Порушення обміну фруктози (фруктозурія) у дітей: симптоми, діагностика, лікування

ICD-10 код

• Е74.1 Порушення обміну фруктози.
• E74.4 Розлади пірувату та глюконеогенезу.

Епідеміологія

Фруктозурія: частота гомозигот становить 1 на 130 000.

Спадкова непереносимість фруктози: частота захворювання становить в Англії 1 на 18 000 і в Німеччині 1 на 29 600 живих новонароджених.

Недостатність фруктозо 1.6-біфосфатази: рідкісне спадкове порушення метаболізму.

Класифікація

У людини відомі три спадкових порушення метаболізму фруктози. Фруктозурія (недостатність фруктокінази) - безсимптомний стан, пов'язаний з підвищеним вмістом фруктози в сечі: спадкова непереносимість фруктози (недостатність альдолази В) і недостатність фруктозо-1,6-біфосфатази, яку також відносять до дефектів глюконеогенезу.

Причини фруктозурія

Фруктозурія успадковується по аутосомно-рецесивним типом. Ген кетогексокінази (КНК) картирован на хромосомі 2р23.3-23.2.

Спадкова непереносимість фруктози

Аутосомно-рецесивне захворювання, обумовлене мутаціями гена альдолази В. Ген альдолази В (ALDOB) картирован на хромосомі 9q22.3. Описано близько 30 різних мутацій, найбільш поширені - міссенс-мутації А150Р, A175D і N335K, які в сукупності складають близько 80% мутантних алелів; серед російських хворих - більше 90%.

Недостатність фруктозо-1,6-біфосфатази

Аутосомно-рецесивне захворювання, обумовлене мутаціями гена фруктозо-1,6-біфосфатази. Ген фруктозо-1,6-біфосфатази (FBP1) картирован на хромосомі 9q22.2-q22.3. Описано понад 20 різних мутацій. Мутація c.961insG з високою частотою зустрічається в Японії (46% мутантних алелів).

Патогенез фруктозурія

Фруктозурія

10-20% нерасшеплённой фруктози виводиться з сечею в незміненому вигляді, велика частина перетворюється в фруктозо-6-фосфат альтернативним метаболічним шляхом. Ця реакція каталізується кетогексокіназой (фруктокінази).

Спадкова непереносимість фруктози

Захворювання пов'язане з недостатністю другого ферменту, який бере участь у метаболізмі фруктози, - альдолази В. Його дефект призводить до накопичення фруктозо-1-фосфату. Який пригнічує продукцію глюкози (глюконеогенез і глікогеноліз) і викликає гіпоглікемію. Надходження фруктози призводить до збільшення концентрації лактату, ингибирующего нирково-канальцевую секрецію уратів, що призводить до гіперурикемії, поглиблюються виснаженням внутріпечёноч-ного фосфату і прискореної деградацією аденінових нуклеотидів.

Недостатність фруктозі-1,6-біфосфатази

Недостатність ключового ферменту глюконеогенезу порушує утворення глюкози з попередників, в тому числі і з фруктози, тому нормальний рівень глюкози в плазмі крові при даній патології залежить від прямого надходження глюкози, галактози і розщеплення глікогену печінки. Гіпоглікемія в неонатальний період пов'язана з високою потребою в глюконеогенезі, оскільки рівень глікогену у новонароджених низький. Вторинні біохімічні зміни: підвищення концентрації лактату, пірувату, аланіну і гліцерину в крові.

Симптоми фруктозурія

Фруктозурія не має клінічних проявів.

Спадкова непереносимість фруктози

Перші симптоми захворювання пов'язані з надходженням великої кількості фруктози, сахарози або сорбіту. Чим молодша дитина і чим більше надійшло фруктози, тим важче клінічні прояви. Захворювання може початися з гострою метаболічної декомпенсації і привести до смертельного результату на тлі гострої печінкової і ниркової недостатності. При більш доброякісному перебігу перші ознаки захворювання - апатія, млявість, сонливість, нудота, блювота, підвищена пітливість, іноді гіпоглікемічна кома. У цей період лабораторні показники свідчать про гострою печінковою недостатності і генералізованої дисфункції нирково-тубулярной системи. Якщо діагноз не встановлений і не призначена дієта, розвиваються хронічна печінкова недостатність, гепатомегалія, жовтяниця, порушення згортання крові, набряки. Гіпоглікемія непостійна і спостерігається тільки безпосередньо після прийому фруктози. Описано м'які форми захворювання, які проявляються збільшенням розмірів печінки і затримкою росту в шкільному віці і у дорослих. У зв'язку з тим що пацієнти погано переносять солодку їжу, вони самостійно обмежують її вживання, тому у хворих з Фруктоземія практично ніколи не розвивається карієс.

