Лейкоз у дітей

Лейкоз у дітей - загальна назва злоякісних пухлин, що виникають з кровотворних клітин, на частку яких припадає приблизно 1/3 всієї онкологічної захворюваності у дітей. Онкологічна захворюваність (лейкози, лімфоми та солідні пухлини) в Україні становить близько 15 випадків на рік на 10000 дітей та підлітків, що в абсолютних цифрах становить понад 15000 первинно захворілих дітей в рік. 

Захворюваність на лейкоз в різних регіонах коливається від 4 до 5 на 100 000 дітей до 15 років з піком у віці 3,5-4 роки. При цьому 75% хворих - діти з гострий лімфобластний (ГЛЛ); 15-20% - з гострим нелімфобластні лейкозами (ОНЛЛ); 1-3% - з на хронічний мієлоїдний лейкоз (ХМЛ); інші - з неіндентіфіціруемимі варіантами гострого лейкозу (ОЛ).

Гострий лейкоз - гетерогенна група пухлинних захворювань системи крові (гемобластозов), при яких відбувається первинне ураження кісткового мозку пухлинними клітинами, що мають гемопоетичний походження, з придушенням нормального кровотворення і інфільтрацією різних тканин і органів, пухлинними клітинами.

Перший опис хворого на лейкоз зробив французький лікар Альфред Вельпо, який в 1827 році лікував 63-річного флориста з вираженою слабкістю, лихоманкою, гепатоспленомегалією і камінням в сечовивідних шляхах. Вельпо зазначив схожість крові цього хворого з рідкої вівсянкою і висловив припущення, що хвороба пов'язана з якимись «білими кров'яними корпускулами». Сам термін «лейкемія» (в перекладі з грецького - «білокрів'я») в науковий обіг ввів в 1856 році німецький патолог Рудольф Вірхов. Оскільки Вірхову не вдалося пояснити причину різкого збільшення числа білих кров'яних клітин (лейкоцитів), він просто констатував уві-денную картину в периферичної крові. Після того як в 1920-х роках були отримані деякі дані про патогенез захворювання, радянські вчені (Еллерман, Кассирский) для опису захворювання запропонували нові терміни - «лейкоз» і «гемобластози», які, на їхню думку, більше відповідали суті захворювання, адже білокрів'я зустрічається далеко не у всіх хворих, а саме захворювання пов'язано не з кров'ю, а з кістковим мозком. В інших європейських мовах до теперішнього часу зберігається традиційний, вирховской термін - «leukaemia».

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Епідеміологія лейкозу у дітей

Частота народження гострого лейкозу в дитячому віці становить 2-5 випадків на 100 ТОВ дитячого населення в рік. При цьому гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ) зустрічається в 75-85% випадків лейкозу у дітей, що робить його найпоширенішим онкологічним захворюванням в дитячому віці. З найбільшою частотою ОЛЛ зустрічається у дітей у віці від 2 до 5 років. Кілька частіше хворіють хлопчики в порівнянні з дівчатками (1,3: 1).

Гострий нелімфобластний лейкоз (ОНЛЛ) зустрічається з частотою 0,6-0,8 випадків на 100 000 дитячого населення і становить 18-20% від усіх лейкозів у дітей. У дорослих ОНЛЛ є найпоширенішою формою лейкозу, складаючи 70% випадків. Середній вік хворих - 60 років. У дітей ОНЛЛ частіше зустрічається в перші роки життя, частіше у хлопчиків.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]

Причини лейкозу у дітей

Відомо, що гострий лейкоз є «клональний» захворюванням. Мутація, яка відбувається в кровотворної клітці, призводить до збою її диференціювання на стадії найбільш незрілих форм (т.зв. Бластів) з подальшою їх проліферацією. При цьому утворюється злоякісна пухлина, яка заміщає собою кістковий мозок і перешкоджає нормальному кровотворенню. Пухлинні клітини (бласти) виходять з кісткового мозку в кров і з її струмом поширюються по організму, викликаючи лейкемическую інфільтрацію різних тканин і органів. Проникнення бластів через гематоенцефалічний бар'єр з подальшою інфільтрацією бластних клітинами оболонок і речовини головного мозку називають нейролейкозом.

Всі клітини пухлини мають єдині біохімічні, морфологічні, імунологічні ознаки, що доводить їх спільне походження від однієї мутований клітини. Головне питання - які причини цієї соматичної мутації, а також нездатності захисних систем організму протистояти пухлинного процесу.

