини (бласти) залишають кістковий мозок у кров і поширюються по всьому організму з її потоком, викликаючи лейкемічну інфільтрацію різних тканин і органів. Проникнення бластів через гематоенцефалічний бар'єр з подальшою інфільтрацією оболонок і речовини мозку бластними клітинами називається нейролейкемією.

Усі пухлинні клітини мають спільні біохімічні, морфологічні, імунологічні характеристики, що доводить їхнє спільне походження від однієї мутованої клітини. Основне питання полягає в тому, які причини цієї соматичної мутації, а також нездатність захисних систем організму протистояти пухлинному процесу.

У переважній більшості випадків неможливо знайти будь-який етіологічний фактор захворювання у конкретного пацієнта. Достовірно можна обговорювати лише кілька факторів ризику. Відомо, що захворюваність на ВДА у дітей різко зросла в Японії після бомбардувань Хіросіми та Нагасакі. Однак наразі немає доказів впливу низьких доз опромінення (наприклад, рентгенівського опромінення) на розвиток гострого лейкозу. Застосування променевої терапії, хіміотерапії, зокрема таких препаратів, як етопозид, теніпозид, циклофосфамід (циклофосфамід), прокарбазину гідрохлорид (прокарбазин) для лікування будь-якого онкологічного захворювання призводить до розвитку у деяких пацієнтів гострого лейкозу (зазвичай ВДА) через 2-9 років, який має особливі властивості. Цей факт дозволив виділити вторинний ВДА як окремий варіант гострого лейкозу згідно із сучасною класифікацією.

В-клітинна ВЛЛ пов'язана з інфекцією, спричиненою вірусом Епштейна-Барр. Роль інших вірусів, зокрема ретровірусів, що викликають лейкемію у лабораторних тварин, а також відповідають за розвиток Т-лейкемії у дорослих, у генезі гострої лейкемії у дітей не доведена.

Гострий лейкоз значно частіше зустрічається у людей, які страждають на певні генетичні захворювання. Це, перш за все, хвороби репарації ДНК, такі як анемія Фанконі, синдром Блума, синдром Неймегена та інші. При первинних імунодефіцитах (атаксія-телеангіектазія Луї-Барр, Х-зв'язана агаммаглобулінемія, тяжкий комбінований імунодефіцит тощо) насамперед страждає протипухлинний імунітет, що призводить до розвитку злоякісних новоутворень. Гострий лейкоз також зустрічається частіше, ніж у середньому по популяції, у дітей з іншими генетичними захворюваннями, такими як синдром Дауна.

Що викликає лейкемію у дитини?

Симптоми лейкемії у дитини

Клінічні симптоми гострого лейкозу у дітей дуже варіабельні та складаються із симптомів, що виникають в результаті заміщення кісткового мозку пухлиною (і пов'язаного з цим припинення нормального кровотворення), а також симптомів інфільтрації органів і тканин бластами (пухлинними клітинами). При оцінці клінічного стану пацієнта виділяють такі синдроми.

Анемічний синдром: загальна слабкість, швидка стомлюваність, блідість шкірних покривів, систолічний шум на верхівці серця, як наслідок анемії, пов'язаної з недостатнім утворенням еритроцитів у кістковому мозку. Це призводить до розвитку гемічної гіпоксії.

Геморагічний синдром, що виникає за мікроциркуляторним (петехіально-плямистим) типом кровотечі. Його прояви варіюються за тяжкістю: від дрібних петехій та екхімозів на шкірі та слизових оболонках до великих підшкірних крововиливів, сильних кровотеч зі слизових оболонок (носових, шлунково-кишкових, ниркових, маткових). Основними характеристиками крововиливів є асиметрія ураження, зв'язок з пошкоджувальним агентом місцем та часом виникнення. Причиною кровотечі при лейкозі є тромбоцитопенія, пов'язана зі зникненням або пригніченням мегакаріоцитів та недостатнім виробленням тромбоцитів у кістковому мозку, який повністю заміщується пухлинними клітинами.

Гіперпластичний синдром: збільшення печінки та селезінки (гепатоспленомегалія), лімфатичних вузлів (лімфаденопатія), поява лейкемічних інфільтратів на шкірі (лейкеміди), у різних тканинах та органах (хлороми або – більш сучасний термін – мієлоїдні саркоми). Біль у кістках – поширений симптом, пов’язаний з бластною інфільтрацією кісткового мозку, остеопорозом та розтягненням окістя. Збільшені лімфатичні вузли зазвичай безболісні, щільні, «холодні», не спаяні з навколишніми тканинами. При пальпації печінки та селезінки визначається кам’янистий край, може бути біль через розтягнення капсули органу.

