Ліссенцефалія головного мозку

Серед органічних церебральних патологій виділяється така вроджена аномалія розвитку головного мозку, як ліссенцефалія, суть якої полягає в майже гладкій поверхні кори його півкуль - з недостатньою кількістю звивин і борозен. [1]

При повній відсутності звивин визначається Агірія, а наявність кількох широких плоских звивин називають пахігірія. Дані пороки, як і деякі інші редукційні деформації мозку, в МКБ-10 мають код Q04.3.

Епідеміологія

Згідно зі статистикою рідкісних захворювань, на 100 тис. Новонароджених припадає 1-1,2 випадку ліссенцефаліі. [2], [3]

За деякими даними, до 25-30% випадків класичної ліссенцефаліі спостерігається у дітей з синдромом Міллера-Дикер; майже у 85% пацієнтів виявляються точкові мутації і делеції генів LIS1 і DCX. [4]

Генетичні дослідження 17 генів, пов'язаних з ліссенцефаліі, показали, що мутація або делеція LIS1 становить 40% пацієнтів, а 23% пов'язані з мутацією DCX, за якими слідують TUBA1A (5%) і DYNC1H1 (3%). [5]

Причини ліссенцефаліі

Всі відомі причини формування кори мозку (cortex cerebri) майже або повністю без звивин і борозен, що збільшують «робочу зону» людського мозку і забезпечують «продуктивність» центральної нервової системи, пов'язані з порушеннями її перинатального розвитку. Тобто, розвивається ліссенцефалія у плода. [6]

Збій в утворенні шарів кори великих півкуль мозку плода при ліссенцефаліі - результат аномальної міграції утворюють її нейронів або передчасної зупинки даного процесу. 

Цей найважливіший для цереброкортікального гистогенеза процес відбувається в кілька етапів з 7 по 18 тиждень вагітності. І, з огляду на його підвищену чутливість до генетичних мутацій, а також різних негативних фізичних, хімічних і біологічних впливів, будь-яке відхилення від норми може призвести до з неправильною локалізації нейронів з можливим утворенням утолщенного шару сірої речовини кори без характерної структури. [7]

У деяких випадках ліссенцефалія у дітей асоційована з синдромами Міллера-Дикер, Уокера-Варбурга або Нормана-Робертса.

Читайте також -  Пороки розвитку головного мозку

Фактори ризику

Крім мутацій деяких генів, до факторів ризику народження дитини з таким важким пороком відносяться кисневе голодування (гіпоксія) плода; недостатнє постачання мозку кров'ю (гипоперфузия); гостре порушення церебрального кровообігу у вигляді перинатального інсульту; патології плаценти; вірусні інфекції вагітної (в тому числі, TORCH); [8]проблеми із загальним метаболізмом і роботою щитовидної залози; куріння, алкоголь, психотропні та наркотичні речовини; застосування цілого ряду лікарських препаратів; підвищений радіаційний фон. [9]

Патогенез

Не всі випадки ліссенцефаліі мають патогенез, обумовлений хромосомними аномаліями і генними мутаціями. Але відомі деякі гени, які кодують білки, які відіграють важливу роль в правильному переміщенні нейробластов і нейронів уздовж клітин радіальної глії - для формування кори головного мозку. І мутації цих генів призводять до даної патології. [10]

Зокрема, це спорадичні мутації (без спадковості) гена LIS1 на хромосомі 17, що регулює цитоплазматический моторний білок микротрубочек динеина, а також гена DCX на X-хромосомі, що кодує білок даблкортін (ліссенцефалін-X). [11], В першому випадку фахівці визначають класичну ліссенцефаліі (I типу), у другому - Х-зчеплену. [12]

При делеции гена FLN1, який кодує фосфопротеин філамін 1, процес спрямованої міграції нейронів взагалі може не розпочатися, приводячи до повної відсутності звивин (Агір). [13]

Виявлено мутації гена CDK5, що кодує кіназного фермент - каталізатор внутрішньоклітинного обміну речовин, регулює клітинний цикл в нейронах ЦНС і забезпечує їх нормальну міграцію в період пренатального формування структур головного мозку.

