Toxermia

Токсидермія (токсикодермия) - загальне токсико-алергічне захворювання з переважними проявами на шкірі і слизових оболонках, що виникає в результаті гематогенного поширення хімічних (лікарських, рідше - білкових алергенів, які потрапили в організм шляхом прийому всередину або введення парентерально, при інгаляції або при масивної розробці через шкіру і слизову оболонку.

Вперше термін «токсикодермия» ввів G Yadasson (18%). Який зазначив переважно медикаментозне походження цього захворювання. Багато авторів, як вітчизняні, так і зарубіжні, вважають медикаментозні токсикодермії найбільш частим проявом лікарської хвороби.

Причини токсери

Основними в етіології токсідерміі є:

• лікарські препарати (антибіотики, сульфаніламіди, анальгетики, барбітурати, вітаміни групи В, новокаїн, фурацилін, риванол та ін.);
• хімічні речовини (хром, нікель, кобальт, молібден, миш'як, ртуть і ін.);
• харчові продукти (консерванти, екзотичні фрукти, яйця, шоколад, кава, гриби, риба, горіхи та ін).

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Фактори ризику

Факторами ризику є: генетична схильність, нейроендокринні розлади, захворювання органів травлення, дисбактеріоз, швидкий розпад мікробів, що викликають специфічну ендотоксичний реакцію.

[7], [8], [9], [10]

Патогенез

Побічні явища і ускладнення медикаментозної терапії за етіологічним ознакою можна розділити на токсико-метаболічні, алергічні, інфекційні, нейрогенні і викликані припиненням прийому ліків.

Токсико-метаболічні ускладнення зазвичай пов'язані з хімічними та фармакологічними властивостями препарату, його передозуванням, тривалістю застосування, кумуляцією, синергізмом. Токсичні ускладнення часто мають специфічний характер, типовий для певних ліків або групи подібних за хімічною структурою препаратів (ртуть, миш'як, галогени).

Алергічні реакції на хімічні (медикаментозні) або білкові речовини, як правило, пов'язані з індивідуальною підвищеною чутливістю хворого. Проникнення і організм хімічних або білкових алергенів стимулює його захист за допомогою імунної системи. Імунологічні реакції, що протікають з пошкодженням тканин шкіри при Токсидермія, за характером перебігу і механізму розвитку діляться на реакції гіперчутливості негайного типу (ГНТ) і гіперчутливості уповільненого типу (ГЗТ) цитотоксического типу імунної реакції.

Для запуску алергічних реакцій негайного типу мають значення концентрація специфічних антитіл, що виробляються імунокомпетентними клітинами (В-лімфоцитами, плазматичними клітинами), кількість фіксованих антитіл на мембранах опасистих клітин, а також певне співвідношення між антигенами і фіксованими антитілами. Це підтверджується результатами шкірних проб з пеніциліном і стрептоміцином.

Прикладом медикаментозної реакції, що розвивається виключно або переважно по негайному типу в перші години після прийому сульфаніламідних препаратів, похідних піразолону (амідопірин, анальгін) і барбітурової кислоти (люмінал, барбаміл) є токсикодермия за типом кропив'янки, мультиформної ексудативної еритеми та фіксованого еритеми.

Алергічні реакції сповільненого типу обумовлюються клітинами, в основному Т-лімфоцитами і макрофагами, а також лімфокінами (фактор переносу) і гормонами вилочкової залози.