У переважній більшості випадків неможливо знайти будь-якої етіологічний фактор в захворюванні у конкретного хворого. Достовірно можна говорити лише про кількох факторах ризику. Відомо, що частота народження ОЛЛ у дітей різко зросла в Японії після бомбардувань Хіросіми і Нагасакі. Однак в даний час відсутні докази впливу малих доз радіації (наприклад, рентгенівського випромінювання) на розвиток гострого лейкозу. Використання променевої терапії, хіміотерапії, зокрема таких препаратів, як етопозид, Теніпозід, циклофосфамід (циклофосфан), прокарбазином гідрохлорид (прокарбазін), для лікування будь-якого онкологічного захворювання призводить у деяких хворих через 2-9 років до розвитку гострого лейкозу (частіше ОНЛЛ ), який має особливі властивості. Цей факт дозволив виділити вторинний ОНЛЛ в окремий варіант гострого лейкозу за сучасною класифікацією.

В-клітинний ГЛЛ асоціюється з інфекцією, викликаної вірусом Епштейна-Барр. Роль інших вірусів, зокрема ретровірусів, які викликають лейкоз у лабораторних тварин, а також відповідальні за розвиток Т-лейкозу дорослих, в генезі гострого лейкозу у дітей не доведена.

Достовірно частіше гострий лейкоз виникає у людей, які страждають деякими генетичними захворюваннями. Це, перш за все, хвороби репарації ДНК, такі як анемія Фанконі, синдром Блума, синдром Ніймеген і інші. При первинних імунодефіцитах (атаксії-телеангіектазії Луї-Барр, Х-зчепленої агаммаглобулінемії, важкої комбінованої імунної недостатності та ін.) Страждає перш за все протипухлинний імунітет, що призводить до розвитку злоякісних новоутворень. Частіше, ніж в середньому в популяції, гострий лейкоз зустрічається і у дітей з іншими генетичними захворюваннями, такими як хвороба Дауна.

Що викликає лейкоз у дитини?

Симптоми лейкозу у дитини

Клінічні симптоми гострого лейкозу у дітей мають високу варіабельністю і складаються із симптомів, що виникають в результаті пухлинного заміщення кісткового мозку (і припинення через це нормального кровотворення), а також симптомів інфільтрації бластами (пухлинними клітинами) органів і тканин. При оцінці клінічного статусу хворого виділяють наступні синдроми.

Анемічний синдром: загальна слабкість, швидка стомлюваність, блідість шкірних покривів, систолічний шум в області верхівки серця, як наслідок анемії, пов'язаної з недостатнім утворенням в кістковому мозку еритроцитів. Це призводить до розвитку гемічної гіпоксії.

Геморагічний синдром, який протікає по микроциркуляторному (петехіальні-плямистого) типу кровоточивості. Його прояви різні за тяжкості: від дрібних петехій і екхімози на шкірі і слизових оболонках до великих підшкірних крововиливів, важких кровотеч зі слизових оболонок (носові, шлунково-кишкові, ниркові, маткові). Головні характеристики крововиливів - асиметричність ураження, зв'язок з агентом, що ушкоджує за місцем і часом виникнення. Причина кровоточивості при лейкозі - тромбоцитопенія, пов'язана зі зникненням або пригніченням мегакариоцитов і недостатньою продукцією тромбоцитів в кістковому мозку, який повністю заміщений пухлинними клітинами.

Гіперпластичний синдром: збільшення печінки і селезінки (гепатоспленомегалія), лімфатичних вузлів (лімфаденопатія), поява лейкемических інфільтратів на шкірі (лейкеміди), в різних тканинах і органах (хлороми або - більш сучасний термін - мієлоїдний саркоми). Болі в кістках - частий симптом, пов'язаний з інфільтрацією бласта- ми кісткового мозку, остеопорозом і розтягуванням окістя. Збільшені лімфатичні вузли, як правило, безболісні, щільні, «холодні», не спаяні з навколишніми тканинами. При пальпації печінки і селезінки визначають кам'янистій щільності край, може бути хворобливість за рахунок розтягування капсули органу.

Часті інфекційні захворювання виникають внаслідок порушення продукції кістковим мозком лейкоцитів. При цьому дитина захворює без видимих для його близьких причин важкими бактеріальними, грибковими, вірусними інфекціями. Характерно наявність декількох інфекційних вогнищ в не пов'язаних між собою областях (наприклад, пневмонія і панарицій, отит і фурункульоз).

Пухлинна інтоксикація: невмотивовані підйоми температури тіла без видимих вогнищ інфекції, втрата апетиту, зменшення маси тіла, астенія центральної нервової системи.

Неврологічні симптоми лейкозу у дітей може свідчити про поширення лейкемічного процесу в центральну нервову систему (нейролейкоз). Клінічна картина при цьому залежить від локалізації процесу, часто ураження може бути взагалі безсимптомним. Найбільш характерні клінічні ознаки: головний біль, запаморочення, підвищення апетиту з надбавкою маси тіла. Можуть бути болі в м'язах кінцівок, судоми, блювота, ригідність потиличних м'язів, симптоми кернингом і Брудзинського, вогнищева симптоматика.

Поряд з описаними ознаками, характерними для всіх типів гострого лейкозу взагалі, його різні варіанти мають і свої клінічні особливості, які, втім, не суперечать загальним ознаками захворювання.