Часті інфекційні захворювання виникають через порушення вироблення лейкоцитів кістковим мозком. У цьому випадку дитина хворіє на важкі бактеріальні, грибкові та вірусні інфекції без видимої причини для своїх близьких. Типовою є наявність кількох інфекційних вогнищ у непов’язаних між собою місцях (наприклад, пневмонія та панарицій, отит та фурункульоз).

Пухлинна інтоксикація: немотивоване підвищення температури тіла без видимих вогнищ інфекції, втрата апетиту, схуднення, астенія центральної нервової системи.

Неврологічні симптоми лейкемії у дітей можуть свідчити про поширення лейкемічного процесу на центральну нервову систему (нейролейкемія). Клінічна картина залежить від локалізації процесу; ураження часто може бути повністю безсимптомним. Найбільш характерними клінічними ознаками є головний біль, запаморочення, підвищення апетиту зі збільшенням ваги. Можуть бути біль у м'язах кінцівок, судоми, блювота, скутість потиличних м'язів, симптоми Кернінга та Брудзинського, вогнищеві симптоми.

Поряд з описаними ознаками, характерними для всіх видів гострого лейкозу загалом, різні його варіанти також мають свої клінічні особливості, які, однак, не суперечать загальним ознакам захворювання.

Генералізована лімфаденопатія більш типова для різних варіантів ГЛЛ, а також для варіантів М4 та М5 ГМЛ. При Т-лінійному ГЛЛ частіше спостерігається ураження лімфоїдних органів середостіння (тимусу та лімфатичних вузлів), ускладненням якого є обструкція дихальних шляхів, синдром стиснення верхньої порожнистої вени (набряк верхньої половини тіла). Зрілий В-лінійний ГЛЛ характеризується швидким зростанням пухлинної маси, а гіперпластичний синдром частіше проявляється збільшенням лімфоїдної тканини в області голови та шиї.

При варіанті М2 ГПЛ хлороми зустрічаються частіше, ніж при інших типах лейкозу. При варіантах М4 та М5 ГПЛ частіше спостерігається гіперплазія ясен. При гострому промієлоцитарному лейкозі (лейкоз t(15; 17) або М3 за FAB) виникає тяжкий геморагічний синдром, пов'язаний переважно з коагулопатією і тому супроводжується кровотечею гематомного типу. Прояви синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові також можуть починатися з маніфестації захворювання при варіанті М4 ГПЛ. Варіант М4 характеризується більш частою наявністю початкового ураження центральної нервової системи - нейролейкемії. У клінічній картині для еритробластного лейкозу характерні артралгія, серозит та гемолітична анемія. Мегакаріобластичний варіант ОНЛЛ характеризується мієлофіброзом та остеосклерозом, що значно ускладнює пункційну біопсію кісткового мозку та робить проблематичною інтерпретацію морфологічного дослідження пункції.

Симптоми лейкемії у дітей

Класифікація лейкемії

Ще в 1889 році Ебштейн припустив поліморфізм лейкемії та запропонував розділити її на гостру та хронічну, а Негелі в 1900 році на лімфоїдну та мієлоїдну. З поглибленням знань про природу захворювання, появою нових методів обстеження пацієнтів та порівнянням результатів лікування, яке раніше здавалося схожими різновидами однієї й тієї ж форми лейкемії, стає все більш зрозумілим, наскільки велика та неоднорідна група захворювань прихована під назвою «лейкемія».

Франко-американсько-британська класифікація (FAB), запропонована в 1976 році, досі є загальноприйнятою у світі. Вона передбачає поділ гострих лейкозів за морфологічними характеристиками пухлинних клітин. Розрізняють гострий лімфобластний лейкоз та гострий нелімфобластний лейкоз.

Гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ).

• L1 - ALL з дрібною морфологією лімфобластів.
• L2 - ALL з великою поліморфною морфологією лімфобластів.
• L3 – ALL з морфологією великих поліморфних лімфобластів з вакуолями.

Гострий нелімфобластний лейкоз (ГНЛ).