Недостатність фруктозо-1,6-біфосфатази

Приблизно у половини хворих захворювання маніфестує в перші 5 діб життя гіпервентіляціонним синдромом і важким метаболічним ацидозом в результаті підвищення рівня лактату і гіпоглікемії. Смерть може наступити в перші дні життя від апное на тлі важкого метаболічного ацидозу. Напади метаболічного кетоацидозу можуть протікати як рейеподобний синдром, їх провокують голодування, інтеркурентних інфекції або порушення функцій шлунково-кишкового тракту. Вони супроводжуються відмовою від їжі, блювотою, діареєю, епізодами сомнолентності, порушеннями ритму дихання, тахікардією та м'язової гіпотонією, відбувається збільшення розмірів печінки. Під час нападів метаболічної декомпенсації підвищується концентрація лактату (іноді до 15-25 мМ), знижується рівень рН і підвищується співвідношення лактат / піруат і зміст аланина; спостерігають гіпоглікемію, іноді Гіперкетонемія. Як і при спадковій непереносимості фруктози, введення розчинів фруктози протипоказано і може привести до летального результату. У період між нападами пацієнти скарг не пред'являють, хоча може зберігатися метаболічний ацидоз. Толерантність до голодування збільшується з віком. При правильно встановленому діагнозі і вчасно розпочатому лікуванні прогноз сприятливий.

Діагностика 

Фруктозурія

Як правило, порушення виявляється випадково при проведенні стандартного сечового скринінгу на присутність цукрів і при тонкошарової хроматографії моносахаров.

Спадкова непереносимість фруктози

При стандартних біохімічних дослідженнях виявляють підвищення рівня печінкових трансаміназ і білірубіну в крові, генералізовану аміноацидурія і метаболічний ацидоз. Навантажувальні тести з фруктозою проводити не рекомендовано, оскільки вони можуть привести до важких ускладнень. Основний метод підтвердження діагнозу - ДНК-діагностика.

Недостатність фруктозо-1,6-біфосфатази

Основний метод підтвердження діагнозу - ДНК-діагностика. Також можливе визначення активності ферменту в біоптаті печінки.

Диференціальна діагностика

Фруктозурія: зі спадковою непереносимістю фруктози.

Спадкова непереносимість фруктози: диференціальну діагностику слід проводити з спадковими хворобами обміну, що супроводжуються раннім ураженням шлунково-кишкового тракту і / або печінки: недостатність фруктозо-1,6-біфосфатази, тирозинемия, тип I, глікогенози, тип la, lb, недостатність ctl-антитрипсину; з органічними ацидурія, що супроводжуються лактат-ацидозом, а також пілоростенозом, гастроезофагального рефлюксом, в старшому віці - з хворобою Вільсона-Коновалова.

Недостатність фруктозо-1,6-біфосфатази: диференціальну діагностику слід проводити з порушеннями обміну пірувату, дефектами дихального ланцюга мітохондрій, печінковими формами гликогенозов, дефектами бета-окислення жирних кислот, що протікають як синдром Рея.

Лікування фруктозурія і прогноз

фруктозурія

Прогноз сприятливий, лікування не потрібно.

Спадкова непереносимість фруктози

Якщо запідозрено дане захворювання, слід негайно виключити всі продукти, що містять фруктозу, сахарозу та сорбітол. Необхідно пам'ятати, що сорбіт і фруктоза можуть бути присутніми в деяких лікарських препаратах (жарознижуючі сиропи, розчини імуноглобулінів та ін.). Сахарозу слід замінити на глюкозу, мальтозу або кукурудзяний крохмаль. Після перекладу дитини на дієту всі прояви захворювання швидко зникають, за винятком гепатоми-алії, яка може зберігатися кілька місяців або років після початку лікування. При дотриманні дієти прогноз сприятливий.

Недостатність фруктозо-1,6-біфосфатази

У період гострої метаболічної декомпенсації необхідно внутрішньовенне введення 20% глюкози і натрію бікарбонату для контролю метаболічного ацидозу і гіпоглікемії. Поза кризів рекомендовано уникати голодування і дотримуватися дієти з обмеженням фруктози / сахарози, замінювати частину диетарних жирів вуглеводами і обмежувати білок. Під час інтеркурентних інфекцій рекомендовані часті годування повільно всмоктується вуглеводами (сирої крохмаль). При відсутності стресових факторів, що призводять до метаболічної декомпенсації, у пацієнтів не спостерігають виражених клінічних порушень.

Толерантність до голодування збільшується з віком. Багато пацієнтів в старшому віці страждають надмірною масою тіла, оскільки з дитинства звикли до певного режиму харчування. Прогноз сприятливий.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]