Спадковий нефрит (синдром Альпорта) у дітей

Спадковий нефрит (синдром Альпорта) - генетично детермінована спадкова неімунний гломерулопатия, що проявляє гематурією (іноді з протеїнурією), прогресуючим зниженням ниркових функцій з розвитком хронічної ниркової недостатності, часто поєднується з нейросенсорною глухотою і розладами зору.

Вперше захворювання описано в 1902 р LGGuthrie, який спо сім'ю, в декількох поколіннях якої спостерігалася гематурія. У 1915 у членів цієї ж сім'ї AFHurst було описано розвиток уремії. У 1927 р A Alport вперше виявив туговухість у кількох родичів з гематурією У 50-ті роки минулого століття були описані ураження очей при подібному захворюванні. У 1972 р у хворих зі спадковою гематурією при морфологічно дослідженні ниркової тканини Hinglais et al. Виявили нерівномірне розширення і розшарування гломерулярних базальних мембран. У 1985 р була ідентифікована генетична основа спадкового нефриту - мутація в гені колагену IV типу (Fiengold et al., 1985).

Дослідження генетичної природи захворювання дозволило зробити висновок, що відмінності в фенотипических проявах спадкового нефриту (з приглухуватістю або без неї) обумовлені ступенем експресії мутантного гена. Таким чином, в даний час все клінічні варіанти розглядаються як прояви одного захворювання і термін "спадковий нефрит" є синонімом терміна "синдром Альпорта". 

Згідно з даними епідеміологічних досліджень спадковий нефрит зустрічається з частотою 17 на 100 000 дитячого населення.

[1], [2], [3], [4], [5],

Причини синдрому Альпорта

Генетична основа хвороби - мутація в гені а-5 ланцюги колагену IV типу. Цей тип універсальний для базальних мембран нирки, кохлеарного апарату, капсули кришталика, сітківки та рогівки ока, що доведено в дослідженнях з використанням моноклональних антитіл проти цієї фракції колагену. Останнім часом вказують на можливість застосування ДНК-зондів для пренатальної діагностики спадкового нефриту.

Підкреслюється важливість тестування всіх членів сім'ї за допомогою ДНК-зондів для виявлення носіїв мутантного гена, що має велике значення при проведенні медико-генетичного консультування сімей з цим захворюванням. Однак до 20% сімей не мають родичів, які страждають на хворобу нирок, що дозволяє припускати високу частоту спонтанних мутацій аномального гена. У більшості хворих спадковим нефритом в сім'ях є лиця з нирковими захворюваннями, зниженням слуху і патологією зору; мають значення родинні шлюби між людьми, що мають одного або більше предків, так як в шлюбі родинних особин зростає ймовірність отримання однакових генів з боку обох батьків. Встановлено аутосомно-домінантний і аутосомно-рецесивний і домінантний, зчеплений з Х-хромосомою шляху передачі.

У дітей частіше розрізняють три варіанти спадкового нефриту: синдром Альпорта, спадковий нефрит без приглухуватості і сімейна доброякісна гематурія.

Синдром Альпорта - спадковий нефрит з ураженням слуху. В основі лежить поєднаний дефект структури колагену базальної мембрани клубочків нирок, структур вуха і очі. Ген класичного синдрому Альпорта розташований в локусі 21-22 q довгого плеча Х-хромосоми. У більшості випадків успадковується за домінантним типом, зчепленням з Х-хромосомою. У зв'язку з цим у чоловіків синдром Альпорта протікає важче, так як у жінок функція мутантного гена компенсується здоровим аллелем другий, неушкодженою хромосоми.

Генетичною основою розвитку спадкового нефриту є мутації в генах альфа-ланцюгів колагену IV типу. Відомо шість а-ланцюгів IV колагену Г типу: гени а5- і А6-ланцюгів (Соl4A5 і Соl4A5) знаходяться на довгому плечі Х-хромосоми в зоні 21-22q; гени А3 і А4-ланцюгів (Соl4A3 і Соl4A4) - на 2-й хромосомі; гени a1- і a2-ланцюгів (Соl4A1 і Соl4A2) - на 13-й хромосомі.

У більшості випадків (80-85%) виявляється Х-зчеплений тип успадкування захворювання, пов'язаний з ушкодженнями гена Соl4A5 в результаті делеції, точкових мутацій або порушень сплайсингу. В даний час знайдено більш 200 мутацій гена Соl4A5, відповідальних за порушення синтезу а5-ланцюгів колагену IV типу. При цьому типі успадкування захворювання проявляється у дітей обох статей, але у хлопчиків протікає важче.