Аномальні зміни гена RELN на хромосомі 7, викликають дефекти звивин кори великих півкуль при синдромі Нормана-Робертса, призводять до нестачі позаклітинного глікопротеїну рілін, який необхідний для упорядкування міграції та позиціонування нервових стовбурових клітин в ході розвитку cortex cerebri. [14],  [15], [16]

Ген ARX кодує гомеобоксних білок, який не має відношення до aristalens, який є фактором транскрипції, що грає важливу роль в передньому мозку та інших тканинах. [17]У дітей з мутацією ARX спостерігаються інші симптоми, такі як відсутність частин мозку (агенезія мозолистого тіла), аномальні геніталії і важка епілепсія. [18], [19]

Кілька генів встановили зв'язок з ліссенцефаліі. Ці гени - VLDLR, ACTB, ACTG1, TUBG1, KIF5C, KIF2A і CDK5.[20]

Цитомегаловірус (ЦМВ) пов'язаний з розвитком ліссенцефаліі через зниження кровопостачання головного мозку плода. Тяжкість ЦМВ-інфекції залежить від терміну вагітності. Раннє інфікування з більшою ймовірністю викличе ліссенцефаліі, оскільки міграція нейронів відбувається на ранніх термінах вагітності.[21]

Крім того, механізм виникнення даної аномалії включає неповну або більш пізню зупинку переміщення нейронів з перивентрикулярной генеративної зони в кору головного мозку. І в таких випадках розвивається або неповна ліссенцефалія, або пахігірія, при якій утворюється кілька широких борозенок і звивин (але більша їх частина відсутня).

Симптоми ліссенцефаліі

Перші ознаки даної патології (при відсутності раніше названих синдромів) можуть проявитися не відразу після народження, а через півтора-два місяці. І найчастіше спостерігаються такі клінічні симптоми ліссенцефаліі, як:

• м'язова гіпотонія, часто поєднується зі спастичним паралічем;
• судоми і генералізовані тоніко-клонічні напади (у вигляді опистотонуса);
• глибока розумова відсталість і затримка росту;
• порушення неврологічних і моторних функцій.

Проблеми з ковтанням обумовлюють труднощі з годуванням немовляти. [22]

Високий ступінь нейромоторную порушень нерідко виявляється тетраплегією - паралічем всіх кінцівок. Можлива деформація рук, пальців рук або ніг.

При синдромі Нормана-Робертса з ліссенцефаліі I типу відзначаються черепно-лицьові аномалії: важка мікроцефалія, низький нахил чола і виступає широке перенісся, широко поставлені очі (гіпертерлорізм), недорозвинення щелеп (микрогнатия). [23]

При синдромі Міллера-Дикер також може бути аномально маленький розмір голови з широким високим чолом і коротким носом, поглиблення на скронях (бітемпоральние западини), низько посаджені деформовані вуха.

Синдром ліссенцефаліі тяжкого ступеня характеризується мікроцефалією, зменшенням розміру очних яблук (мікрофтальмія) в поєднанні з дисплазією сітківки, обструктивної гідроцефалією і відсутністю або гіпоплазією мозолистого тіла. 

Ускладнення і наслідки

Серед ускладнень даної аномалії фахівці називають порушення функції ковтання (дисфагію) і гастроезофагеальний рефлюкс; рефрактерную (неконтрольовану) епілепсію; часті інфекції верхніх дихальних шляхів; пневмонію (включаючи хронічну аспирационную).

Немовлята з ліссенцефаліі можуть мати вроджені кардіологічні проблеми органічного характеру у вигляді дефекту міжпередсердної перегородки або складного пороку серця з ціанозом (тетради Фалло). [24]

Наслідки недостатності постнатального розвитку в більшості випадків призводять до летального результату протягом 24 місяців після народження.

Діагностика ліссенцефаліі

Діагностика починається з фізичного огляду дитини, вивчення анамнезу батьків і історії вагітності та пологів.