• М0 – недиференційований лейкоз.
• Ml - мієлобластний лейкоз без дозрівання.
• М2 – мієлобластний лейкоз із дозріванням.
• М3 – промієлоцитарний лейкоз.
• M4 – мієломоноцитарний лейкоз та мієломоноцитарний лейкоз з еозинофілією (M4eo).
• M5 – монобластний лейкоз (M5a) та моноцитарний лейкоз (M5b).
• МБ - еритромієлоз.
• M7 – мегакаріобластичний лейкоз.

На жаль, виявилося, що морфологічні особливості пухлинних клітин не дають нам повної інформації про різновиди, очікуваний прогноз і не завжди дозволяють зорієнтуватися у виборі тактики лікування для конкретного пацієнта. Тому у 2001 році Всесвітня організація охорони здоров'я (ВООЗ) запропонувала нову класифікацію гострого лейкозу, яка мала узгодити клініцистів та морфологів. Гострий нелімфобластний лейкоз (ГНЛ).

ОНЛЛ з характерними генетичними аномаліями:

• ONLL з транслокацією хромосоми 8 на хромосому 21, що призводить до утворення гена AML1/ETO (t(8;21) (q22;22) AML1/ETO);
• ONLL з інверсією або транслокацією хромосоми 16 (inv 16(p 13q22) або t(16; 16)(p 13;q22) CBFp/MYHll);
• ONLL з транслокацією хромосоми 15 на хромосому 17 a(15;17)(r22;r12) PMb/rAra);
• ONLL з різними аномаліями 11-ї хромосоми (11 r23).
• ONLL з мультилінійною дисплазією:
• ОНЛЛ на тлі передлейкемічного захворювання (мієлодиспластичного синдрому або мієлопроліферативного захворювання);
• ONLL без доведеного передлейкемічного захворювання, але з дисплазією щонайменше 50% клітин, що демонструє ознаки кількох ліній мієлоїдної диференціації.
• ANLL, пов'язаний з терапією, є вторинним ANLL. Цей тип розвивається у пацієнтів, які раніше отримували хіміотерапію з приводу якогось іншого онкологічного захворювання.
• ONLL, що не входить до попередніх трьох груп, класифікується за морфологічними критеріями класифікації RAV, де виділяють 8 підтипів. У цій групі виділяють варіанти, що зустрічаються окремо (вкрай рідко) в дитячому віці:
  • гострий базофільний лейкоз;
  • гострий панмієлоз з мієлофіброзом;
  • мієлоїдна саркома.

Окремо виділяють гострий біфенотипічний лейкоз, при якому пухлинні клітини несуть морфологічні, цитохімічні, імунологічні ознаки мієлоїдної та лімфоїдної ліній диференціації або одночасно В- та Т-лінійні ознаки. До цієї групи гострих лейкозів також відносять так звані білінійні варіанти, коли пухлина складається з кількох незалежних клонів бластних клітин.

Гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ) поділяється на варіанти відповідно до імунологічних характеристик лімфобластів, які реагують на порушення на різних стадіях диференціації в Т- або В-лімфоцити.

Т-лінійні опції:

• про-Т;
• до Т;
• зрілий Т.

B-лінійні опції:

• про-Б;
• дошкільний (або загальний);
• до-Б;

F – це варіант зрілих B-клітин, який має морфологію b3-клітин згідно з FAB.

Крім того, виділяють ВСЕ з характерними генетичними аномаліями.

• ВСЕ з філадельфійською хромосомою t(9;22)(q34;ql 1) BCR/ABL.
• ВСЕ з транслокацією t(4;l 1 )(q21;q23) MLL/AF4.
• ВСІ з транслокацією t(12;21) TEL/AM L.

Класифікація ВООЗ дозволяє точніше ідентифікувати різні терапевтичні групи та визначити прогноз захворювання. Варіанти ОНЛЛ з t(8;21), t(15;17), inv 16 та приблизно відповідні морфологічні варіанти за FAB (M2, M3, M4eo) характеризуються відносно сприятливим прогнозом при поліхіміотерапії. Водночас варіанти ОНЛЛ з llq23 MLL, вторинним ОНЛЛ, ОНЛЛ з мультилінійною дисплазією характеризуються вкрай поганим прогнозом, незважаючи на хіміотерапію, що проводиться за сучасними протоколами.