Мутації в локусах генів Соl4A3 і Соl4A4, відповідальних за синтез А3 і А4 - ланцюгів колагену IV типу, успадковуються аутосомно. За даними досліджень аутосомно-домінантниі тип спадкування відзначається в 16% випадків спадкового нефриту, аутосомно-рецесивний - у 6% хворих. Ізестний близько 10 варіантів мутацій генів Соl4A3 і Соl4A4.

Результатом мутацій є порушення процесів складання колагену IV типу, що приводить до порушення його структури. Колаген IV типу є одним з основних компонентів гломерулярной базальної мембрани, кохлеарного апарату і кришталика ока, патологія яких буде виявлятися в клініці спадкового нефриту.

Колаген IV типу, що входить до складу гломерулярной базальної мембрани, складається в основному з двох а1-ланцюгів (IV) і однієї А2-ланцюга (IV), а також містить а3, а4, а5-ланцюга. Найбільш часто при Х-зчепленому спадкуванні мутація гена Соl4A5 супроводжується відсутністю А3, А4, а5- і А6 ланцюгів в структурі колагену IV типу, а кількість о1- і А2-ланцюгів в гломерулярной базальній мембрані зростає. Механізм цього феномена неясний, передбачається, що причиною є посттранскрипційна зміни мРНК.

Відсутність А3, А4 і а5-ланцюгів в структурі IV типу колагену базальних мембран клубочків призводить до їх витончення і ламкості на ранніх стадіях синдрому Альпорта, що клінічно проявляється частіше гематурією (рідше гематурією з протеїнурією або тільки протеїнурією), зниженням слуху і лентіконусом. Подальше прогресування захворювання призводить до потовщення і порушення проникності базальних мембран на пізніх стадіях захворювання, з розростанням в них колагену V і VI типів, що виявляються в наростанні протеїнурії і зниженні ниркових функцій.

Характер мутації, що лежить в основі спадкового нефриту, багато в чому визначає його фенотипічніпрояв. При делеции Х-хромосоми з одночасною мутацією генів Соl4A5 і Соl4A6, відповідальних за синтез а5- і А6-ланцюгів колагену IV типу, синдром Альпорта поєднується з лейоміоматоз стравоходу і статевих органів. За даними досліджень при мутації гена Соl4A5, пов'язаної з делецией, відзначаються велика тяжкість патологічного процесу, поєднання ниркового ураження з екстраренальную проявами і раннім розвитком хронічної ниркової недостатності, в порівнянні сточечной мутацією цього гена.

Морфологічно при електронній мікроскопії виявляється стоншення і розшарування гломерулярних базальних мембран (особливо lamina densa) і наявність електронно-щільних гранул. Ураження гломерул може бути неоднорідним у одного і того ж хворого, від мінімального фокального ураження мезангия до гломерулосклероза. Гломерули при синдромі Альпорта завжди носить іммунонегатівний характер, що відрізняє його від гломерулонефриту. Характерні розвиток атрофії канальців, лімфогістіоцитарна інфільтрація, наявність "пінистих клітин" з включеннями ліпідів - ліпофагі. При прогресуванні захворювання виявляється потовщення і виражена деструкція базальних мембран клубочків.

Виявляються певні зрушення в стані імунної системи. У хворих спадковим нефритом відзначено зниження рівня Ig A і схильність до підвищення концентрації IgМ в крові, рівень IgG може бути підвищений на ранніх стадіях розвитку захворювання і знижуватися на пізніх термінах. Можливо, підвищення концентрації IgM та G є своєрідною компенсаторною реакцією у відповідь на дефіцит IgA.

Функціональна активність системи Т-лімфоцитів знижена; відзначається виборче зниження В-лімфоцитів, відповідальних за синтез Ig A, порушується фагоцитарну ланку імунітету, в основному за рахунок порушення процесів хемотаксису і внутрішньоклітинного перетравлення в нейтрофілах

При дослідженні біоптату нирок у хворих з синдромом Альпорта за даними електронної мікроскопії спостерігаються ультраструктурні зміни базальної мембрани клубочка: витончення, порушення структури і розщеплення гломерулярних базальних мембран зі зміною її товщини і нерівномірністю контурів. На ранніх стадіях спадкового нефриту дефект визначає витончення і ламкість гломерулярних базальних мембран.

Витончення гломерулярних мембран є більш сприятливою ознакою та частіше зустрічається у дівчаток. Більш постійний електронно-мікроскопічний ознака при спадковому нефриті - розщеплення базальної мембрани, причому вираженість деструкції її корелює з тяжкістю процесу.