Для різних варіантів ГЛЛ, а також для М4 і М5 варіантів ОНЛЛ більш характерна генералізована лімфаденопатія. При Т-лінійному ОЛ частіше виникає ураження лімфоїдних органів середостіння (тимуса і лімфатичних вузлів), ускладнення якого - обструкція дихальних шляхів, синдром здавлення верхньої порожнистої вени (набряк верхньої половини тулуба). Для зрілого В-лінійного ОЛЛ характерно швидке наростання пухлинної маси, причому гиперпластический синдром частіше проявляється збільшенням лімфоїдної тканини в області голови та шиї.

При М2 варіанті ОНЛЛ частіше інших видів лейкозів виникають хлороми. При М4 і М5 варіантах ОНЛЛ частіше відзначають гіперплазію ясен. При гострому промієлоцитарному лейкозі (лейкоз t (15; 17) або М3 по FAB) виникає важкий геморагічний синдром, пов'язаний насамперед з коагулопатией і тому супроводжуваний Гематомний типом кровоточивості. З проявів синдрому ДВС може початися маніфестація захворювання також і при М4 варіанті ОНЛЛ. Для М4 варіанту характерно більш часте наявність инициального ураження центральної нервової системи - нейролейкозу. Для ерітробластного лейкозу в клінічній картині характерні артралгії, серозіти, гемолітична анемія. Для мегакаріобластного варіанти ОНЛЛ характерні миелофиброз і остеосклероз, що сильно ускладнює пункційну біопсію кісткового мозку, робить проблематичним інтерпретацію морфологічного дослідження пунктату.

Симптоми лейкозу у дітей

Класифікація лейкозу

Ще в 1889 році Ебштейн висловив припущення про поліморфізм лейкозів і запропонував ділити їх на гострі і хронічні, а Негелі в 1900 році - на лімфоїдні і мієлоїдний. З поглибленням знань про природу захворювання, появою нових методів обстеження хворих, порівнянням результатів лікування, які здавалися раніше схожими різновидами однієї і тієї ж форми лейкозу, стає все більш зрозумілим, наскільки велика і різноманітна група захворювань ховається під назвою «лейкоз».

До сих пір в світі загальноприйнятою запропонована ще в 1976 році Франко-Американо-Британська класифікація (FAB). Вона передбачає поділ гострих лейкозів за морфологічними характеристиками пухлинних клітин. Виділяють гострий лімфобластний лейкоз і гострий нелімфобластний лейкоз.

Гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ).

• L1 - ОЛ з морфологією малих лімфобластів.
• L2 - ОЛ з морфологією великих поліморфних лимфобластов.
• L3 - ОЛ з морфологією великих поліморфних лимфобластов з вакуолями.

Гострий нелімфобластний лейкоз (ОНЛЛ).

• М0 - недифференцированный лейкоз.
• Ml - мієлобластний лейкоз без дозрівання.
• М2 - мієлобластний лейкоз з дозріванням.
• М3 - промиелоцитарный лейкоз.
• М4 - мієломоноцитарний лейкоз і мієломоноцитарний лейкоз з еозинофілією (М4ео).
• М5 - монобластний лейкоз (М5а) і моноцитарний лейкоз (М5b).
• Мб - ерітромієлоз.
• М7 - мегакариобластный лейкоз.

На жаль, виявилося, що морфологічні ознаки пухлинних клітин дають нам далеко не повну інформацію про різновиди, очікуваному прогнозі, не завжди дозволяють зорієнтуватися у виборі лікувальної тактики для конкретного пацієнта. Тому Всесвітньою Організацією Охорони Здоров'я (ВООЗ) в 2001 році була запропонована нова класифікація гострих лейкозів, яка повинна була примирити клініцистів і морфологів. Гострий нелімфобластний лейкоз (ОНЛЛ).

ОНЛЛ з характерними генетичними аномаліями:

• ОНЛЛ з транслокацией хромосоми 8 на хромосому 21, в результаті якої утворюється ген AML1 / ETO (t (8; 21) (q22; 22) AML1 / ETO);
• ОНЛЛ з інверсією або транслокацией хромосоми 16 (inv 16 (р 13q22) або t (16; 16) (р 13; q22) CBFp / MYHll);
• ОНЛЛ з транслокацией хромосоми 15 на хромосому 17 а (15; 17) (r22; r12) РМЬ / rАrа);
• ОНЛЛ з різними аномаліями хромосоми 11 (11 r23).
• ОНЛЛ з мультилинейной дисплазією:
• ОНЛЛ на тлі перебігу прелейкемічною захворювання (мієлодиспластичного синдрому або міелопроліфератів- ного захворювання);
• ОНЛЛ без доведеного прелейкемічною захворювання, але з дисплазією мінімум 50% клітин, що має ознаки відразу декількох ліній мієлоїдній диференціювання.
• ОНЛЛ, асоційований з терапією, - вторинний ОНЛЛ. Цей тип розвивається у хворих, які отримували до цього хіміотерапію з приводу будь-якого іншого онкологічного захворювання.
• ОНЛЛ, що не увійшов у попередні три групи, класифікують за морфологічними критеріями РАВ-класифікації, де виділяється 8 субтипов. У цій групі виділяють окремо зустрічаються (вкрай рідко) в дитячому віці варіанти:
  • гострий базофільний лейкоз;
  • гострий панміелоз з мієлофіброз;
  • миелоидуную саркому.