При ВДА найменш сприятливий прогноз спостерігається у випадках ВДА з філадельфійською хромосомою та інфантильної ВДА t(4;11), яка виникає в перший рік життя. Водночас ВДА t(12;21) та гіпердиплоїдні варіанти, при яких кількість хромосом у пухлинних клітинах збільшена, відносно добре реагують на лікування.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Як розпізнати лейкемію у дітей?

Діагноз ставиться на основі характерної клінічної картини, анамнестичних даних та лабораторних досліджень. При підозрі на гострий лейкоз необхідно зробити загальний аналіз крові з обов'язковим розрахунком лейкоцитів. Основними характеристиками загального аналізу крові при гострому лейкозі також будуть ознаки, що вказують на пригнічення нормального кровотворення - анемія, тромбоцитопенія, агранулоцитоз (зниження рівня гемоглобіну, еритроцитів, тромбоцитів та нейтрофілів). При розрахунку лейкоцитів характерним є лейкемічний гейпінг - поява ранніх гранулоцитарних попередників (бластів, мієлобластів, промієлоцитів), які в нормі відсутні в периферичній крові, та зрілих сегментоядерних нейтрофілів за відсутності пізніх попередників, які можуть бути присутніми при лейкемоїдній реакції (палочкоядерні нейтрофіли, метамієлоцити). Поява бластних клітин у лейкоцитарній формулі при наявності анемії, тромбоцитопенії та агранулоцитозу робить діагноз гострого лейкозу очевидним вже під час загального аналізу крові, проте для підтвердження діагнозу та визначення типу гострого лейкозу необхідна біопсія кісткового мозку.

Дослідження кісткового мозку зазвичай проводиться шляхом пункційної біопсії передньої або задньої верхньої клубової ості. Іноді проводиться пункція верхньої третини грудини (стернальна пункція), а у дітей перших тижнів життя – пункція п’яткової кістки або горбистості великогомілкової кістки. При цьому утворюється рідкий червоний кістковий мозок, який піддається морфологічному, цитохімічному, імунологічному та генетичному дослідженню для встановлення типу гострого лейкозу. При проведенні біопсії завжди слід використовувати принцип референтного тестування (проведення аналогічних аналізів у різних, незалежних лабораторіях).

Морфологічне (цитологічне) дослідження кісткового мозку – це підрахунок кількості гемопоетичних клітин (мієлокаріоцитів) за стандартним забарвленням. Результатом цього підрахунку є мієлограма, яка відображає відсоток популяцій клітин кісткового мозку. Критерієм діагностики гострого лейкозу є понад 30% лейкемічних (бластних) клітин (критерій ВООЗ – понад 20%). Морфологічне дослідження також визначає структурні особливості бластних клітин, що разом з їх цитохімічними характеристиками лежить в основі RAB-класифікації лейкозу.

Цитохімічне дослідження базується на виявленні різних ліній диференціації бластних клітин шляхом оцінки наявності в них різних біохімічних маркерів (головним чином ферментів). Висока активність мієлопероксидази (МПО) специфічна для мієлоїдної, гранулоцитарної лінії диференціації. Лімфобласти та мегакаріобласти завжди МПО О-негативні. Монобласти можуть бути як МПО-позитивними, так і негативними. Реакція на ліпіди з суданом чорним менш специфічна, вона зазвичай позитивна в тих самих клітинах, що й МПО. У рідкісних випадках відзначаються судан-позитивні лімфобласти. Таким чином, до МПО- та судан-позитивних варіантів лейкемії належать варіанти M1, M2, M3 та M4 за FAB. Маркером моноцитарного та мегакаріоцитарного ряду диференціації є неспецифічна естераза (альфа-нафтил естераза), інгібована фторидом натрію, тобто варіанти M4, M5 та M7 за FAB можна вважати NE-NaP-позитивними. Для диференціальної діагностики між ALL та ALL використовується забарвлення на глікоген (PAS-реакція). У лімфобластах PAS-реакція проявляється у вигляді гранул, тоді як у клітинах мієлоїдного походження відзначається дифузне забарвлення цитоплазми. Існують й інші цитохімічні тести, але цей метод не дозволяє визначити всі типи гострого лейкозу, що виділяються за класифікацією ВООЗ. Його основною сферою застосування є мієлоїдний лейкоз. У кожному конкретному випадку діагноз різних типів гострого лейкозу може бути поставлений лише на основі всіх методів дослідження (морфологічних, цитохімічних, імунологічних, генетичних).

