Порушення обміну фруктози (фруктозурія) у дітей: симптоми, діагностика, лікування

Код МКХ-10

• E74.1 Порушення метаболізму фруктози.
• E74.4 Порушення метаболізму пірувату та глюконеогенезу.

Епідеміологія

Фруктозурія: частота гомозигот становить 1 на 130 000.

Спадкова непереносимість фруктози: частота захворювання становить 1 на 18 000 народжених живими в Англії та 1 на 29 600 народжених живими в Німеччині.

Дефіцит фруктозо-1,6-біфосфатази: рідкісне спадкове порушення обміну речовин.

Класифікація

Існують три відомі спадкові порушення метаболізму фруктози у людей. Фруктозурія (дефіцит фруктокінази) – це безсимптомний стан, пов'язаний з підвищеним рівнем фруктози в сечі; спадкова непереносимість фруктози (дефіцит альдолази B); та дефіцит фруктозо-1,6-біфосфатази, який також класифікується як дефект глюконеогенезу.

Причини фруктозурії

Фруктозурія успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Ген кетогексокінази (KHK) картований на хромосомі 2p23.3-23.2.

Спадкова непереносимість фруктози

Аутосомно-рецесивне захворювання, спричинене мутаціями в гені альдолази B. Ген альдолази B (ALDOB) картований на хромосомі 9q22.3. Описано близько 30 різних мутацій, найпоширенішими з яких є місенс-мутації A150P, A175D та N335K, які разом становлять близько 80% мутантних алелів; серед російських пацієнтів – понад 90%.

Дефіцит фруктозо-1,6-біфосфатази

Аутосомно-рецесивне захворювання, спричинене мутаціями в гені фруктозо-1,6-бісфосфатази. Ген фруктозо-1,6-бісфосфатази (FBP1) картований на хромосомі 9q22.2-q22.3. Описано понад 20 різних мутацій. Мутація c.961insG зустрічається з високою частотою в Японії (46% мутантних алелів).

Патогенез фруктозурії

Фруктозурія

10-20% нерозщепленої фруктози виводиться з сечею в незміненому вигляді, більша частина якої перетворюється на фруктозо-6-фосфат через альтернативний метаболічний шлях. Ця реакція каталізується кетогексокіназою (фруктокіназою).

Спадкова непереносимість фруктози

Захворювання пов'язане з дефіцитом другого ферменту, що бере участь у метаболізмі фруктози, альдолази B. Її дефект призводить до накопичення фруктозо-1-фосфату, який пригнічує вироблення глюкози (глюконеогенез та глікогеноліз) та викликає гіпоглікемію. Споживання фруктози призводить до збільшення концентрації лактату, що пригнічує ниркову канальцеву секрецію уратів, що призводить до гіперурикемії, що посилюється виснаженням внутрішньопечінкового фосфату та прискореною деградацією аденінових нуклеотидів.

Дефіцит фруктозо-1,6-біфосфатази

Дефіцит ключового ферменту глюконеогенезу порушує утворення глюкози з попередників, зокрема фруктози, тому нормальний рівень глюкози в плазмі крові при цій патології залежить від безпосереднього надходження глюкози, галактози та розщеплення глікогену печінки. Гіпоглікемія в неонатальному періоді пов'язана з високою потребою в глюконеогенезі, оскільки рівень глікогену у новонароджених низький. Вторинні біохімічні зміни: підвищення концентрації лактату, пірувату, аланіну та гліцерину в крові.

Симптоми фруктозурії

Фруктозурія не має клінічних проявів.

Спадкова непереносимість фруктози

Перші симптоми захворювання пов'язані з вживанням великої кількості фруктози, сахарози або сорбітолу. Чим молодша дитина і чим більше фруктози було спожито, тим важчі клінічні прояви. Захворювання може початися з гострої метаболічної декомпенсації та призвести до смерті внаслідок гострої печінкової та ниркової недостатності. При більш доброякісному перебігу першими ознаками захворювання є апатія, млявість, сонливість, нудота, блювання, підвищене потовиділення, а іноді й гіпоглікемічна кома. У цей період лабораторні дослідження вказують на гостру печінкову недостатність та генералізоване порушення функції канальцевої системи нирок. Якщо діагноз не встановлено та не призначено дієту, розвиваються хронічна печінкова недостатність, гепатомегалія, жовтяниця, порушення згортання крові, набряки. Гіпоглікемія непостійна та спостерігається лише одразу після вживання фруктози. Описані легкі форми захворювання, які проявляються збільшенням розмірів печінки та затримкою росту в шкільному віці та у дорослих. Через те, що пацієнти погано переносять солодку їжу, вони самостійно обмежують її споживання, тому у пацієнтів з фруктоземією майже ніколи не розвивається карієс.