Симптоми синдрому Альпорта у дітей

Перші симптоми синдрому Альпорта у вигляді ізольованого сечового синдрому частіше виявляються у дітей перших трьох років життя. У більшості випадків захворювання виявляється випадково. Січовий синдром виявляється при профілактичному обстеженні дитини, перед надходженням в дитячий заклад чи під час ГРВІ. У разі появи патології в сечі під час ГРВІ. При спадковому нефриті на відміну від придбаного гломерулонефриту відсутня латентний період.

У початковій стадії хвороби самопочуття дитини страждає мало, характерною особливістю є завзятість і стійкість сечового синдрому. Одним з основних ознак є гематурія різного ступеня вираженості, яка спостерігається в 100% випадків. Посилення ступеня гематурії відзначається під час або після інфекцій дихальних шляхів, фізичного навантаження або після профілактичних щеплень. Протеїнурія в більшості випадків не перевищує 1 г / сут, на початку захворювання може бути мінливою, у міру прогресування процесу протеїнурія наростає. Періодично в сечовому осаді може бути присутнім лейкоцитурія з переважанням лімфоцитів, що пов'язують з розвитком інтерстиціальних змін.

Надалі відбувається порушення парціальних функцій нирок, погіршення загального стану хворого: з'являються інтоксикація, м'язова слабкість, артеріальна гіпотонія, часто порушення слуху (особливо у хлопчиків), іноді порушення зору. Інтоксикація проявляється блідістю, стомлюваністю, головними болями. У початковій стадії хвороби зниження слуху в більшості випадків виявляється тільки за допомогою аудіографіі. Зниження слуху при синдромі Альпорта може виникнути в різні періоди дитинства, однак найчастіше туговухість діагностується у віці 6-10 років. Починається зниження слуху у дітей з високих частот, досягаючи значній мірі при повітряному і кістковому проведенні, переходячи з звукопроводящей в звуковоспрінімающей туговухість. Зниження слуху може бути одним з перших симптомів захворювання і може передувати сечового синдрому.

У 20% випадків у хворих з синдромом Альпорта відзначаються зміни з боку органів зору. Найбільш часто виявляються аномалії з боку кришталика: сферофокія, лентіконус передній, задній або змішаний, різноманітні катаракти. У сім'ях з синдромом Альпорта спостерігається значна частота міопії. Ряд дослідників постійно в цих сім'ях відзначають білатеральні перімакулярние зміни у вигляді яскравих білуватих або жовтуватих грануляцій в області жовтого тіла. Вони вважають цю ознаку постійним симптомом, який має високу діагностичну цінність при синдромі Альпорта. К. S. Chugh і співавт. (1993) при офтальмологічному дослідженні виявили у хворих синдромом Альпорта зниження гостроти зору в 66,7% випадків, передній лентіконус - в 37,8%, плями на сітківці - в 22,2%, катаракту - в 20%, кератоконус - в 6 , 7%.

У частини дітей при спадковому нефриті, особливо при формуванні ниркової недостатності, відзначають істотне відставання у фізичному розвитку. У міру прогресування ниркової недостатності розвивається артеріальна гіпертензія. У дітей вона частіше виявляється в підлітковому періоді і в більш старших вікових групах.

Характерно наявність у хворих зі спадковим нефритом різноманітних (більше 5-7) стигм соединительнотканного дізембріогенеза. Серед сполучнотканинних стигм у хворих найбільш часто зустрічаються гипертелоризм очей, високе небо, аномалії прикусу, аномальна форма вушних раковин, викривлення мізинця на руках, «сандалевідная щілину» на стопах. Для спадкового нефриту характерна однотипність стигм дізембріогенеза всередині сім'ї, а також висока частота їх поширення у родичів пробандів, по лінії яких передається хвороба.

На ранніх етапах хвороби виявляється ізольоване зниження парціальних функцій нирок: транспорту амінокислот, електролітів, концентраційної функції, ацидогенез, в подальшому зміни стосуються функціонального стану як проксимального, так і дистального відділу нефрона і носять характер поєднаних парціальних порушень. Зниження клубочкової фільтрації настає пізніше, частіше в підлітковому періоді. У міру прогресування спадкового нефриту розвивається анемизация.