В процесі розвитку ГЗТ повторне надходження в організм антигену (хімічна речовина, білок) викликає міграцію сенсибілізованих лімфоцитів в ту область, де є фіксований білками шкіри антиген. В результаті, вступаючи в реакцію з фіксованим антигеном, сенсибілізованілімфоцити виділяють клітинні медіатори лімфокіни, що володіють запальними і регуляторними властивостями. Регуляторний лімфокін (фактор переносу) активізує функції Т-і В-клітин. До запальних лімфокінами відносять цитотоксини, за допомогою яких сенсибілізованілімфоцити (специфічні Т-ефектори) безпосередньо беруть участь в імунній лизисе клітин, а також гуморальний запальний фактор, що підсилює проникність стінок капілярів, що сприяє міграції клітин з кров'яного русла в область алергічного запалення. Найчастіше токсико-алергічна реакція по типу ГЗТ проявляється плямисто-папульозний і плямисто-везикулярним елементами з переважанням геморагічного компонента

Імунна реакція організму на надходження хімічної речовини може протікати з пошкодженням тканин шкіри по типу Т-цитотоксичної реакції, яка здійснюється сенсибілізованими лімфоцитами (Т-ефектори) спільно з макрофагами, лізуючого клітини. Руйнування клітин відбувається при безпосередньому контакті з клітинами-агресорами і виділенням останніми цитотоксинов - кислих гідролаз. Цитотоксичний ефект особливо чітко простежується в патогенезі бульозних Токсидермія і синдрому Лайєлла, при яких провідним патоморфологічні ознакою є епідермоліз.

Пошкодження клітин і міжклітинних структур в результаті токсичного впливу медикаментів або алергічних реакцій повідомляє їм аутоантигенами властивість, що викликає утворення аутоантитіл. При відповідних умовах комплекси «аутоантиген-аутоаітітело-імунні комплекси» підсилюють процес пошкодження клітин, органів, тканин, судин.

Аутоаллергические реакції грають істотну роль в патогенезі медикаментозних реакцій по типу васкулітів, системного червоного вовчака, поразок екземоподобного характеру.

У розвитку деяких форм Токсидермія слід враховувати шкідливу і сенсибилизирующее шкірні покриви дію мікробного фактора. Вплив на шкіру препаратів брому і йоду, змінюють хімізм шкірного сала, сприяє активізації стафілококової інфекції, що включається в патогенез таких Токсидермія, як бромодерма і йододерма.

[11], [12], [13], [14], [15], [16],

Симптоми токсери

Симптоми Токсидермія характеризуються частіше поліморфними, рідше - мономорфнимі висипаннями запального характеру, що проявляються на тлі порушення загального стану.

Плямисто-папульозні висипання відзначаються частіше при введенні антибіотиків (пеніцилін, стрептоміцин, олеегетрін, гризеофульвін, Ламіді) анальгетиків, вітамінів групи В, новокаїну, риванолу, фурациліну. Плями запального характеру, частіше гіпереміческіе, розміром від точкових до зливної еритеми розташовуються зазвичай по всьому кожному покрову, нерідко поширюючись зверху вниз або вражаючи переважно шкіру складок або ділянок, що випробовують додаткове фізичне навантаження.

Поєднується з плямами узелковая висип носить, як правило, дисемінований характер, іноді має тенденцію до фокусування н злиттю і представлена зазвичай лімфоїдними папулами округлої форми, яскраво рожевого кольору. У міру розвитку захворювання, зазвичай на 4-5-й день, на поверхні плям і папул виникає лущення, найчастіше у вигляді ніжних напівпрозорих лусок, покриваючи всю поверхню елементів, що висипали.

Під впливом ефективної терапії відбувається дозвіл висипань, що залишають в рідкісних випадках нестійку гемосідеріновую пігментацію.

Висипання на шкірі нерідко супроводжуються сверблячкою, підвищенням температури тіла до 38 ° С, загальним нездужанням, ознобом, головним болем. У крові відзначаються помірний лейкоцитоз, еозинофілія.

Фіксована (сульфаніламідна) еритема

У 1894 р французький дерматолог L. Brocq вперше запропонував термін «фіксовані висипання». В даний час синонім «фіксована еритема» використовується для позначення медикаментозних плямисто-бляшечная, плямисто-уртикарних або міхурово висипання, рецидивних на одних і тих же ділянках і залишають після себе стійку пігментацію.

