Токсидермія

Токсикодермія (токсикодермія) – це загальне токсико-алергічне захворювання з переважними проявами на шкірі та слизових оболонках, що виникає в результаті гематогенного поширення хімічних (лікарських, рідше білкових алергенів), що потрапили в організм шляхом проковтування або парентерального введення, інгаляційним шляхом або шляхом масивної резорбції через шкіру та слизову оболонку.

Термін «токсикодермія» вперше ввів Г. Ядассон (18%), який зазначив переважно медикаментозне походження цього захворювання. Багато авторів, як вітчизняних, так і зарубіжних, вважають медикаментозну токсикодермію найпоширенішим проявом лікарської хвороби.

Причини токсидермії

Основними факторами етіології токсикодермії є:

• ліки (антибіотики, сульфаніламіди, знеболювальні, барбітурати, вітаміни групи В, новокаїн, фурацилін, риванол тощо);
• хімічні речовини (хром, нікель, кобальт, молібден, миш'як, ртуть тощо);
• харчові продукти (консерванти, екзотичні фрукти, яйця, шоколад, кава, гриби, риба, горіхи тощо).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Фактори ризику

До факторів ризику належать: генетична схильність, нейроендокринні порушення, захворювання травної системи, дисбактеріоз, швидке розщеплення мікробів, що викликають специфічну ендотоксичну реакцію.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Патогенез

Побічні ефекти та ускладнення медикаментозної терапії можна розділити за етіологією на токсично-метаболічні, алергічні, інфекційні, нейрогенні та ті, що спричинені припиненням прийому ліків.

Токсико-метаболічні ускладнення зазвичай пов'язані з хімічними та фармакологічними властивостями препарату, його передозуванням, тривалістю застосування, кумуляцією, синергізмом. Токсичні ускладнення часто мають специфічний характер, типовий для певного препарату або групи препаратів, подібних за хімічною структурою (ртуть, миш'як, галогени).

Алергічні реакції на хімічні (лікарські) або білкові речовини зазвичай пов'язані з індивідуальною гіперчутливістю пацієнта. Проникнення хімічних або білкових алергенів в організм стимулює його захист за допомогою імунної системи. Імунологічні реакції, що виникають при пошкодженні тканин шкіри при токсикодермії, за характером перебігу та механізмом розвитку поділяються на реакції гіперчутливості негайного типу (РГТ) та гіперчутливості уповільненого типу (ГУТ) цитотоксичного типу імунної реакції.

Для виникнення алергічних реакцій негайного типу важливе значення мають концентрація специфічних антитіл, що виробляються імунокомпетентними клітинами (В-лімфоцитами, плазматичними клітинами), кількість фіксованих антитіл на мембранах тучних клітин та певне співвідношення між антигенами та фіксованими антитілами. Це підтверджують результати шкірних проб з пеніциліном та стрептоміцином.

Прикладом лікарської реакції, що розвивається виключно або переважно за негайним типом у перші години після прийому сульфаніламідних препаратів, похідних піразолону (амідопірин, анальгін) та барбітурової кислоти (люмінал, барбаміл), є токсикодермія за типом кропив'янки, багатоформна ексудативна еритема та фіксована еритема.

Алергічні реакції уповільненого типу викликаються клітинами, переважно Т-лімфоцитами та макрофагами, а також лімфокінами (фактором переносу) та гормонами вилочкової залози.

Під час розвитку ГТГ, багаторазове надходження антигену (хімічної речовини, білка) в організм викликає міграцію сенсибілізованих лімфоцитів у ділянку, де є антиген, фіксований білками шкіри. В результаті, реагуючи з фіксованим антигеном, сенсибілізовані лімфоцити виділяють клітинні медіатори лімфокіни, які мають запальні та регуляторні властивості. Регуляторний лімфокін (фактор переносу) активує функції Т- та В-клітин. До запальних лімфокінів належать цитотоксини, за допомогою яких сенсибілізовані лімфоцити (специфічні Т-ефектори) безпосередньо беруть участь в імунному лізисі клітин, а також гуморальний запальний фактор, що підвищує проникність стінок капілярів, що сприяє міграції клітин з кровотоку до ділянки алергічного запалення. Найчастіше токсико-алергічна реакція за типом ГТГ проявляється плямисто-папульозними та плямисто-везикулярними елементами з переважанням геморагічного компонента.