Таким чином, для спадкового нефриту характерна стадійність перебігу хвороби: спочатку латентна стадія або прихованих клінічних симптомів, що виявляється мінімальними змінами сечового синдрому, потім настає поступова декомпенсація процесу зі зниженням ниркових функцій з маніфестними клінічними симптомами (інтоксикація, астенізація, відставання в розвитку, анемизация). Клінічні симптоми з'являються зазвичай незалежно від нашарування запальної реакції.

Спадковий нефрит може маніфестовать в різні вікові періоди, що залежить від дії гена, який до певного часу перебуває в репресованого стані.

Класифікація

Виділяють три варіанти спадкового нефриту

• I варіант - клінічно проявляється нефритом з гематурією, приглухуватістю іпораженіем очей. Протягом нефриту прогресуюче з розвитком ХНН. Тип успадкування - домінантний, зчеплений з Х-хромосомою. Морфологічно виявляється порушення структури базальної мембрани, її витончення і розщеплення.
• II варіант клінічно проявляється нефритом з гематурією без приглухуватості. Протягом нефриту прогресуюче з розвитком хронічної ниркової недостатності. Тип успадкування - домінантний, зчеплений з Х-хромосомою. Морфологічно виявляється стоншення базальної мембрани капілярів клубочків (особливо laminadensa).
• III варіант - доброякісна сімейна гематурія. Перебіг сприятливий, хронічна ниркова недостатність не розвивається. Тип успадкування - аутосомно-домінантний або аутосомно-рецесивний. При аутосомно-рецесивним типі успадкування у жінок відзначено більш важкий перебіг захворювання.

[6], [7], [8], [9], [10]

Діагностика синдрому Альпорта

Запропоновано наступні критерії:

1. наявність в кожній родині не менше двох хворих нефропатією;
2. гематурія як провідний симптом нефропатії у пробанда;
3. наявність приглухуватості хоча б у одного з членів сім'ї;
4. розвиток хронічної ниркової недостатності у одного родича і більш.

При діагностиці різноманітних спадкових і вроджених захворювань велике місце належить комплексному підходу до обстеження і перш за все звернення уваги на дані, одержувані при складанні родоводу дитини. Діагноз синдрому Альпорта вважається правомочним у разі виявлення у хворого 3 з 4 типових ознак: наявність в сім'ї гематурії і хронічної ниркової недостатності, присутність у хворого нейросенсорної приглухуватості, патології зору, виявлення при електронно-мікроскопічної характеристиці биоптата ознак розщеплення гломерулярной базальної мембрани зі зміною її товщини і нерівномірністю контурів.

Обстеження хворого повинно включати клініко-генетичні методи дослідження; спрямоване вивчення анамнезу захворювання; загальний огляд хворого з урахуванням діагностично значущих критеріїв. У стадії компенсації вловити патологію можна лише орієнтуючись на такі синдроми, як наявність спадкової навантаженість, гіпотонії, множинних стигм дізембріогенеза, зміни сечового синдрому. У стадії декомпенсації можлива поява естраренальних симптомів, таких як виражена інтоксикація, астенізація, відставання у фізичному розвитку, анемизация, які проявляються і посилюються з поступовим зниженням ниркових функцій. У більшості хворих при зниженні ниркових функцій спостерігається: зниження функції ацідо- і аміногенеза; у 50% хворих відзначають значне зниження секреторної функції нирок; обмеження меж коливання оптичної щільності сечі; порушення ритму фільтрації, а потім і зниження клубочкової фільтрації. Стадія хронічної ниркової недостатності діагностується при наявності у хворих протягом 3-6 місяців і більше підвищеного рівня сечовини в сироватці крові (більше 0,35 г / л), зниження клубочкової фільтрації до 25% від норми.

Диференціальну діагностику спадкового нефриту доводиться проводити насамперед з гематурической формою придбаного гломерулонефриту. Набутий гломерулонефрит має частіше гострий початок, період 2-3 тижнів після перенесеної інфекції, екстраренальні ознаки, в тому числі гіпертензію з перших днів (при спадковому нефриті, навпаки, гіпотонія), зниження клубочкової фільтрації на початку захворювання, відсутність порушення парціальних канальцевий функцій, тоді як при спадковому вони присутні. Набутий гломерулонефрит протікає з більш вираженою гематурією і протеїнурією, зі збільшеною ШОЕ. Діагностичне значення мають типові зміни гломерулярной базальної мембрани, властиві спадкового нефриту.

Диференціальна діагностика від дисметаболической нефропатії проводиться з хронічною нирковою недостатністю, в сім'ї клінічно виявляються неоднотіпние хвороби нирок, а може бути спектр нефропатії від пієлонефриту до сечокам'яної хвороби. У дітей часто присутні скарги на болі в животі і періодично при сечовипусканні, в осаді сечі - оксалати.