У переважної більшості хворих причиною даного різновиду Токсидермія є прийом сульфаніламідів, рідше інших лікарських препаратів (барбітурати, анальгетики, антипіретики).

Ураження шкіри при фіксованій еритеми характеризується виникненням спочатку одиничних, а потім - множинних вогнищ. Первинний осередок локалізується частіше на слизовій оболонці рота, тулуб, в складках, на тильній поверхні кистей, на стопах, на статевих органах.

Спочатку виникає одне або кілька плям розміром 2-5 см буро-синюшного кольору або з бузковим відтінком, причому периферична зона яскравіше центральної. Пляма округлої форми, різко відмежоване від здорової шкіри. Надалі центр плями злегка западає, набуваючи сіруватий відтінок або від центру до периферії починається регрес висипань і їх забарвлення стає коричневою, елементи набувають форму півкілець, колій та гірлянд. Іноді в центрі плямистих елементів може формуватися міхур.

Висипання супроводжуються відчуттям свербежу та печіння. Елементи на шкірі існують до 3 тижнів. При поширеній формі фіксованої еритеми відзначаються підвищення температури тіла, м'язові і суглобові болі. У гострому періоді захворювання в крові спостерігаються лейкоцитоз, еозинофілія і підвищена ШОЕ.

[17], [18], [19]

Токсидермія за типом кропив'янки

Кропив'янка є частою реакцією на різні лікарські препарати: пеніцілллін, тетрациклін, еритроміцин, анальгетики, трихопол, новокаїн, лидаза і ін. Висипання виникають в перші дні прийому препарату і характеризуються виникненням на шкірі пухирів і сильним свербінням. Розмір уртикарний висипань варіює від сочевиці до долоні, межі елементів чіткі, консистенція щільно-еластична (тестоватая), форма округла або химерних обрисів. Нерідко відзначається уртикарний дермографізм. Колір елементів від яскраво-червоного до перламутрово-білого.

Як правило уртикарний висип носить рясний характер, покриваючи всю шкіру обличчя, тулуба і кінцівок. У важких випадках процес супроводжується набряком слизових оболонок рота і гортані, переходячи в набряк Квінке.

При генералізації шкірного процесу можливі загальна слабкість, нездужання, головний біль, підвищення температури тіла до 38-38,5 ° С, артралгії та міалгії. У крові спостерігається стійке збільшення кількості еозинофілів.

Бромодерма і йододерма

Щодо рідкісними і важкими для діагностики є токсідерміі, що виникають внаслідок прийому бромистий і йодистих препаратів, - бромодерма і йододерма.

Для бромодерми характерні висипання різноманітного типу: еритематозні, уртикарний, папуло-пустульозні, везікулезние, бульозні, бородавчасті та вугреподібні.

Бромисті вугри, є найбільш частою і типовою формою бромодерми, проявляються у вигляді фолікулярних пустул розміром від шпилькової головки до сочевиці і рясних рожево-фіолетових вузликових елементів, що виникають на шкірі обличчя, спини і кінцівок. Після загоєння можуть залишитися дрібні поверхневі рубці буро-фіолетового кольору

Бромодерма туберозная (вегетуюча) виникає частіше у жінок молодого віку. Висипання мають вигляд нечисленних обмежених вузлуватих і пухлиноподібних бляшок фіолетово-червоного кольору, що піднімаються над шкірою на 0,5 1.5 см. Розмір вузлів - від горошини до голубиного яйця, вони покриті кров'янисті-гнійними, досить щільними корками. Після зняття кірок оголюється виразкова горбиста поверхня, на якій можуть розвиватися бородавчаста-сосочкові розростання. При здавленні осередку ураження на вегетирующей поверхні виділяється рясний гній. Вся «пухлина» нагадує м'яку губку, просочену гноєм. Видимі слизові оболонки уражаються рідко. Хвороба протікає сприятливо залишаючи після себе атрофічні рубці і пігментацію.