Імунологічне тестування має велике значення, перш за все, для визначення варіантів ВСЕ, а також для диференціальної діагностики з варіантами ГМЛ. Метод базується на визначенні мембранних та цитоплазматичних маркерів лейкемічних клітин різних ліній диференціації та стадій зрілості за допомогою мічених моноклональних антитіл. Сукупність маркерів пухлинних клітин, що визначаються за допомогою цього методу, називається імунофенотипом. В останні роки для оцінки результатів імунофенотипування найбільшого поширення набув метод проточної цитометрії, що дозволяє автоматично підраховувати кількість мічених клітинних елементів і, таким чином, мати остаточний висновок у день пункції кісткового мозку. Для оцінки імунофенотипу бластних клітин використовується міжнародна система кластерів диференціації (CD) лейкоцитарних антигенів. Для діагностики ВСЕ важливо визначити так звані ранні маркери, присутні на недиференційованих лімфобластах (CD34, CD10), та антигени В-клітинних (CD19, CD20, CD22) та Т-клітинних (CD3, CD5, CD7, CD4, CD8) ліній диференціації. На основі імунофенотипу можна поставити остаточний діагноз варіанту ВДА відповідно до сучасної класифікації. У разі ВДА необхідно визначити антигени стовбурових клітин крові (CD34), мієлобластів та монобластів (CD 13, CD33), мегакаріобластів (CD61), еритробластів (глікофорин А) та інші маркери, присутні на клітинах різних ліній диференціації на різних стадіях зрілості.

Генетичне тестування зазвичай передбачає пошук найхарактерніших та часто зустрічаються генетичних аномалій, необхідних для встановлення точного діагнозу згідно з класифікацією ВООЗ. Для цього використовується молекулярно-генетичне тестування, яке базується на принципі полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). Здійснюється пошук специфічних мутацій (химерних генів). ПЛР дозволяє не тільки діагностувати різні види лейкемії, але й оцінювати результати лікування, так звану мінімальну залишкову хворобу (МЗХ), у ситуації, коли в кістковому мозку залишається популяція бластних клітин, які не розрізняються під час морфологічного тестування. У деяких випадках використовується стандартне цитогенетичне тестування (каріотипування), яке дозволяє оцінити весь набір хромосом. Воно незамінне для діагностики змін кількості хромосом, а також для пошуку рідкісних аберацій. Крім того, використовується метод флуоресцентної гібридизації in situ (FISH), який дозволяє з високою точністю виявляти химерні гени за допомогою ДНК-зондів, використовуючи, наприклад, готові цитологічні препарати кісткового мозку.

Для виявлення ураження центральної нервової системи (нейролейкозу) також необхідно дослідити спинномозкову рідину; для цього проводиться люмбальна пункція. Визначається рівень білка та глюкози, а також проводиться цитологічне дослідження осаду (цитоз). Діагностичним є виявлення 5 і більше бластних клітин на мікролітр. За наявності характерних неврологічних симптомів та відсутності діагностичної кількості пухлинних клітин у спинномозковій рідині для діагностики нейролейкозу проводиться комп'ютерна або магнітно-резонансна томографія голови.

Для діагностики нейролейкемії необхідно звернутися за допомогою до спеціалістів-консультантів (невролога та офтальмолога). У зв'язку з цим фундаментальне значення має огляд очного дна. Характерно, що відмінності в кольорі артерій та вен зникають. Вени розширені, звивисті, повнокровні, повільний кровотік у них нагадує пересипання піску в пісочному годиннику. Стінки вен у периферичних відділах покриті білястим «рукавом», що представляє собою паравазальні скупчення бластів. Іноді виявляються білясті вузлики, оточені червонуватою облямівкою. Часто відзначається помутніння сітківки, розширення меж диска зорового нерва. Іноді можна побачити крововиливи та зумовлене ними відшарування сітківки.

Ультразвукове дослідження (УЗД) черевної порожнини та заочеревинного простору проводиться всім пацієнтам з підозрою на гострий лейкоз. Воно дозволяє виявити вогнищеві лейкемічні ураження паренхіматозних органів, збільшені лімфатичні вузли та утворення хлоромів у вісцеральній тканині. УЗД яєчок у хлопчиків має велике значення для діагностики їх уражень, оскільки вони часто можуть стати джерелом рецидиву в майбутньому.

Рентген грудної клітки використовується для діагностики ураження легень та лімфоїдних органів середостіння.