Імунна відповідь організму на потрапляння хімічної речовини може включати пошкодження тканин шкіри за типом Т-цитотоксичної реакції, яка здійснюється сенсибілізованими лімфоцитами (Т-ефекторами) разом з макрофагами, що лізують клітини. Руйнування клітин відбувається шляхом безпосереднього контакту з клітинами-агресорами та вивільнення останніми цитотоксинів – кислих гідролаз. Цитотоксичний ефект особливо чітко проявляється в патогенезі бульозної токсикодермії та синдрому Лайєлла, при яких провідною патоморфологічною ознакою є епідермоліз.

Пошкодження клітин та міжклітинних структур внаслідок токсичної дії ліків або алергічних реакцій надає їм аутоантигенної властивості, що спричиняє утворення аутоантитіл. За відповідних умов комплекси «аутоантиген-аутоантитіло-імунні комплекси» посилюють процес пошкодження клітин, органів, тканин та судин.

Аутоалергічні реакції відіграють значну роль у патогенезі лікарських реакцій, таких як васкуліт, системний червоний вовчак та екземоподібні ураження.

При розвитку деяких форм токсикодермії слід враховувати пошкоджувальну та сенсибілізуючу дію шкірного мікробного фактора. Вплив на шкіру препаратів брому та йоду, що змінюють хімізм шкірного сала, сприяє активації стафілококової інфекції, яка включається в патогенез таких токсикодермій, як бромодермія та йододермія.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Симптоми токсидермії

Симптоми токсикодермії характеризуються частіше поліморфними, рідше мономорфними запальними висипаннями, що з'являються на тлі загального погіршення самопочуття.

Плямисто-папульозні висипання спостерігаються частіше при введенні антибіотиків (пеніциліну, стрептоміцину, олегетрину, гризеофульвіну, ламідилу), анальгетиків, вітамінів групи В, новокаїну, риванолу, фурациліну. Плями запального характеру, часто гіперемовані, розміром від точкових до зливних еритем, зазвичай розташовуються по всій шкірі, нерідко поширюючись зверху вниз або вражаючи переважно шкіру складок чи ділянок, що зазнають додаткового фізичного навантаження.

Вузликовий висип, пов'язаний з плямами, зазвичай носить дисемінований характер, іноді має тенденцію до зосередження та злиття, і зазвичай представлений лімфоїдними папулами округлої форми, яскраво-рожевого кольору. У міру прогресування захворювання, зазвичай на 4-5-й день, на поверхні плям і папул з'являється лущення, найчастіше у вигляді ніжних напівпрозорих лусочок, що покривають всю поверхню елементів висипу.

Під впливом ефективної терапії висип розсмоктується, залишаючи в рідкісних випадках нестабільну гемосидеринову пігментацію.

Шкірні висипання часто супроводжуються свербінням, підвищенням температури до 38 °C, загальним нездужанням, ознобом, головним болем. У крові відзначаються помірний лейкоцитоз та еозинофілія.

Фіксована (сульфаніламідна) еритема

У 1894 році французький дерматолог Л. Брок вперше запропонував термін «фіксований висип». Наразі синонім «фіксована еритема» використовується для позначення медикаментозно-індукованих плямисто-бляшкових, плямисто-уртикарних або везикулярних висипань, що рецидивують на тих самих ділянках і залишають після себе стійку пігментацію.

У переважної більшості пацієнтів причиною цього виду токсикодермії є вживання сульфаніламідів, рідше інших медикаментів (барбітуратів, знеболювальних, жарознижувальних).

Ураження шкіри з фіксованою еритемою характеризуються появою спочатку поодиноких висипань, а потім множинних. Первинне ураження найчастіше локалізується на слизовій оболонці рота, тулуба, у складках, на тильній стороні кистей, на стопах, на статевих органах.

Спочатку з'являється одна або декілька плям, розміром 2-5 см, коричнево-блакитного або з бузковим відтінком, причому периферична зона яскравіша за центральну. Пляма має круглу форму, різко відмежовану від здорової шкіри. Пізніше центр плями дещо западає, набуваючи сіруватого відтінку, або від центру до периферії висип починає регресувати, а її колір стає коричневим, елементи набувають форми півкіл, колій та гірлянд. Іноді в центрі плямистих елементів може утворюватися пухир.

Висип супроводжується свербінням та печінням. Елементи на шкірі існують до 3 тижнів. При поширеній формі фіксованої еритеми спостерігається підвищення температури тіла, біль у м’язах та суглобах. У гострому періоді захворювання в крові спостерігаються лейкоцитоз, еозинофілія та збільшення ШОЕ.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Токсикодермія за типом кропив'янки

Кропив'янка – поширена реакція на різні ліки: пеніцилін, тетрациклін, еритроміцин, анальгетики, трихопол, новокаїн, лідазу тощо. Висип з'являється в перші дні прийому препарату та характеризується появою пухирів на шкірі та сильним свербінням. Розмір уртикарних висипань варіюється від сочевиці до долоні, межі елементів чіткі, консистенція щільна та еластична (тістоподібна), форма кругла або химерна. Часто відзначається уртикарний дермографізм. Колір елементів коливається від яскраво-червоного до перлинно-білого.