Йододерма найбільш часто проявляється в бульозної і тубеpoзной формі. Туберозная форма може ускладнюватися вегетациями. При бульозної йододерма висипання зазвичай починаються з напружених міхурів розміром від 1 до 5 см в діаметрі, заповнених геморагічним вмістом. Після розтину бульбашок оголюється дно, покрите значними вегетациями.

Тубероеная йододерма починається з вузлика, який потім перетворюється в пустулу і пухлиноподібнеосвіта Pазмер до 5 см. Периферичний край вогнища злегка піднесений і складається з дрібних бульбашок з рідким серозно-гнійним вмістом. Консистенція вогнища пастозна, при натисканні на поверхню легко виділяється гній з домішкою крові. Найчастіше йододерма локалізується на обличчі, рідше - на тулубі і кінцівках.

Клінічно спостерігається велика схожість туберозной йододерма з бромодермой, пов'язане з однаковим механізмом виникнення в результаті прийому препаратів, що відносяться до однієї хімічної групи.

[20], [21], [22]

Синдром Лайєлла

Перший опис токсичного епідермального некролізу було зроблено англійським лікарем A. Lyell в 1956 р на підставі клінічного спостереження 4 пацієнтів. У 1967 р він опублікував свої спостереження вже 128 випадків цього захворювання, проаналізувавши власні результати і дані інших англійських лікарів. До теперішнього часу в літературі цей синдром називається по-різному: епідермоліз некротичний поліморфний: синдром «обварений шкіри»; ожогоподобний некротичний епідермоліз; токсико-алергічний епідермальнийнекроліз

A. Lyell характеризуємо синдром як поліетіологічне захворювання, в розвитку якого, в залежності від провідної причини, можна виділити 4 етіологічні групи:

• 1-я група-алергічна реакція на інфекційний, переважно стафілококовий, процес, частіше відзначають в дитячому віці;
• 2-я група - найбільш часто зустрічається алергічна реакція при медикаментозному лікуванні;
• 3-тя група - ідіопатична з нез'ясованої причиною розвитку;
• 4-я група - розвивається найчастіше в результаті комбінації інфекційного процесу з медикаментозною терапією на тлі зміненої імунологічної реактивності, при безпосередній участі алергічних механізмів.

На думку більшості авторів, синдром Лайєлла розвивається як неспецифічна реакція на вплив лікарських препаратів, що приймаються при різних захворюваннях Найбільш частини провокують це захворювання прийом хворими сульфаніламідів, антибіотиків і антипіретиків, похідних барбітурової кислоти.

Слід відзначити велику частоту виникнення синдрому Лайєлла від одночасного прийому сульфаніламідних препаратів пролонгованої дії, антибіотиків і жарознижуючих засобів, серед яких особливо часто застосовуються такі, як аспірин, анальгін, амідопірин.

Лікарські препарати, що приймаються при різних захворюваннях (ГРІ, пневмонія, загострення хронічного тонзиліту, захворювання серцево-сісудістой системи, нирок і ін.) Можуть надавати алергічне дію.

Досліджуючи патогенез синдрому Лайєлла, ряд авторів віддають переваги алергічної теорії. Доказом такого припущення служить наявність в анамнезі у переважної більшості обстежених ними хворих різних алергічних захворювань (алергічні дерматити, полінози, сінна лихоманка бронхіальна астма, кропив'янка і ін.). У хворих виявлено підвищення фібринолітичної активності та збільшення часу згортання крові, що підтверджує провідну роль судинних уражень у розвитку синдрому Лайєлла. При імунофлуоресценції у них не було виявлено антиядерних і антимітохондріальні антитіл в епідермісі, не встановлено змін вмісту імуноглобулінів в крові. Ці дані дозволили підтвердити, що синдром Лайєлла не можна інтерпретувати як Імунодефіцитні феномен - в його основі лежить гостре пошкодження клітин, викликане звільненням лізосомальних структур.

