Спадковий фосфат-діабет (вітамін-D-резистентний, гіпофосфатемічний, рахіт)

Спадковий фосфат-діабет - гетерогенна група спадково обумовлених захворювань з порушенням метаболізму фосфатів і вітаміну D. Гіпофосфатемічний рахіт - це захворювання, що характеризується гіпофосфатемією, порушенням всмоктування кальцію і рахіт або остеомаляцією, що не чутливими до вітаміну D. Симптоми включають біль в кістках, переломи і порушення зростання. Діагноз грунтується на визначенні рівня фосфатів, лужноїфосфатази і 1,25-дигидроксивитамина D3 в сироватці крові. Лікування включає прийом всередину фосфатів і кальцитріолу.

[1], [2],

Причини і патогенез фосфат-діабету

Сімейний гіпофосфатемічний рахіт успадковується по X-зчепленим домінантним типом. Випадки спорадичного придбаного гіпосфатеміческого рахіту іноді асоційовані з доброякісними мезенхімальними пухлинами (онкогенний рахіт).

В основі захворювання лежить зниження реабсорбції фосфатів у проксимальних канальцях, що призводить до гипофосфатемии. Цей дефект розвивається внаслідок циркуляції фактора і пов'язаний з первинними аномаліями функції остеобластів. Також виникає зниження всмоктування в кишечнику кальцію і фосфатів. Порушення мінералізації кісток більшою мірою відбувається через низький рівень фосфатів і дисфункції остеобластів, ніж изза низького рівня кальцію і підвищення рівня паратгормона при кальцій-дефіцитному рахіті. Оскільки рівень 1,25-дігідроксіхолекальціферол (1,25-дигидроксивитамина D) нормальний або злегка знижений, можна припустити наявність дефекту утворення активних форм вітаміну D; в нормі гипофосфатемия повинна викликати підвищення рівня 1,25-дигидроксивитамина D.

Гіпофосфатемічний рахіт (фосфат-діабет) розвивається внаслідок зменшення реабсорбції фосфатів у проксимальних канальцях. Цю канальцевую дисфункцію спостерігають ізольовано, тип спадкування домінантний, зчеплений з X-хромосомою. Крім того, фосфат-діабет - один з компонентів синдрому Фанконі.

Паранеопластический фосфат-діабет обумовлений продукцією паратгормонподобного фактора пухлинними клітинами.

[3], [4], [5]

Симптоми фосфат-діабету

Гіпофосфатемічний рахіт проявляється як ряд порушень, від безсимптомної гипофосфатемии до затримки фізичного розвитку і низького зросту аж до клініки важкого рахіту або остеомаляції. Прояви у дітей, як правило, відрізняються після того, як вони починають ходити, у них розвиваються О-подібне викривлення ніг і інші кісткові деформації, псевдопереломи, болі в кістках і низький зріст. Кісткові розростання в місцях прикріплення м'язів можуть обмежувати руху. При гіпофосфатемічному рахіті рідко спостерігаються рахитические зміни хребта або кісток таза, дефекти зубної емалі і спазмофілія, які розвиваються при вітамін D-дефіцитному рахіті.

У пацієнтів слід визначити рівень кальцію, фосфатів, лужноїфосфатази і 1,25-дигидроксивитамина D і ГПТ в сироватці крові, а також екскрецію фосфатів з сечею. При гіпофосфатемічному рахіті рівень фосфатів у сироватці крові знижений, проте екскреція їх з сечею висока. Рівень кальцію і ПТГ в сироватці крові нормальний, а лужноїфосфатази часто підвищений. При кальцій-дефіцитному рахіті відзначається гіпокальціємія, гіпофосфатемія немає або вона легка, екскреція фосфатів з сечею не підвищена.

Гіпофосфатемію виявляють вже у новонародженого. На 1-2-му році життя розвиваються клінічні симптоми захворювання: затримка росту, виражені деформації нижніх кінцівок. М'язова слабкість виражена помірно або відсутній. Характерні непропорційно короткі кінцівки. У дорослих поступово розвивається остеомаляція.

До теперішнього часу описано 4 типи успадкованих розладів при гіпофосфатемічному рахіті.

I тип - сцепленная з X-хромосомою гіпофосфатемія - вітамін D-резистентний рахіт (гіпофосфатемічному тубулопатія, сімейна гіпофосфатемія, спадковий фосфатний нирковий діабет, нирковий фосфатний діабет, сімейний персистирующий фосфатний діабет, ренальний тубулярний рахіт, синдром Олбрайта-Батлера-Блумберга) - захворювання, обумовлене зниженням реабсорбції фосфатів в проксимальному відділі канальців нирки і виявляється гіперфосфатуріі, гіпофосфатемією і розвитком рахітоподібних змін, резистентних до звичайних доз вітамін D.