Дефіцит фруктозо-1,6-біфосфатази

Приблизно у половини пацієнтів захворювання проявляється в перші 5 днів життя синдромом гіпервентиляції та тяжким метаболічним ацидозом через підвищений рівень лактату та гіпоглікемію. Смерть може настати в перші дні життя від апное на тлі тяжкого метаболічного ацидозу. Напади метаболічного кетоацидозу можуть протікати за типом синдрому Рейє, їх провокує голодування, інтеркурентні інфекції або порушення функції шлунково-кишкового тракту. Вони супроводжуються відмовою від їжі, блюванням, діареєю, епізодами сонливості, порушеннями дихального ритму, тахікардією та м'язовою гіпотензією, а також відбувається збільшення розмірів печінки. Під час нападів метаболічної декомпенсації концентрація лактату підвищується (іноді до 15-25 мМ), знижується рівень pH та збільшується співвідношення лактат/піруат та вміст аланіну; спостерігається гіпоглікемія, а іноді й гіперкетонемія. Як і при спадковій непереносимості фруктози, введення розчинів фруктози протипоказано та може призвести до летального результату. У міжнападний період пацієнти не скаржаться, хоча метаболічний ацидоз може зберігатися. Толерантність до голодування зростає з віком. При правильній діагностиці та своєчасному лікуванні прогноз сприятливий.

Діагностика

Фруктозурія

Як правило, порушення виявляється випадково під час стандартного скринінгу сечі на наявність цукрів та тонкошарової хроматографії моносахаридів.

Спадкова непереносимість фруктози

Стандартні біохімічні дослідження виявляють підвищений рівень печінкових трансаміназ та білірубіну в крові, генералізовану аміноацидурію та метаболічний ацидоз. Фруктозні навантажувальні проби не рекомендуються, оскільки вони можуть призвести до тяжких ускладнень. Основним методом підтвердження діагнозу є ДНК-діагностика.

Дефіцит фруктозо-1,6-біфосфатази

Основним методом підтвердження діагнозу є ДНК-діагностика. Також можливо визначити активність ферменту в біопсії печінки.

Диференціальна діагностика

Фруктозурія: при спадковій непереносимості фруктози.

Спадкова непереносимість фруктози: диференціальну діагностику слід проводити зі спадковими метаболічними захворюваннями, що супроводжуються раннім ураженням шлунково-кишкового тракту та/або печінки: дефіцит фруктозо-1,6-біфосфатази, тирозинемія I типу, глікогенози Ia, Ib типу, дефіцит ctl-антитрипсину; з органічними ацидуріями, що супроводжуються лактоацидозом, а також стенозом пілоричного відділу хребта, гастроезофагеальним рефлюксом, у старшому віці - з хворобою Вільсона-Коновалова.

Дефіцит фруктозо-1,6-біфосфатази: диференціальну діагностику слід проводити з порушеннями метаболізму пірувату, дефектами мітохондріального дихального ланцюга, печінковими формами глікогенозу та дефектами бета-окислення жирних кислот, що проявляються як синдром Рея.

Лікування фруктозурії та прогноз

Фруктозурія

Прогноз сприятливий і лікування не потрібне.

Спадкова непереносимість фруктози

При підозрі на це захворювання слід негайно виключити всі продукти, що містять фруктозу, сахарозу та сорбіт. Слід пам'ятати, що сорбіт і фруктоза можуть бути присутніми в деяких ліках (жарознижуючі сиропи, розчини імуноглобулінів тощо). Сахарозу слід замінити глюкозою, мальтозою або кукурудзяним крохмалем. Після того, як дитину переводять на дієту, всі прояви захворювання швидко зникають, за винятком гепатомеалії, яка може зберігатися протягом кількох місяців або років після початку лікування. Якщо дієта дотримується, прогноз сприятливий.

Дефіцит фруктозо-1,6-біфосфатази

Під час гострої метаболічної декомпенсації необхідне внутрішньовенне введення 20% розчину глюкози та бікарбонату натрію для контролю метаболічного ацидозу та гіпоглікемії. Поза кризами рекомендується уникати голодування та дотримуватися дієти з обмеженням фруктози/сахарози, замінювати частину харчових жирів вуглеводами та обмежувати білок. Під час інтеркурентних інфекцій рекомендуються часті годування повільно засвоюваними вуглеводами (сирим крохмалем). За відсутності стресових факторів, що призводять до метаболічної декомпенсації, пацієнти не відчувають суттєвих клінічних розладів.

Толерантність до голодування збільшується з віком. Багато літніх пацієнтів мають надмірну вагу, оскільки вони з дитинства звикли до певної дієти. Прогноз сприятливий.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]