Окремо виділяють гострий біфенотіпіческій лейкоз, при якому пухлинні клітини несуть на собі морфологічні, цитохімічні, імунологічні ознаки мієлоїдній і лімфоїдної ліній диференціювання або одночасно В- і Т-лінійні ознаки. До цієї ж групи гострого лейкозу відносять і так звані Білінійні варіанти, коли пухлина складається з декількох самостійних клонів бластних клітин.

Гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ) розділяється на варіанти відповідно до імунологічними характеристиками лимфобластов, що відповідають збоєм на різних стадіях диференціювання в Т- або В-лімфоцити.

Т-лінійні варіанти:

• про-Т;
• перед-Т;
• зрілий Т.

По-лінійні варіанти:

• про-В;
• пре-пре-В (або загальний);
• попередній B;

Ф зрілий В-клітинний варіант, який має морфологію bз-клітин по FAB.

Крім того, виділяють ОЛЛ з характерними генетичними аномаліями.

• ОЛ з Філадельфійської хромосомою t (9; 22) (q34; ql 1) BCR / ABL.
• ОЛ з транслокацией t (4; l 1) (q21; q23) MLL / AF4.
• ОЛ з транслокацией t (12; 21) TEL / AM L.

Класифікація ВООЗ дозволяє більш точно виділяти різні терапевтичні групи, визначати прогноз захворювання. Варіанти ОНЛЛ з t (8; 21), t (15; 17), inv 16 і приблизно відповідні їм морфологічні варіанти по FAB (М2, М3, М4ео) характеризуються відносно сприятливим прогнозом при проведенні поліхіміотерапії. У го же час варіанти ОНЛЛ з llq23 MLL, вторинного ОНЛЛ, ОНЛЛ з мультилинейной дисплазією характеризуються вкрай поганим прогнозом, не дивлячись на проведену хіміотерапію сучасні протоколи.

При ГЛЛ найменш сприятливий прогноз відзначають у випадках ОЛЛ з Філадельфійської хромосомою і дитячого ОЛЛ t (4; 11), що виникає на першому році життя. При цьому ОЛЛ t (12; 21) і гіпердіплоідние варіанти, при яких в пухлинних клітинах збільшено кількість хромосом, відносно непогано піддаються лікуванню.

[18], [19], [20], [21], [22], [23], [24]

Як розпізнати лейкоз у дітей?

Діагноз ставиться на підставі характерної клінічної картини, анамнестичних даних і лабораторних досліджень. При підозрі на гострий лейкоз необхідно зробити загальний аналіз крові з обов'язковим підрахунком лейкоцитарної формули. Основними характеристиками загального аналізу крові при гострому лейкозі будуть також ознаки, що свідчать про депресію нормального кровотворення, - анемія, тромбоцитопенія, агранулоцитоз (зниження рівнів гемоглобіну, еритроцитів, тромбоцитів і нейтрофілів). При підрахунку лейкоцитарної формули характерно лейкемічні зяяння - поява ранніх попередників гранулоцитів (бластів, мієлобластів, промиелоцитов), відсутніх в нормі в периферичної крові, і зрілих сегментоядерних нейтрофілів при відсутності пізніх попередників, які можуть бути при лейкемоідной реакції (паличкоядерних нейтрофілів, метамиелоцитов). Поява бластних клітин в лейкоцитарній формулі при наявності анемії, тромбоцитопенії, агранулоцитозу робить діагноз гострого лейкозу очевидним вже при проведенні загального аналізу крові, однак для підтвердження діагнозу і визначення варіанту гострого лейкозу необхідне проведення біопсії пункції кісткового мозку.

Дослідження кісткового мозку зазвичай проводять шляхом пункційної біопсії передній або задній верхній ості клубової кістки. Іноді виконують пункцію верхньої третини грудини (стернальная пункція), а у дітей перших тижнів життя - пункцію п'яткової або горбистості великогомілкової кістки. При цьому отримують рідкий червоний кістковий мозок, який піддають морфологічному, цитохімічні, імунологічному та генетичному дослідженню для встановлення варіанту гострого лейкозу. При проведенні біопсії завжди повинен бути використаний принцип референтного дослідження (проведення аналогічних аналізів в різних, незалежних один від одного лабораторіях).