Гострий лейкоз у дітей – це важке системне захворювання, яке так чи інакше вражає всі органи та системи організму. Тому для діагностики цих уражень усім пацієнтам проводиться біохімічний аналіз крові з обов'язковим визначенням залишкового азоту (сечова кислота, сечовина, креатинін), активності печінкових та панкреатичних ферментів (АЛТ, АСТ, г-ГТФ, лужна фосфатаза, ЛДГ, амілаза), загальної концентрації білка, прямого та непрямого білірубіну, електролітів, показників гострофазової відповіді (С-реактивний білок, серомукоїд). Першочергове значення має визначення показників розпаду клітин (концентрація калію, сечова кислота, активність ЛДГ), які можуть свідчити про наявність такого грізного ускладнення, як синдром гострого лізису пухлини, що потребує негайного лікування.

Для визначення тяжких системних порушень також оцінюється стан серцевого м’яза (електрокардіографія, ехокардіографія), системи гемостазу (коагулограма) та сечовидільної системи (загальний аналіз сечі). Проводяться дослідження рівня імуноглобулінів у сироватці крові, серологічні тести на ряд інфекцій, пов’язаних з трансфузією (ВІЛ, сифіліс, гепатит, СМУ), а також опортуністичні інфекції (мікоплазма, хламідіоз, віруси герпесу, вітряна віспа, вірус Епштейна-Барр).

Диференціальна діагностика

Диференціальна діагностика проводиться, перш за все, з так званими лейкемоїдними реакціями, при яких відбуваються зміни в загальному аналізі крові (виявляються клітини-попередники, атипові лейкоцити, анемія), а також може бути гепатоспленомегалія, лімфаденопатія. Ці зміни є реактивними проявами захворювання (найчастіше інфекційного процесу).

Інфекційний мононуклеоз – це захворювання, спричинене вірусом Епштейна-Барр. Воно характеризується лихоманкою, гепатоспленомегалією, генералізованою лімфаденопатією, атиповими мононуклеарними клітинами в загальному аналізі крові, анемією та тромбоцитопенією.

Генералізований цитомегаловірус та інші інфекції, спричинені умовно-патогенними мікроорганізмами, можуть протікати зі схожими симптомами, що особливо характерно для дітей молодшого віку. У дітей старшого віку часто доводиться проводити диференціальну діагностику з туберкульозом.

При тяжких септичних процесах у загальному аналізі крові можуть спостерігатися анемія, тромбоцитопенія, лейкоцитоз з появою клітин-попередників, аж до бластів.

При низці системних захворювань сполучної тканини, насамперед системному червоному вовчаку та панікуліті, панцитопенія може виникати в поєднанні з лихоманкою, гепатоспленомегалією та геморагічним висипом.

Іншими системними захворюваннями крові є апластична анемія, хронічний мієлолейкоз у стадії бластної кризи тощо. Панцитопенія може супроводжувати тяжку мегалобластну анемію, спричинену дефіцитом вітаміну B12 та фолієвої кислоти. Подібні прояви геморагічного синдрому та тромбоцитопенії зустрічаються також при ідіопатичній тромбоцитопенічній пурпурі, іноді разом з постгеморагічною анемією та лімфаденопатією (реактивного інфекційного походження). Панцитопенія може супроводжувати перебіг апластичної кризи, а анемія та лейкоцитоз з появою ранніх провісників - перебіг гемолітичної кризи при різних гемолітичних анеміях.

Панцитопенія з виявленням бластних клітин у кістковому мозку може виникати при метастазуванні солідних пухлин.

Особливістю реактивних змін у загальному аналізі крові є відсутність лейкемічної лакуни, характерної для гострого лейкозу, клітини-попередники мають морфологію, відмінну від пухлинної. Детальний анамнез, призначення додаткових, перш за все серологічних досліджень, можуть бути гарною допомогою у проведенні диференціальної діагностики. У всіх сумнівних випадках рекомендується проведення пункційної біопсії кісткового мозку. Слід пам'ятати, що виявлення інфекційного захворювання не виключає діагнозу гострого лейкозу, а навпаки, може бути одним із симптомів, що дозволяють його запідозрити.

Діагностика лейкемії у дитини

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Лікування лейкемії у дітей

Лікування гострого лейкозу у дітей повинно проводитися лише в спеціалізованому стаціонарі, де є необхідні технічні можливості: лабораторна база, відділення або палата інтенсивної терапії, обладнання для переливання крові, навчений та кваліфікований персонал.