Розвиток синдрому Лайєлла незалежно від причин, що викликали це захворювання, починається раптово, супроводжуючись підйомом температури тіла 38-40 ° С, різким погіршенням самопочуття, слабкістю, нерідко головним болем і болем у суглобах. Шкірні прояви виникають на 2-3-й день, найчастіше у вигляді еритематозних плям з вираженим набряком, нагадують висипання при поліморфної еритеми. Потім швидко, протягом доби приєднується геморагічний компонент, що виникає, як правило, в центральній частині елемента, надаючи еритеми разом з розростається периферією контурність типу «ірис». Поступово центральна зона елементів набуває сірувато-попелясту забарвлення - відбувається відшарування епідермісу.

На думку деяких авторів, єдиним достовірним об'єктивним критерієм постановки діагнозу синдрому Лайєлла служить епідермальнийнекроліз. Підтвердженням останнього є типова симптоматика: на вогнищах ураження і поза ними, на ділянках «здорової» шкіри епідерміс відшаровується мимовільно і при щонайменшому дотику (симптом «самочинного білизни») відторгається з утворенням великих вкрай болючих ерозивних поверхонь, що виділяють рясний серозний або серозно-геморагічний ексудат .

У міру прогресування процесу продовжують з'являтися бульбашки, заповнені серозним вмістом, швидко збільшуються в обсязі і розмірах при найменшому натисканні на їх поверхню і навіть при зміні хворим пози Симптом Нікольського різко позитивний (крайової і на зовні не змінених ділянках). Наголошується хворобливість всього шкірного покриву при дотику. Одночасно з шкірними проявами в процес мoгут залучатися червона облямівка губ слизові оболонки порожнин рота і носа, статевих органів. Нерідко уражаються слизові оболонки очей, що може привести до помутніння рогівки і зниження гостроти зору, атонії слізних канальців і гіперсекреції слізних залоз.

З придатків шкіри особливо часто уражуються нігті, рідше - волосся. При тяжкому перебігу синдрому Лайєлла може спостерігатися відторгнення нігтьових пластинок.

Великі ерозивні поверхні на шкірі і слизових оболонках відокремлюють рясний серозний або серозно-геморагічний ексудат, підсихає на окремих ділянках з утворенням кірок. У разі приєднання вторинної інфекції характер виділень стає гнійним, виникає специфічний запах «гниючого білка». Вимушене положення хворою з-за різкої хворобливості шкіри і ерозивних поверхонь призводить нерідко до виникнення виразок переважно в місцях тиску - в області лопаток, ліктьових суглобів, крижів і п'ят. Особливістю цих виразок є мляве загоєння.

Ураження слизової оболонки порожнини рота супроводжується саливацией, через різку хворобливості утруднені ковтання і прийом пиши. Ерозірованіе слизової оболонки уретри призводить до порушення сечовипускання.

У хворих з синдромом Лайєлла можливе ураження внутрішніх органів (гипостатическая пневмонія, токсико-алергічний міокардит, зневоднення, геморагічний гломерулонсфріт, анурія. Активація вогнищ фокальної інфекції) на тлі різкого зниження захисних сил організму.

Стадії

По тяжкості перебігу розрізняють легкі, середньої тяжкості і важкі Токсидермія. До числа легких поразок (I ступінь) можна віднести свербіж шкіри, помірну кропив'янку, фіксовану еритему з поодинокими вогнищами, плямисто-папулезную форму еритема, обмежені форми, представлені папульозний висипаннями по типу червоного плоского лишаю. Загальний стан хворого не змінюється або змінюється незначно. У крові може спостерігатися еозинофілія.