Передбачається, що при X-зчепленому гіпофосфатемічному рахіті порушується регуляція активності 1-а-гідроксилази фосфатом, що свідчить про дефект синтезу метаболіту вітаміну D 1,25 (ОH) 2D3. Концентрація l, 25 (OH) 2D3 у хворих неадекватно знижена для наявної ступеня гипофосфатемии.

Захворювання проявляється до 2 років життя. Найбільш характерні ознаки:

• затримка росту, присадкуватість, велика м'язова сила; відсутня гіпоплазія емалі постійних зубів, але зустрічаються розширення простору пульпи; алопеція;
• гипофосфатемия і гиперфосфатурия при нормальному вмісті кальцію в крові і підвищення активності лужної фосфатази;
• виражені деформації ніг (з початком ходьби);
• Ренгенологіческое рахітоподібних зміни кісток - широкі діафізи з потовщенням кортикального шару, грубий малюнок трабекул, остеопороз, вагусная деформація нижніх кінцівок, запізнювання формування скелета; загальний вміст кальцію в скелеті підвищено.

Чи не відзначається порушень КОС і змісту електролітів в плазмі. Рівень паратгормону в крові - нормальний. Рівень неорганічного фосфору сироватці крові знижений до 0,64 ммоль / л і менше (при нормі 1,29-2,26 моль / л). Вміст кальцію в сироватці крові нормальне.

Реабсор6ція фосфатів в нирках знижується до 20-30% і менше, підвищується виділення фосфору з сечею до 5 г / добу; активність лужної фосфатази підвищена (в 2-4 рази в порівнянні з нормою). Гіпераміноацідурія і глюкозурія не характерні. Екскреція кальцію не змінена.

Виділяють 4 клініко-біохімічних варіанти фосфат-діабету по реакції на введення вітаміну D. При першому варіанті підвищення вмісту неорганічних фосфатів в крові на тлі терапії пов'язано з посиленням їх реабсорбції в ниркових канальцях, при другому - посилюється реабсорбція фосфатів в нирках і кишечнику, при третьому - посилення реабсорбції має місце тільки в кишечнику, при четвертому - значно підвищується чутливість до вітаміну D, так що навіть відносно невеликі дози вітаміну D викликають появу ознак інтоксикації.

II тип - форма гіпофосфатемічному рахіту - є аутосомно-домінантним, що не зчепленим з Х-хромосомою захворюванням. Для захворювання характерні:

• початок захворювання у віці 1-2 років;
• викривлення ніг з початком ходьби, але без зміни зростання, міцна статура, деформації скелета;
• гипофосфатемия і гиперфосфатурия при нормальному рівні кальцію і помірному підвищенні активності лужної фосфатази;
• рентгенологічно: легкі ознаки рахіту, але з вираженою остеомаляцією.

Чи не відзначається змін у складі електролітів, КОС, концентрації паратгормону, складі амінокислот крові, рівні креатиніну, залишкового азоту в сироватці. Зміни в сечі не характерні.

III тип - аутосомно-рецесивна залежність від вітаміну D (гіпокальціеміческіе рахіт, остеомаляція, гіпофосфатемічний вітамін-D-залежний рахіт з аміноацидурією). Причина захворювання в порушенні утворення в нирках 1,25 (ОH) 2D3, що призводить до порушення всмоктування кальцію в кишечнику і порушення прямого впливу вітаміну D на специфічні рецептори кістки, гіпокальціємії, гіпераміноацідуріі, вторинного гіперпаратиреоїдизмом, порушення реабсорбції фосфору і гипофосфатемии.

Початок захворювання відноситься до віку від б міс. До 2 років Найбільш характерні ознаки:

• збудливість, гіпотонія, судоми;
• гіпокальціємія, гіпофосфатемія, гиперфосфатурия і підвищена активність лужної фосфатази в крові. Підвищено концентрами паратгормона в плазмі, а також спостерігається генералізована аминоацидурия і дефект, іноді - дефект ацідіфікаціі сечі;
• пізній початок ходьби, низькорослість, важкі швидко розвиваються деформації, м'язова слабкість, гіпоплазія емалі, аномалії зубів;
• рентгенологічно виявляються важкі рахитические зміни в зонах росту довгих трубчастих кісток, витончення кортикального шару, схильність до остеопорозу. Ні зміни КОС, змісту остаточно азоту, але різко знижена концентрація l, 25 (OH) 2D3 в крові.