Морфологічне (цитологічне) дослідження кісткового мозку є підрахунок кількості гемопоетичних клітин (миелокариоцитов) при стандартній забарвленням. Мієлограма - результат цього підрахунку, в ньому представлено процентний вміст клітинних популяцій кісткового мозку. Критерій діагнозу гострого лейкозу - більше 30% лейкемічних (бластних) клітин (критерій ВООЗ - більше 20%). При морфологічному дослідженні визначають також особливості будови бластних клітин, що разом з їх цитохимическими ознаками лежить в основі рав- класифікації лейкозів.

Цитохимические дослідження засноване на виявленні різних ліній диференціювання бластних клітин за допомогою оцінки наявності в них різних біохімічних маркерів (в основному ферментів). Висока активність мієлопероксидази (МПО) специфічна для мієлоїдній, гранулоцитарною лінії диференціювання. Лімфобласти і мегакаріобласти завжди МП О-негативні. Монобласти можуть бути як МПО-позитивні, так і негативні. Реакція на ліпіди з Суданом чорним менш специфічна, вона зазвичай позитивна в тих же клітинах, що і МПО. У рідкісних випадках відзначають судан-позитивні лімфобластів. Таким чином, до МПО- і судан-позитивним варіантів лейкозу відносяться Ml, М2, М3 і М4 варіанти по FAB. Маркер моноцитарного і мегакариоцитарного ряду диференціювання - неспецифічна естераз (альфа-нафтілестераза), інгібіруемая фторидом натрію, тобто НЕ-№Р-позитивними можна вважати М4, М5 і М7 варіанти по FAB. Для диференціальної діагностики між ОЛЛ і ОНЛЛ застосовують забарвлення на глікоген (PAS-реакція). У Лімфобласти PAS-реакція виглядає у вигляді гранул, в той час як в клітинах мієлоїдного походження відзначають дифузне фарбування цитоплазми. Існують і інші цитохимические тести, однак даний метод дозволяє визначити далеко не всі різновиди гострого лейкозу, що виділяються класифікацією ВООЗ. Його основна область застосування - мієлоїдний лейкоз. У кожному конкретному випадку діагноз різних варіантів гострого лейкозу можна поставити лише на підставі всіх методів дослідження (морфологічного, цитохимического, імунологічного, генетичного).

Імунологічне дослідження має велике значення, перш за все, для визначення варіантів ГЛЛ, а також для проведення диференціального діагнозу з варіантами ОНЛЛ. Метод заснований на визначенні мембранних і цитоплазматичних маркерів лейкемических клітин різних ліній диференціювання і стадій зрілості за допомогою мічених моноклональних антитіл. Сукупність маркерів пухлинної клітини, певних за допомогою цього методу, називають імунофенотипові. В останні роки найбільшого поширення для оцінки результатів іммунофе нотіпірованія отримав метод проточної цитометрії, що дозволяє автоматично підраховувати кількість мічених клітинних елементів і, таким чином, мати остаточний висновок вже в день кістковомозковою пункції. Для оцінки імунофенотипу бластних клітин використовують міжнародну систему кластерів диференціювання (CD) лейкоцитарних антигенів. Для діагностики ОЛ важливо визначення так званих ранніх маркерів, присутніх на недиференційованих Лімфобласти (CD34, CD10), і антигенів В-клітинної (CD19, CD20, CD22) і Т-клітинної (CD3, CD5, CD7, CD4, CD8) ліній диференціювання. На підставі імунофенотипу можна поставити остаточний діагноз варіанту ГЛЛ відповідно до сучасної класифікації. При ОНЛЛ необхідно визначати антигени стовбурових клітин крові (CD34), мієлобластів і монобластов (CD 13, CD33), мегакаріобластов (CD61), еритробластів (гликофорин А) та інші маркери, наявні на клітинах різних ліній диференціювання в різні стадії зрілості.

При генетичному дослідженні зазвичай проводять пошук найбільш характерних і часто зустрічаються генетичних аномалій, необхідних для постановки точного діагнозу за класифікацією ВООЗ. Для цього використовують молекулярно-генетичне дослідження, в основі якого лежить принцип полімеразної ланцюгової реакції (PCR). Проводять пошук конкретних мутацій (химерних генів). PCR дозволяє не тільки поставити діагноз різних варіантів лейкозу, але і оцінити результати лікування, так звану мінімальну резидуальную хвороба (МРБ), в ситуації, коли в кістковому мозку зберігається популяція бластних клітин, не помітних при морфологічному дослідженні. В окремих випадках використовують стандартне цитогенетическое дослідження (каріотипування), яке дозволяє оцінити весь набір хромосом. Воно незамінне для діагностики зміни кількості хромосом, а також для пошуку рідкісних аберацій. Крім того, використовують метод флюоресцентної гібридизації in situ (FISH), який дозволяє з високою точністю виявляти химерні гени за допомогою ДНК-зондів, використовуючи, наприклад, готові цитологічні препарати кісткового мозку.