Основою лікування гострого лейкозу у дітей є поліхіміотерапія, яка, як і у випадках лікування інших онкологічних захворювань, призначається протоколом лікування. Протокол – це звід правил, що відображає терміни, дози, спосіб та умови введення конкретного хіміотерапевтичного препарату, визначає перелік обов'язкових досліджень як для первинної діагностики, так і для оцінки ефективності терапії, моніторингу так званої мінімальної залишкової хвороби. Протокол також визначає терміни та умови диспансерного спостереження. Залежно від частоти виникнення в популяції тієї чи іншої форми онкологічного захворювання існують міжнародні та національні протоколи, що об'єднують цілі мережі гематологічних клінік. Одна з цих клінік бере на себе відповідальність за дослідницький центр певної нозологічної форми онкологічного захворювання та займається збором, науковою та статистичною обробкою інформації про лікування кожного конкретного пацієнта, надає консультативну допомогу, проводить ревізію діагностичних тестів, розробляє оновлення протоколу на основі отриманого емпіричного досвіду та сучасних фундаментальних розробок. Ще однією важливою функцією дослідницького центру є рандомізація пацієнтів. Пацієнти зі схожим діагнозом та клінічним статусом отримують різне лікування на різних етапах терапії. Результати лікування отриманих груп порівнюються, а отримані дані використовуються для вдосконалення протоколу.

Сучасний підхід включає специфічне лікування різних варіантів гострого лейкозу у дітей, поділивши їх за низкою ознак на різні терапевтичні групи відповідно до факторів ризику. Різні клініки використовують різні протоколи лікування різних форм гострого лейкозу. Комбінації хіміотерапевтичних препаратів, дози та способи їх введення відрізняються. На різних етапах терапії ГЛЛ зазвичай використовуються глюкокортикоїди (преднізолон, дексаметазон, метилпреднізолон), алкалоїди (вінкристин), антрацикліни (даунорубіцин), ферменти (бета-аспарагіназа), антиметаболіти (метотрексат, меркаптопурин, тіогуанін, цитарабін), алкілуючі агенти (циклофосфамід, іфосфамід) тощо. Для лікування гострого лейкозу переважно використовуються антрацикліни (даунорубіцин, ідарубіцин, мітоксантрон), антиметаболіти (цитарабін, пуринетол), алкалоїди (етопозид) тощо.

Класичні принципи поліхіміотерапії гострого лейкозу у дітей полягають у здійсненні поетапної терапії: індукція ремісії, консолідація, підтримуюча терапія, профілактика або лікування ускладнень (наприклад, нейролейкемії).

Головною метою індукції є досягнення клініко-гематологічної ремісії – зникнення клінічних симптомів захворювання та бластних клітин з кісткового мозку (менше 5% у мієлограмі).

Наступний етап – консолідація, під час якої зазвичай використовуються інші комбінації хіміотерапевтичних препаратів, спрямовані на боротьбу з мінімальними проявами захворювання (залишкова пухлинна маса в кістковому мозку, яку неможливо виявити за допомогою рутинного цитологічного дослідження та вимагає використання молекулярно-генетичних методів). Зникнення мінімальної залишкової хвороби характеризує молекулярну ремісію.

Підтримуюча терапія передбачає тривале застосування низьких доз хіміотерапевтичних препаратів, що використовуються для запобігання раннім рецидивам захворювання. Наразі підтримуюча терапія використовується не для всіх типів гострого лейкозу.

Лікування нейролейкемії є складним завданням, оскільки хіміотерапевтичні препарати при пероральному або парентеральному введенні погано проникають через гематоенцефалічний бар'єр. У пацієнтів без ураження центральної нервової системи необхідно проводити профілактику нейролейкемії, яка полягає в регулярному інтратекальному введенні хіміотерапевтичних препаратів під час люмбальних пункцій та профілактичному опроміненні черепа. Для лікування нейролейкемії також використовується інтратекальне введення хіміотерапевтичних препаратів з подальшим опроміненням. Однак у цьому випадку встановлюється спеціальний резервуар Оммая, який дозволяє вводити хіміотерапевтичні препарати в центральну нервову систему (безпосередньо в шлуночки мозку) з більшою частотою.