До Токсидермія середньої тяжкості (II ступінь) відносяться кропив'янка з великою кількістю пухирів, стек Квінке, поширені висипання еритематозно-плямисті, еритематозних, папуло-везикулезного і бульозні висипи, такі геморагічний васкуліт за типом простий, ревматоидной або абдомінальної пурпура. При цьому ступені захворювання відзначаються підвищення температури тіла, зміни в крові, іноді ураження внутрішніх органів.

До важких поразок (III ступінь) відносяться синдроми Лайєлла і Стівенса - Джонсона, еритродермії, узловато-некротизуючий васкуліти, йододерма, бромодерма, а також інші медикаментозно-алергічні висипання, що поєднуються з анафілактичним шоком, симптомокомплексом сироваткової хвороби, системний червоний вовчак, вузликовий периартеріїт.

Важкі форми Токсидермія, як правило, супроводжують ураженням внутрішніх органів і можуть привести хворого до летального результату, особливо при пізній діагностиці і неадекватної терапії. Найбільш часто зустрічаються плямисто-папульозні, плямисто-уртикарний висипання рідше бульозні, везікулезние і пустульозні форми Токсидермія.

[23], [24], [25], [26], [27]

Діагностика токсери

У крові хворих відзначаються спочатку помірний, потім значно наростаючий лейкоцитоз (8,0-10,0-10 ⁹ / л), нейтрофільииі зрушення вліво, збільшення кількості паличкоядерних до 40-50%. При особливо важких формах цього захворювання можливий розвиток агранулоцитозу або панцитопенії. Біохімічні зміни крові виражаються в зниженні вмісту калію і кальцію, гіпопротеїнемії. У сечі визначаються помірна гематурія, піурія, з'являються гіалінові, воскоподібні і зернисті циліндри - результат ураження канальцевої системи нирок.

[28], [29]

Лікування токсери

Блискавичний перебіг захворювання, що приводить до тотального ураження шкірних покривів, різке погіршення загального стану вимагають негайного проведення невідкладних терапевтичних заходів. Основою спеціалізованої та комбінованої терапії є кортикостероїдні гормони (преднізолон, дексаметазон, триамцинолон), які призначають у перші дні захворювання в дозі від 250 до 300 мг, залежно від тяжкості процесу і поширеності ураження. Спроби ведення хворих без застосування кортикостероїдів або з використанням малих лоз кінчалися, як правило, смертельним результатом

Останнім часом при синдромі Лайєлла поряд зі звичайною гипосенсибилизирующей терапією (антигістамінні засоби, препарати кальцію, аскорбінова кислота) застосовують гемодез.

Масивна терапія кортикостероїдними гормонами, великі ранові поверхні, що є «вхідними воротами» для гнійної інфекції, розвиток гіпостатіческой пневмонії, активізація вогнищ фокальної інфекції змушують включати в терапію антибіотики групи цефалоспоринів в добовій дозі 4-6 г

Величезну роль в лікуванні хворих на синдром Лайєлла грають зовнішня терапія і ретельний догляд за шкірою та слизовими оболонками. Застосування кератопластіческіх емульсій, мазей з додаванням протимікробних засобів в поєднанні з маслом обліпихи, шипшини, ретинолу ацетатом, щоденні перев'язки, обробка ерозивно-виразкових поверхонь розчинами анілінових барвників служать ефективним засобом відновлення пошкоджених шкірних покривів і слизових оболонок.

У прогностичному відношенні важливе значення при синдромі Лайєлла мають своєчасна госпіталізація хворого і рання діагностика захворювання.

Таким чином, в лікуванні будь-яких форм Токсидермія основними є:

• скасування лікарського препарату, що викликав синдром Лайєлла;
• застосування очисних клізм, сечогінних засобів;
• гіпосенсібілізнрующая терапія - препарати кальцію, ангігістамінние засоби (супрастин, тавегіл, діазолін та ін.):
• дезінтоксикаційна терапія (гемодез, сорбітол і ін):
• призначення кортикостероїдних гормонів в важких випадках.