Для виявлення ураження центральної нервової системи (нейролейкозу) необхідно також дослідження спинномозкової рідини; для цього роблять люмбальна пункція. Визначають рівень білка, глюкози, проводять цитологічне дослідження осаду (цитоза). Діагностичним є виявлення 5 бластних клітин і більш в мікролітр. При наявності характерної неврологічної симптоматики і відсутності діагностичного кількості пухлинних клітин в спинномозковій рідині для діагностики неіролеікоза проводять комп'ютерну або магнітно-резонансну томографію голови.

Для постановки діагнозу нейролейкозу необхідно вдатися до допомоги фахівців-консультантів (невропатолога і офтальмолога). Принципово важливим є в зв'язку з цим огляд очного дна. Характерно зникнення відмінностей в забарвленні артерій і вен. Відня розширені, звиті, повнокровні, уповільнений струм крові в них нагадує пересипання піску в пісковому годиннику. Стінки вен в периферичних відрізках покриті білуватою «гільзою», що представляє паравазального скупчення бластів. Іноді знаходять білясті вузлики, оточені червоною облямівкою. Часто відзначають помутніння сітківки, розширення меж диска зорового нерва. Іноді можна побачити крововиливи і обумовлену ними відшарування сітківки.

Ультразвукове дослідження (УЗД) органів черевної порожнини, заочеревинного простору проводять всім хворим з підозрою на гострий лейкоз. Воно дозволяє виявити вогнищеві лейкемические ураження паренхіматозних органів, збільшення лімфатичних вузлів і утворення хлором в вісцеральної клітковині. Велику важливість має УЗД сім'яників у хлопчиків для діагностики їх ураження, оскільки нерідко в подальшому вони можуть стати джерелом рецидиву.

Для діагностики ураження легень і лімфоїдних органів сере-достенія використовують рентгенографію грудної клітини.

Гострий лейкоз у дітей - важке системне захворювання, при якому так чи інакше відбувається ураження всіх органів і систем організму. Тому для діагностики цих поразок усім хворим проводять біохімічний аналіз крові з обов'язковим визначенням показників залишкового азоту (сечової кислоти, сечовини, креатиніну), активності печінкових і панкреатичних ферментів (АЛТ, АСТ, г-ГТП, ЩФ, ЛДГ, амілази), концентрації загального білка , прямого і непрямого білірубіну, електролітів, показників відповіді гострої фази (С-реактивного білка, серомукоида). При цьому першорядне значення має визначення показників розпаду клітин (концентрації калію, сечової кислоти, активності ЛДГ), які можуть свідчити про наявність такого грізного ускладнення, як синдром гострого лізису пухлини, що вимагає негайного лікування.

Для визначення важких системних порушень також проводять оцінку стану серцевого м'яза (електрокардіографія, ЕхоКГ), системи гемостазу (коагулограма), сечовидільної системи (загальний аналіз сечі). Проводять дослідження рівнів сироваткових імуноглобулінів, серологічні тести на спектр інфекцій, асоційованих з трансфузиями (ВІЛ, сифіліс, гепатити, БМУ), а також опортуністичних інфекцій (мікоплазми, хламідії, віруси герпесу, вітряної віспи, Епштейна-Барр).

Диференціальна діагностика

Диференціальну діагностику проводять, перш за все, з так званими лейкемоїдними реакціями, при яких виникають зміни в загальному аналізі крові (виявляють клітини-попередники, атипові лейкоцити, анемію), а також можуть бути гепатоспленомегалія, лімфаденопатія. Ці зміни - реактивні прояви захворювання (найчастіше інфекційного процесу).

Інфекційний мононуклеоз - захворювання, викликане вірусом Епштейна-Барр. Для нього характерні лихоманка, гепато-спленомегалія, генералізована лімфаденопатія, в загальному аналізі крові - атипові мононуклеари, характерна анемія, тромбоцитопенія.

Генералізована цитомегаловірусна та інші інфекції, викликані опортуністичними збудниками, можуть протікати з аналогічними симптомами, що особливо характерно для дітей раннього віку. У старшому віці часто доводиться проводити диференційний діагноз з туберкульозом.

При важкому септичному процесі можуть мати місце анемія, тромбоцитопенія, лейкоцитоз з появою клітин попередників, аж до бластів в загальному аналізі крові.

При цілому ряді системних захворювань сполучної тканини, перш за все системний червоний вовчак, паннікуліте, можуть виникати панцитопенія в поєднанні з лихоманкою, гепатоспленомегалією, геморагічної висипом.

Інші системні захворювання крові - апластична анемія, хронічний мієлолейкоз в стадії бластного кризу і ін. Панцитопенія може супроводжуватися важкий перебіг В12 і фолієвої-дефіцитної мегалобластноїанемії. Аналогічні прояви геморагічного синдрому і тромбоцитопенії виникають також при ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, іноді разом з постгеморрагической анемією і лімфаденопатією (реактивного інфекційного походження). Панцитопенія може супроводжувати протягом апластичної кризу, а анемія і лейкоцитоз з появою ранніх попередників - протягом гемолітичного кризу при різних гемолітичних анеміях.