В останні роки особлива увага приділяється включенню альтернативних препаратів, таких як диференціюючих агентів та моноклональних антитіл, до протоколів лікування поряд з хіміотерапією. Для лікування гострого промієлоцитарного лейкозу [APML 1(15;17)] поряд з хіміотерапією використовується похідне вітаміну А – третиноїн (ATRA). Він не має цитостатичного ефекту, тобто не вбиває пухлинні клітини, а дозволяє їм дозрівати, диференціюватися та згодом піддаватися апоптозу, як і всім непухлинним клітинам в організмі. Застосування третиноїну в лікуванні APML 1(15;17) дозволило досягти безпрецедентно високого рівня виживання при мієлоїдному лейкозі – 85% у цій групі пацієнтів.

Крім того, для лікування B-ALL зрілих клітин зараз використовуються моноклональні антитіла до CD20 (ритуксимаб), що дозволяють фіксувати пухлинні клітини для посилення дії на них хіміотерапевтичних препаратів. На стадії клінічних випробувань розробляються інші диференціаційні агенти – інгібітори тирозинкінази (іматинібу мезилат), інгібітори гістонацетилази (депакін), моноклональні антитіла – анти-CD33 (гемтузумаб), анти-CD52 (алемтузумаб), інтерлейкіни та багато інших.

Одним з основних напрямків розробки терапевтичних протоколів є розробка методів оцінки так званої мінімальної залишкової хвороби (МЗХ) – стану, при якому залишається невелика популяція пухлинних клітин, невиявлювана за допомогою світлової мікроскопії. У цій ситуації наявність бластів можна визначити лише за допомогою молекулярних методів. Саме на боротьбу з МЗХ спрямована вся терапія після завершення першого етапу – індукції ремісії. Стандартизація методів оцінки МЗХ дозволяє по-новому ідентифікувати групи ризику пацієнтів вже на наступних етапах поліхіміотерапії, та ефективніше запобігати рецидивам захворювання.

Алогенна трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК) (кістковий мозок, стовбурові клітини периферичної крові, пуповинна кров) використовується для лікування ряду варіантів гострого лейкозу, переважно рецидивів та первинних пацієнтів з груп високого ризику. Показання та особливості методу ТГСК також визначаються в кожному конкретному випадку протоколом лікування та залежать від варіанту гострого лейкозу, групи ризику, наявності спорідненого донора та ступеня гістосумісності трансплантата. Основним принципом дії є мієлоабляція (радикальне видалення кісткового мозку реципієнта, що містить пухлинні клітини), а також активація протипухлинного імунітету на основі феномену «трансплантат проти лейкозу».

Як лікують лейкемію у дітей?

Прогноз лейкемії у дітей

Гострий лейкоз у дітей, як і інші онкологічні захворювання, без специфічного лікування призводить до летального результату у 100% випадків. Оцінюючи результати сучасної терапії, говорять про п'ятирічну виживаність, яка може бути загальною (без урахування виникнення рецидиву) та безподійною (з урахуванням випадків розвитку рецидиву). Основним фактором, що визначає ці показники, є біологія пухлини, насамперед її генетичний варіант, а також морфологічні, імунологічні варіанти, як зазначалося вище. Певну роль також відіграє клінічний стан пацієнта на момент постановки діагнозу. У цьому випадку значення мають кількість лейкоцитозу в периферичній крові, наявність або відсутність нейролейкемії та вік пацієнта. Для загальної групи пацієнтів з ГЛЛ безподійна виживаність становить 70%, для пацієнтів з ОНЛЛ - 50%.

Амбулаторне спостереження та рекомендації визначаються в кожному конкретному випадку протоколом лікування та залежать від типу гострого лейкозу та групи ризику. Амбулаторне спостереження має проводитися в спеціалізованому гематологічному центрі. Його основні принципи: підтвердження ремісії захворювання, регулярні обстеження, загальний аналіз крові, а за показаннями – моніторинг мінімальної залишкової хвороби, функцій внутрішніх органів та стану центральної нервової системи.

Пацієнти, які перенесли трансплантацію гемопоетичних стволових клітин (HSCT), проходять спеціальне спостереження. Ці пацієнти потребують моніторингу стану трансплантата (тестування на химеризм – наявність молекулярних маркерів кровотворної системи донора), моніторингу так званої реакції «трансплантат проти господаря» та оцінки інфекційного статусу (перш за все, регулярний скринінг на низку вірусних інфекцій).