IV тип - недостатність вітаміну D3 - успадковується по аутосомно-рецесивним типом або виникає спорадично, переважно хворіють дівчинки. Початок захворювання відзначається в ранньому дитинстві; для нього характерні:

• викривлення ніг, деформація скелета, судоми;
• часта алопеція і іноді - аномалія зубів;
• рентгенологічно виявляються рахитические зміни різного ступеня.

Діагностика фосфат-діабету

Один з маркерів, що дозволяють запідозрити фосфат-діабет, - неефективність стандартних доз вітаміну D (2000-5000 МО / добу) у дитини, що страждає на рахіт. Разом з тим термін «вітамін D-резистентний рахіт», раніше використовувався для позначення фосфат-діабету, не цілком коректний.

[6], [7], [8], [9]

Лабораторна діагностика фосфат-діабету

У хворих гіпофосфатемічному рахіт виявляють гіперфосфатуріі і гіпофосфатемію. Зміст паратгормону в крові не змінено або підвищений. У частини хворих чутливість канальцевий епітеліоцитів до паратгормону знижена. Іноді збільшена активність лужної фосфатази. Гипокальциемию спостерігають у пацієнтів, які лікувалися неадекватними дозуванням препаратів фосфору.

Інструментальна діагностика фосфат-діабету

При рентгенологічному дослідженні кісток виявляють широкий метафиз, потовщення кортикального шару трубчастих кісток. Вміст кальцію в кістках, як правило, підвищений.

Диференціальна діагностика фосфат-діабету

Диференціювати спадковий фосфат-діабет необхідно з вітамін-D-дефіцитним рахіт, який добре піддається комплексному лікуванню, синдромом де Тоні-Дебре-Фанконі, остеопатії при хронічній нирковій недостатності.

При виникненні симптомів фосфат-діабету вперше у дорослого слід припускати онкогенную гіпофосфатемічному остеомаляцію. Цей варіант паранеопластического синдрому спостерігають при багатьох пухлинах, в тому числі шкіри (множинні диспластические невуси).

[10], [11]

Лікування фосфат-діабету

Лікування включає прийом всередину фосфату по 10 мг / кг 4 рази на день у вигляді нейтрального розчину фосфату або таблеток. Оскільки фосфат може викликати гиперпаратиреоз, призначають вітамін D у вигляді кальцитріолу, починаючи з дози 0,005-0,01 мкг / кг всередину 1 раз в день, потім по 0,015-0,03 мкг / кг всередину 1 раз в день в якості підтримуючої дози. Відбувається збільшення рівня фосфатів і зниження рівня лужної фосфатази, зникнення симптомів рахіту і збільшення швидкості росту. Гіперкальціємія, гіперкальціурія і нефрокальциноз зі зниженням функції нирок можуть ускладнювати лікування. У дорослих пацієнтів з онкогенним рахіт різке поліпшення виникає після видалення дрібноклітинною мезенхимальной пухлини, яка продукує гуморальний фактор, що знижує реабсорбцію фосфатів у проксимальних канальцях нирок.

Лікування фосфат-діабету рекомендується починати з введення препаратів фосфору (1-2 г / сут), а потім приступити до використання вітаміну D. Така методика дозволяє домогтися ефекту при введенні вітаміну D в помірних дозах. Початкова доза його становить 20000-30000 ME в 1 добу. Через 4-6 тижнів. Її збільшують на 10000-15000 ME щодня, поки не нормалізується рівень фосфору в крові, не знизиться активність лужної фосфатази, не зникне біль в кістках нижніх кінцівок і не відновиться структура кісткової тканини. Обов'язковий контроль за виділенням кальцію з сечею (проба по Сулковича). Відсутність симптомів інтоксикації, незначне виділення кальцію з сечею є показаннями до збільшення дози вітаміну D. У більшості випадків оптимальною дозою вітаміну D є 100000-150000 МО / добу. Показані поєднання вітаміну D з дифосфонати (ксидифон) або з сумішшю Олбрайта (80 мл суміші-розчину в 1 добу. В 5 прийомів). Наявність грубих деформацій кісткової системи служить показанням до ортопедичного лікування (іммобілізації кінцівок).

Фосфат-діабет при I і II формах має сприятливий прогноз для життя. У дорослих при II формі практично немає деформацій скелета. При постійному, протягом усього життя, лікуванні вітаміном D прогноз для життя і нормалізації мінepaльного обміну при III і IV формах сприятливий.