Панцитопенія з виявленням в кістковому мозку бластних клітин може виникати при метастазуванні солідних пухлин.

Особливість реактивних змін в загальному аналізі крові - відсутність характерного для гострого лейкозу лейкемічного провалу, клітини-попередники мають морфологію, відмінну від пухлинної. Гарною підмогою в проведенні диференціального діагнозу можуть бути докладний збір анамнезу, призначення додаткових, перш за все, серологічних досліджень. У всіх сумнівних випадках рекомендують проводити пункційну біопсію кісткового мозку. Слід пам'ятати, що виявлення інфекційного захворювання не виключає діагноз гострого лейкозу, а навпаки, може бути одним із симптомів, що дозволяють його запідозрити.

Діагностика лейкозу у дитини

[25], [26], [27]

Лікування лейкозу у дітей

Лікування гострого лейкозу у дітей слід проводити тільки в спеціалізованому стаціонарі, де для цього є необхідні технічні можливості: лабораторна база, відділення або палата інтенсивної терапії, оснащення для гемотрансфузій, навчений і кваліфікований персонал.

Основа лікування гострого лейкозу у дітей - поліхіміотерапія, яка, як і у випадках лікування інших онкологічних захворювань, запропонована лікувальним протоколом. Протокол є зведенням правил, в якому відображені терміни, дози, спосіб та умови введення конкретного хіміопрепарата, визначено перелік обов'язкових досліджень як для первинної діагностики, так і для оцінки ефективності терапії, відстеження так званої мінімальної залишкової хвороби. Протокол також визначає терміни і умови диспансерного спостереження. Залежно від частоти народження в популяції тієї чи іншої форми онкологічного захворювання існують міжнародні та національні протоколи, які об'єднують цілі мережі гематологічних клінік. Одна з цих клінік бере на себе відповідальність дослідного центру з будь-якої певної нозологічної формі онкологічного захворювання і займається збором, науково-статистичною обробкою інформації про лікування кожного конкретного хворого, здійснює консультативну допомогу, референтний перегляд діагностичних тестів, розробляє оновлення протоколу на підставі отриманого емпіричного досвіду і сучасних фундаментальних розробок. Ще одна важлива функція дослідного центру - рандомізація хворих. Пацієнти з аналогічним діагнозом і клінічним статусом отримують різне лікування на різних етапах терапії. Результати лікування отриманих груп порівнюють і використовують отримані дані для вдосконалення протоколу.

Сучасний підхід включає специфічне лікування різних варіантів гострого лейкозу у дітей, поділ їх по цілому ряду при-знаків на різні терапевтичні групи відповідно до факторами ризику. У різних клініках застосовують різні протоколи для лікування тих чи інших форм гострого лейкозу. Відрізняються комбінації хіміопрепаратів, дози і способи їх введення. На різних етапах терапії ГЛЛ, як правило, використовують глюкокортикоїди (преднізолон, дексаметазон, метилпреднізолон), алкалоїди (вінкристин), антрацикліни (даунорубіцин), ферменти (бета-аспарагиназа), антиметаболіти (метотрексат, меркаптопурин, тіогуанін, цитарабін), алкілуючі агенти ( циклофосфамід, ифосфамид) і ін. Для лікування ОНЛЛ застосовують в основному антрацикліни (даунорубіцин, ідарубіцин, мітоксантрон), антиметаболіти (цитарабін, пурінетол), алкалоїди (етопозид) і ін.

Класичні принципи поліхіміотерапії гострого лейкозу у дітей - проведення поетапної терапії: індукції ремісії, консолідації, підтримуючої терапії, профілактики або лікування ускладнень (наприклад, нейролейкозу).

Основна мета індукції - досягнення клініко-гематологічної ремісії - зникнення клінічних симптомів захворювання і бластних клітин з кісткового мозку (менше 5% в миелограмме).

Наступний етап - консолідація, під час якої зазвичай використовують інші комбінації хіміопрепаратів, спрямована на боротьбу з мінімальними проявами хвороби (залишкової пухлинної масою в кістковому мозку, яку неможливо виявити за допомогою рутинного цитологічного дослідження і необхідно використовувати методи молекулярної генетики). Зникнення мінімальної залишкової хвороби характеризує молекулярну ремісію.

Підтримуюча терапія має на увазі тривале застосування хіміопрепаратів в низьких дозах, які використовують для профілактики ранніх рецидивів захворювання. В даний час підтримуючу терапію використовують далеко не при першій-ліпшій нагоді гострого лейкозу.