При підозрі на спадковий нефрит хворого необхідно направити для уточнення діагнозу в спеціалізоване нефрологическое відділення.

[11], [12]

Лікування синдрому Альпорта

У режимі передбачається обмеження від великих фізичних навантажень, перебування на свіжому повітрі. Дієта повноцінна, з достатнім вмістом повноцінних білків, жирів і вуглеводів з урахуванням функції нирок. Велике значення має виявлення і санація хронічних вогнищ інфекції. З лікарських засобів використовуються АТФ, кокарбоксилаза, піридоксин (до 50 мг / сут.), Карнітину хлорид. Курси проводять 2-3 рази на рік. При гематурії призначається фітотерапія - кропива дводомна, сік чорноплідної горобини, деревій.

У зарубіжній і вітчизняній літературі є повідомлення про лікування преднізолоном і використанні цитостатиків. Однак про ефект судити важко.

При хронічній нирковій недостатності застосовуються гемодіаліз і трансплантація нирок.

Методівспецифічної (ефективної патогенетичної) терапії спадкового нефриту не існує. Всі лікувальні заходи спрямовані на попередження та уповільнення зниження ниркових функцій.

Дієта повинна бути збалансованою і висококалорійної, з урахуванням функціонального стану нирок. При відсутності порушень функціонального стану в харчуванні дитини має бути достатній вміст білків, жирів і вуглеводів. При наявності ознак ниркових дисфункції кількість білка, вуглеводів кальцію і фосфору слід обмежувати, що віддаляє терміни розвитку хронічної ниркової недостатності.

Фізичні навантаження повинні бути обмежені, дітям рекомендується відмова від занять спортом.

Слід уникати контактів з інфекційними хворими, знижувати ризик розвитку гострих респіраторних захворювань. Необхідна санація вогнищ хронічної інфекції. Профілактичні щеплення дітям з спадковим нефритом не проводяться, вакцинація можлива тільки за епідеміологічними показниками.

Гормональна і імуносупресивної терапії при спадковому нефриті неефективна. Є вказівки на деякий позитивний ефект (зниження рівня протеїнурії та уповільнення прогресування захворювання) при тривалому багаторічному застосуванні циклоспорину А і інгібіторів АПФ.

У терапії хворих використовують препарати, що покращують обмін:

• піридоксин - по 2-3 мг / кг / добу в 3 прийоми протягом 4 тижнів;
• кокарбоксилаза - по 50 мг внутрішньом'язово через день, всього 10-15 ін'єкцій;
• АТФ - по 1 мл внутрішньом'язово через день, 10-15 ін'єкцій;
• вітамін А - по 1000 ОД / год / добу в 1 прийом протягом 2 тижнів;
• вітамін Е - по 1 мг / кг / добу в 1 прийом протягом 2 тижнів.

Подібна терапія сприяє поліпшенню загального стану хворих, зниження тубулярних дисфункцій і проводиться курсами 3 рази в рік.

В як імуномодулятор може бути використаний левамизол - по 2 мг / кг / сут 2-3 рази в тиждень з перервами між прийомами в 3-4 дня.

За даними досліджень позитивний ефект на вираженість гематурії і порушень функції нирок надає гіпербаричнаоксигенація.

Найбільш ефективним методом лікування спадкового нефриту є своєчасна трансплантація нирки. При цьому не зазначається рецидиву захворювання в трансплантаті, в невеликому відсотку випадків (близько 5%) можливий розвиток нефриту в трансплантованою нирці, пов'язаного з антигенами до гломерулярної базальної мембрані.

Перспективним напрямком є пренатальна діагностика і генно-інженерна терапія. Експерименти на тваринах показують високу ефективність перенесення нормальних генів, відповідальних за синтез а-ланцюгів колагену IV типу, в ниркову тканину, після чого відзначається синтез нормальних колагенових структур.

Прогноз

Прогноз спадкового нефриту завжди серйозний.

Прогностично несприятливими критеріями перебігу спадкового нефриту є:

• чоловіча стать;
• ранній розвиток хронічної ниркової недостатності у членів сім'ї;
• протеїнурія (більше 1 г / добу);
• потовщення гломерулярних базальних мембран за даними мікроскопії;
• неврит слухового нерва;
• делеция в гені Соl4А5.

Прогноз доброякісної сімейної гематурії більш сприятливий.

[13], [14], [15], [16]