У період гестації можуть знадобитися аналізи позаклітинної ДНК плоду, амніоцентез або взяття проб ворсинок хоріона. [25]Детальніше див. -  Пренатальна діагностика вроджених захворювань

Для візуалізації структур мозку і оцінки їх функцій застосовується інструментальна діагностика:

• комп'ютерна томографія мозку ;
• магнітно-резонансна томографія (МРТ) головного мозку ;
• електроенцефалограма (ЕЕГ). [26]

Під час вагітності ліссенцефалія на УЗД плоду після 20-21 тижні може бути запідозрений при відсутності тім'яно-потиличної і шпорної борозен і аномалії сильвиевой борозни головного мозку.

Диференціальна діагностика

Проводиться диференціальна діагностика з іншими синдромами вроджених церебральних вад.

Існує більше 20 типів ліссенцефаліі, більшість з яких поділяються на 2 основні категорії: класична ліссенцефалія (тип 1) і брукова ліссенцефалія (тип 2). Кожна категорія має схожі клінічні прояви, але різні генетичні мутації.[27]

Обстеження головного мозку при лізенцефаліі I типу показує кору головного мозку з чотирма шарами замість шести, як у нормальних пацієнтів, тоді як при лізенцефаліі 2 типу кора головного мозку дезорганізована і виглядає горбистої або вузлуватої через повну зміщення кори головного мозку скупченнями. Коркових нейронів, розділених гліомезенхімальной тканиною. У пацієнтів також були аномалії м'язів і очей. 

1. Класична ліссенцефалія (тип 1):
   • LIS1: Ізольована лізенцефалія і синдром Міллера-Дикер (ліссенцефалія, пов'язана з особовим дісморфізма). [28]
   • LISX1: мутація гена DCX. У порівнянні з ліссенцефаліі, викликаної мутаціями LIS1, DCX показує шестишарові кору замість чотирьох.
   • Ізольована ліссенцефалія без інших відомих генетичних дефектів
2. Бруківка ліссенцефалія (тип 2):
   • Синдром Уокера-Варбурга
   • синдром Фукуями
   • Захворювання м'язів, очей і головного мозку
3. Інші типи не можуть бути поміщені в одну з двох вищезгаданих груп:
   • LIS2: синдром Нормана-Робертса, схожий на лізенцефалію I типу або синдром Міллера-Дикер, але без делеції 17-ої хромосоми.
   • LIS3
   • LISX2

Мікролісенцефалія: це поєднання відсутності нормальної складки кори головного мозку і аномально маленької голови. Діти зі звичайною ліссенцефаліі при народженні мають нормальний розмір голови. У дітей із зменшеним розміром голови при народженні зазвичай діагностується мікролісенцефалія.

Також важливо розрізняти лізенцефалію і полімікрогірію, яка представляє собою різні пороки розвитку мозку.

Лікування ліссенцефаліі

Ліссенцефалія відноситься до невиліковних органічним порокам, тому можливо тільки підтримує і симптоматичне лікування. [29]

В першу чергу, це застосування антиконвульсантів і протиепілептичних засобів, а також установка гастростомічний трубки в шлунок (якщо дитина не здатна самостійно ковтати). Корисний масаж.

При вираженій гідроцефалії проводиться видалення спинномозкової рідини.

Профілактика

Майбутнім батькам фахівці рекомендують звертатися за генетичною консультацією, а вагітним - своєчасно ставати на облік до акушерам-гінекологам і проходити всі планові обстеження.

Прогноз

Для дітей з ліссенцефаліі прогноз залежить від її ступеня, але частіше за все розумовий розвиток дитини не перевищує рівня чотирьох-п'яти місяців. І всі діти з таким діагнозом страждають важкими психомоторними порушеннями і трудноизлечимой на епілепсію. [30]

За даними NINDS (американського Національного інституту неврологічних захворювань та інсульту), максимальна тривалість життя при ліссенцефаліі - близько 10 років.