Як правило, уртикарний висип рясний, покриває всю шкіру обличчя, тулуба та кінцівок. У важких випадках процес супроводжується набряком слизових оболонок рота та гортані, що переходить у набряк Квінке.

При генералізації шкірного процесу можливі загальна слабкість, нездужання, головний біль, підвищення температури тіла до 38-38,5 °C, артралгія та міалгія. У крові спостерігається стійке збільшення кількості еозинофілів.

Бромодерма та Йододерма

Порівняно рідкісними та важко діагностованими є токсикодермії, що виникають внаслідок прийому бромідних та йодних препаратів – бромодермія та йододермія.

Бромодермія характеризується різними видами висипань: еритематозними, уртикарними, папулопустульозними, везикулярними, бульозними, бородавчастими та акнеподібними.

Бромідні вугрі, що є найпоширенішою та типовою формою бромодермії, проявляються у вигляді фолікулярних пустул розміром від шпилькової головки до сочевиці та рясних рожево-фіолетових вузлуватих уражень на обличчі, спині та кінцівках. Після загоєння можуть залишатися невеликі поверхневі рубці коричнево-фіолетового кольору.

Туберозна бромодермія (вегетативна) частіше зустрічається у молодих жінок. Висип виглядає як кілька обмежених вузлуватих і пухлиноподібних бляшок фіолетово-червоного кольору, що піднімаються над шкірою на 0,5-1,5 см. Розмір вузлів – від горошини до голубиного яйця, вони покриті кров'янисто-гнійними, досить щільними кірочками. Після видалення кірочок оголюється виразкова горбиста поверхня, на якій можуть розвиватися бородавчасто-сосочкові розростання. При стисканні вогнища ураження на вегетативну поверхню виділяється рясне гнійне походження. Вся «пухлина» нагадує м’яку губку, просочену гноєм. Видимі слизові оболонки уражаються рідко. Захворювання протікає сприятливо, залишаючи після себе атрофічні рубці та пігментацію.

Йододермія найчастіше проявляється бульозною та туберозною формами. Туберозна форма може ускладнюватися вегетаціями. При бульозній йододермії висип зазвичай починається з напружених пухирів діаметром від 1 до 5 см, заповнених геморагічним вмістом. Після розкриття пухирів оголюється дно, вкрите значними вегетаціями.

Туберозна йододерма починається з вузлика, який потім перетворюється на пустулу та пухлиноподібне утворення розміром до 5 см. Периферичний край ураження дещо піднятий і складається з дрібних бульбашок з рідким серозно-гнійним вмістом. Консистенція ураження пастоподібна, при натисканні на поверхню легко виділяється гній з домішкою крові. Найчастіше йододерма локалізується на обличчі, рідше – на тулубі та кінцівках.

Клінічно існує велика схожість між туберозною йододермією та бромодермією, пов'язана з однаковим механізмом виникнення в результаті прийому препаратів, що належать до однієї хімічної групи.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Синдром Лайєлла

Перший опис токсичного епідермального некролізу зробив англійський лікар А. Лайєлл у 1956 році на основі клінічного спостереження за 4 пацієнтами. У 1967 році він опублікував свої спостереження за 128 випадками цього захворювання, проаналізувавши власні результати та дані інших англійських лікарів. Дотепер цей синдром у літературі називали по-різному: поліморфний некротичний епідермоліз: синдром «ошпареної шкіри»; ошпарений некротичний епідермоліз; токсико-алергічний епідермальний некроліз.

А. Лайєлл характеризує синдром як поліетіологічне захворювання, в розвитку якого, залежно від провідної причини, можна виділити 4 етіологічні групи:

• 1 група – алергічна реакція на інфекційний, переважно стафілококовий, процес, найчастіше спостерігається в дитячому віці;
• 2 група – найпоширеніша алергічна реакція під час лікування препаратом;
• 3-тя група – ідіопатична з неясною причиною розвитку;
• 4 група – розвивається найчастіше в результаті поєднання інфекційного процесу з медикаментозною терапією на тлі зміненої імунологічної реактивності, за безпосередньої участі алергічних механізмів.