Лікування нейролейкоза - непросте завдання, оскільки хіміопрепарати при їх пероральному або парентеральному призначенні погано проникають через гематоенцефалічний бар'єр. У хворих без ураження центральної нервової системи обов'язково проводити профілактику нейролейкозу, яка складається з регулярних інтратекального введення хіміопрепаратів під час люмбальних пункцій і профілактичного краниального опромінення. Для лікування нейролейкоза використовують також інтратекальні введення хіміопрепаратів з подальшим опроміненням. Однак при цьому встановлюють спеціальний резервуар Оммайя, який дозволяє вводити хіміопрепарати в центральну нервову систему (безпосередньо в шлуночки головного мозку) з більшою частотою.

В останні роки особливу увагу приділяють включенню до лікувальних протоколи разом з хіміопрепаратами альтернативних ліків, таких як диференційні агенти і моноклональні антитіла. Для лікування гострого промієлоцитарного лейкозу [ОНЛЛ 1 (15; 17)] поряд з хіміопрепаратами використовується дериват вітаміну А - третіонін (АТRА), який не володіє цитостатичних ефектом, тобто не вбиває пухлинні клітини, а дозволяє їм дозрівати, диференціюватися і згодом піддаватися апоптозу, як і всі непухлинні клітини в організмі. Застосування третіоніна в лікуванні ОНЛЛ 1 (15; 17) дозволило досягти небувало високої виживаності для мієлоїдних лейкозів - 85% в цій групі хворих.

Крім того, в даний час для лікування зрелоклеточних В-ГЛЛ застосовують моноклональні анти-СЕ20 антитіла (ритуксимаб), що дозволяють фіксувати пухлинні клітини для потенціювання дії на них хіміопрепаратів. У розробці на стадії клінічних випробувань знаходяться інші диференційні агенти - інгібітори тирозинкінази (іматинібу мезилату), інгібітори ацетілази гістонів (депакин), моноклональні антитіла - анти-СЕЗЗ (гемтузумаб) анти-СЕ52 (алемтузумаб), інтерлейкіни і багато інших.

Одне з основних напрямків розвитку терапевтичних протоколів - розробка методів оцінки так званої мінімальної резидуальної хвороби (МРБ) - стану, при якому зберігається невелика популяція пухлинних клітин, що не помітна для світлової мікроскопії. У цій ситуації визначити наявність бластів можна лише за допомогою молекулярних методів. Саме на боротьбу з МРБ націлена вся терапія після завершення першого етапу - індукції ремісії. Стандартизація методів оцінки МРБ дозволяє по-новому виділяти групи ризику хворих вже на наступних етапах поліхіміотерапії, більш ефективно проводити профілактику рецидиву захворювання.

Для лікування цілого ряду варіантів гострого лейкозу, в основному рецидивів і первинних хворих з груп високого ризику, застосовують алогенну трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин - ТГСК (кісткового мозку, стовбурових клітин периферичної крові, пуповинної крові). Показання та особливості проведення методу ТГСК також визначені в кожному конкретному випадку лікувальним протоколом і залежать від варіанту гострого лейкозу, групи ризику, наявності родинного донора, ступеня гістосумісності трансплантата. Основний принцип дії - міелоабляція (радикальне видалення кісткового мозку реципієнта, що містить пухлинні клітини), а також активація протипухлинного імунітету, заснована на феномені «трансплантат-проти-лейкозу».

Як лікується лейкоз у дітей?

Прогноз лейкозу у дітей

Гострий лейкоз у дитини, як і інші онкологічні захворювання, без специфічного лікування призводить до 100% випадків до летального результату. Оцінюючи результати сучасної терапії, говорять про п'ятирічної виживаності, яка може бути загальною (без урахування виникнення рецидиву) і безподійного (враховуючи випадки розвитку рецидивів). Основний фактор, що визначає ці показники, - біологія пухлини, насамперед її генетичний варіант, а також морфологічні, імунологічні варіанти, як уже згадувалося вище. Певну роль відіграє також клінічний статус хворого на момент діагнозу. При цьому важливі величина лейкоцитозу в периферичної крові, наявність або відсутність нейролейкозу, а також вік хворого. Для загальної групи пацієнтів з ГЛЛ безподієвості виживаність дорівнює 70%, для хворих з ОНЛЛ - 50%.

Диспансерне спостереження і рекомендації обумовлені в кожному конкретному випадку лікувальним протоколом і залежать від варіанту гострого лейкозу і групи ризику. Диспансерне спостереження необхідно проводити в спеціалізованому гематологічному центрі. Основні його принципи: підтвердження ремісії захворювання, регулярні огляди, здача загального аналізу крові, за показаннями - контроль мінімальної залишкової хвороби, функцій внутрішніх органів, стану центральної нервової системи.

Особливим чином проводять диспансерне спостереження у хворих, яким була проведена ТГСК. У цих хворих необхідні контроль стану трансплантата (проведення аналізів на хімерізм - присутність молекулярних маркерів гемопоетичної системи донора), спостереження за так званою хворобою «трансплантат проти господаря», оцінка інфекційного статусу (перш за все, регулярний скринінг на спектр вірусних інфекцій).