На думку більшості авторів, синдром Лайєлла розвивається як неспецифічна реакція на вплив ліків, що приймаються при різних захворюваннях. Найчастіше це захворювання провокується прийомом пацієнтами сульфаніламідів, антибіотиків та жарознижувальних засобів, похідних барбітурової кислоти.

Слід зазначити, що висока частота виникнення синдрому Лайєлла зумовлена одночасним застосуванням сульфаніламідних препаратів пролонгованої дії, антибіотиків та жарознижувальних засобів, серед яких особливо часто використовуються аспірин, анальгін та амідопірин.

Ліки, що приймаються при різних захворюваннях (ГРЗ, пневмонія, загострення хронічного тонзиліту, захворювання серцево-судинної системи, нирок тощо), можуть мати алергічну дію.

Вивчаючи патогенез синдрому Лайєлла, ряд авторів віддають перевагу алергічній теорії. Підтвердженням цього припущення є наявність в анамнезі різних алергічних захворювань (алергічний дерматит, поліноз, сінна лихоманка, бронхіальна астма, кропив'янка тощо) у переважної більшості обстежених ними пацієнтів. У пацієнтів виявлено підвищену фібринолітичну активність та збільшення часу згортання крові, що підтверджує провідну роль судинних уражень у розвитку синдрому Лайєлла. Імунофлуоресценція не виявила антинуклеарних та антимітохондріальних антитіл в епідермісі, а також не було встановлено змін вмісту імуноглобулінів у крові. Ці дані дозволили підтвердити, що синдром Лайєлла не можна інтерпретувати як явище імунодефіциту – в його основі лежить гостре пошкодження клітин, спричинене вивільненням лізосомних структур.

Розвиток синдрому Лайєлла, незалежно від причин, що спричинили це захворювання, починається раптово, супроводжуючись підвищенням температури тіла до 38-40°C, різким погіршенням самопочуття, слабкістю, часто головним болем та артралгіями. Шкірні прояви з'являються на 2-3-й день, найчастіше у вигляді еритематозних плям з вираженим набряком, що нагадують висипання при поліморфній еритемі. Потім швидко, протягом 24 годин, приєднується геморагічний компонент, який зазвичай виникає в центральній частині елемента, надаючи еритемі разом із зростаючою периферією контур типу «райдужки». Поступово центральна зона елементів набуває сірувато-попелястого кольору - відбувається злущування епідермісу.

На думку деяких авторів, єдиним достовірним об'єктивним критерієм діагностики синдрому Лайєлла є епідермальний некроліз. Останній підтверджується типовими симптомами: в осередках ураження та поза ними, на ділянках «здорової» шкіри, епідерміс спонтанно відшаровується та при найменшому дотику (симптом «мокрої білизни») відторгається з утворенням великих, надзвичайно болючих ерозивних поверхонь, що виділяють рясний серозний або серозно-геморагічний ексудат.

У міру прогресування процесу продовжують з'являтися пухирі, наповнені серозним вмістом, які швидко збільшуються в об'ємі та розмірах при найменшому тиску на їхню поверхню і навіть при зміні положення пацієнта. Симптом Нікольського різко позитивний (крайовий та на зовні незмінених ділянках). Відзначається болючість усієї шкіри при дотику. Одночасно зі шкірними проявами в процес можуть залучатися червона облямівка губ, слизові оболонки ротової та носової порожнин, статевих органів. Часто уражаються слизові оболонки очей, що може призвести до помутніння рогівки та зниження гостроти зору, атонії слізних канальців, гіперсекреції слізних залоз.

Зі шкірних придатків особливо часто уражаються нігті, рідше — волосся. У важких випадках синдрому Лайєлла може спостерігатися відторгнення нігтьових пластинок.

Великі ерозивні поверхні на шкірі та слизових оболонках виділяють рясний серозний або серозно-геморагічний ексудат, що підсихає на окремих ділянках з утворенням кірочок. У разі вторинної інфекції характер виділень стає гнійним, виникає специфічний запах «гниючого білка». Вимушене положення хворого через різкий біль шкіри та ерозивних поверхонь часто призводить до виникнення виразок переважно в місцях тиску – в області лопаток, ліктьових суглобів, крижів та п’ят. Особливістю цих виразок є повільне загоєння.

Пошкодження слизової оболонки рота супроводжується слиновиділенням, через сильний біль утруднюється ковтання та прийом їжі. Ерозія слизової оболонки уретри призводить до проблем із сечовипусканням.

У пацієнтів із синдромом Лайєлла можливе ураження внутрішніх органів (гіпостатична пневмонія, токсико-алергічний міокардит, зневоднення, геморагічний гломерулонефрит, анурія, активація вогнищ фокальної інфекції) на тлі різкого зниження захисних сил організму.

Стадії

Залежно від тяжкості перебігу розрізняють легку, середньої та тяжкої токсикодермію. До легких уражень (I ступеня) належать свербіж шкіри, помірна кропив'янка, фіксована еритема з поодинокими вогнищами, макулопапульозна форма ексудативної еритеми, обмежені форми, представлені папульозними висипаннями за типом червоного плоского лишаю. Загальний стан пацієнта не змінюється або змінюється незначно. У крові може спостерігатися еозинофілія.

До токсикодермії середнього ступеня (II ступеня) належать кропив'янка з великою кількістю пухирів, стопка Квінке, поширені висипання еритематозно-плямистого, еритематозного, папуловезикулярного та бульозного характеру, геморагічний васкуліт простого, ревматоїдного або абдомінального пурпурного типу. На цій стадії захворювання відзначаються підвищення температури тіла, зміни з боку крові, а іноді й ураження внутрішніх органів.

До тяжких уражень (III ступеня) належать синдром Лайєлла, синдром Стівенса-Джонсона, еритродермія, вузликовий некротичний васкуліт, йододермія, бромодермія та інші висипання, спричинені лікарською алергією, у поєднанні з анафілактичним шоком, комплексом симптомів сироваткової хвороби, системним червоним вовчаком та вузликовим періартеріїтом.

Важкі форми токсикодермії зазвичай супроводжуються ураженням внутрішніх органів і можуть призвести до смерті пацієнта, особливо при пізній діагностиці та неадекватній терапії. Найчастіше зустрічаються макулопапульозні, макуло-уртикарні висипання, рідше бульозні, везикулярні та пустульозні форми токсикодермії.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Діагностика токсидермії

У крові пацієнтів спочатку спостерігається помірний, потім значно зростаючий лейкоцитоз (8,0-10,0-10 ⁹ /л), зміщення нейтрофілів вліво, збільшення кількості паличкоядерних нейтрофілів до 40-50%. При особливо тяжких формах цього захворювання може розвинутися агранулоцитоз або панцитопенія. Біохімічні зміни в крові виражаються у зниженні вмісту калію та кальцію, гіпопротеїнемії. У сечі визначаються помірна гематурія, піурія, з'являються гіалінові, воскоподібні та зернисті циліндри – результат ураження канальцевої системи нирок.

[ 28 ], [ 29 ]

Лікування токсидермії

Блискавичне прогресування захворювання, що призводить до тотального ураження шкірних покривів, різке погіршення загального стану вимагають негайних екстрених терапевтичних заходів. Основою спеціалізованої та комбінованої терапії є кортикостероїдні гормони (преднізолон, дексаметазон, тріамцинолон), які призначаються в перші дні захворювання в дозі від 250 до 300 мг, залежно від тяжкості процесу та ступеня ураження. Спроби лікувати хворих без застосування кортикостероїдів або із застосуванням дрібних ліан зазвичай закінчувалися летальним результатом.

Останнім часом у разі синдрому Лайєлла поряд зі звичайною гіпосенсибілізуючою терапією (антигістамінні препарати, препарати кальцію, аскорбінова кислота) використовують гемодез.

Масивна терапія кортикостероїдними гормонами, великі ранові поверхні, що є «вхідними воротами» для гнійної інфекції, розвиток гіпостатичної пневмонії та активація фокальних вогнищ інфекції змушують включати до терапії цефалоспоринові антибіотики у добовій дозі 4-6 г.

Зовнішня терапія та ретельний догляд за шкірою та слизовими оболонками відіграють величезну роль у лікуванні пацієнтів із синдромом Лайєлла. Ефективним засобом відновлення пошкодженої шкіри та слизових оболонок служить використання кератопластичних емульсій, мазей з додаванням антимікробних засобів у поєднанні з олією обліпихи, шипшини, ацетату ретинолу, щоденні пов'язки, обробка ерозивно-виразкових поверхонь розчинами анілінових барвників.

З точки зору прогнозу, велике значення при синдромі Лайєлла мають своєчасна госпіталізація пацієнта та рання діагностика захворювання.

Таким чином, при лікуванні будь-якої форми токсикодермії основними є:

• припинення прийому препарату, що викликав синдром Лайєлла;
• використання очисних клізм, сечогінних засобів;
• гіпосенсибілізуюча терапія - препарати кальцію, антигістамінні препарати (супрастин, тавегіл, діазолін та ін.):
• дезінтоксикаційна терапія (гемодез, сорбіт тощо):
• призначення кортикостероїдних гормонів у важких випадках.