Вірусні геморагічні лихоманки

Вірусні геморагічні лихоманки – це група особливих природно-вогнищевих інфекційних захворювань, які реєструються на всіх континентах світу, крім Австралії.

Захворювання характеризуються специфічним ураженням системи гемостазу (судинної, тромбоцитарної та плазматичної ланок) людини, поліорганною патологією з розвитком тяжких геморагічних та інтоксикаційних синдромів, а також високою летальністю.

Епідеміологія вірусних геморагічних лихоманок

Більшість вірусних геморагічних лихоманок передаються членистоногими (комарі, мошки, кліщі) та є арбовірусними інфекціями. Однак можлива також пряма передача від людини до людини (віруси Ласса, Сабій, кримсько-конголезський, Марбург, Ебола). Виділення тварин (гризунів) також відіграють важливу роль у поширенні вірусних геморагічних лихоманок (Ласса, Хантавіруси). Гризуни (щури, миші) з безсимптомним носійством часто відіграють особливу роль у підтримці інфекції в природі. Можлива підтримка циркуляції вірусу в диких умовах у мавп та приматів (жовта лихоманка, денге). Природний резервуар хвороби не завжди встановлений ( віруси Ебола, Марбург, Сабік ).

Ризик передачі вірусних геморагічних лихоманок через прямий контакт від людини до людини

Аренавіруси: віруси Хунін, Мачупо, Гуанаріто, Сабіа

Вірус	Захворювання	Передача від людини до людини
1	2	3
АРЕНАВІРИДИ
Аренавірус Ласса	Геморагічна лихоманка Ласса	Так
		Нозокоміальні випадки трапляються рідко.
Південноамериканські геморагічні лихоманки (аргентинська, болівійська, венесуельська, бразильська)	Так, рідко
	Нозокоміальні випадки трапляються рідко.
БУНЯВІРИДИ
Флебовірусна лихоманка долини Рифт	Геморагічна лихоманка Рифтової долини	Ні
Кримсько-Конгольський найровірус	Кримсько-Конголезська геморагічна лихоманка	Зазвичай нозокоміальні випадки
Хантавіруси: Хантаан, Пуумала, Добрава, Сеул та ін	Геморагічна лихоманка з нирковим синдромом	Ні
Hantavirus Sin Nombre та інші	Легеневий синдром, спричинений хантавірусом	Ні
FILOVIRIDAE
Філовіруси: Марбург, Ебола	Марбург та Ебола GL	Так, у 5-25% випадків
ФЛАВІВІРИДИ
Флавівірусна жовта лихоманка	Жовта лихоманка	Ні
Флавівірус денге	Денге та денге GL	Ні
Флавівірусна омська геморагічна лихоманка	Омська геморагічна лихоманка	Ні
Флавівіруси: хвороба лісу Кясанур, геморагічна лихоманка Альхурма	Лісова хвороба Кясанур та геморагічна лихоманка Альхурма	Ні

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Що викликає вірусні геморагічні лихоманки?

Вірусні геморагічні лихоманки спричиняються РНК-вмісними вірусами, що належать до чотирьох різних родин: Arenaviridae, Bunyaviridae, Filoviridae та Flaviviridae. Наразі до цієї групи належать близько 20 вірусів. Враховуючи тяжкість перебігу вірусних геморагічних лихоманок, здатність до швидкого поширення, відповідно до Міжнародних санітарних правил (ВООЗ, 2005) їх класифікують як небезпечні та особливо небезпечні інфекційні захворювання людини. При багатьох вірусних геморагічних лихоманках існує значний ризик передачі інфекції через безпосередній контакт з хворим, що може реалізуватися, зокрема, при поширенні захворювань у лікарняних умовах. Збудники вірусних геморагічних лихоманок вважаються потенційними агентами біотероризму.

Патогенез вірусних геморагічних лихоманок

Патогенез вірусних геморагічних лихоманок досі залишається маловивченим. Водночас встановлено подібність в основних патогенетичних та клінічних аспектах цих захворювань, що дозволило об'єднати їх в одну групу, незважаючи на те, що збудники належать до різних РНК-вмісних родин вірусів. При вивченні патологічних процесів, пов'язаних зі збудниками вірусних геморагічних лихоманок, використовуються експериментальні моделі (мавпи, щури); клінічних спостережень за хворими небагато.

Усі віруси, що викликають геморагічні лихоманки, характеризуються пошкодженням різних клітин і тканин організму хворого. Особливе значення має здатність вірусів пошкоджувати імунокомпетентні клітини, які відіграють важливу роль в протиінфекційному імунітеті, внаслідок чого у пацієнтів розвивається тяжка імуносупресія та висока віремія. Найбільш тяжка імуносупресія та віремія спостерігаються у пацієнтів з летальним перебігом захворювання, з розвитком фульмінантного токсичного шоку, у патогенезі якого основну роль відіграють прозапальні цитокіни. Низькі титри специфічних антитіл також пов'язані з імуносупресією при вірусних геморагічних лихоманках, особливо на ранніх стадіях тяжких захворювань.

Як і багато РНК-вмісних вірусів, збудники геморагічних лихоманок мають багато факторів патогенності, що забезпечують адгезію, інвазію та реплікацію в різних клітинах. Важливим патогенетичним аспектом впровадження вірусів у різні клітини організму людини є наявність на поверхні цих клітин різних молекул (інтегринів, лектинов, глікопротеїнів тощо), які відіграють роль специфічних поверхневих рецепторів. Віруси реплікуються в моноцитах, макрофагах, дендритних клітинах, ендотеліальних клітинах, гепатоцитах та в клітинах кори надниркових залоз. Експериментальні дослідження на мавпах, інфікованих вірусом Ебола, показали, що збудник на ранніх стадіях вражає переважно моноцити, макрофаги та дендритні клітини; водночас ендотеліальні клітини уражаються пізніше. Водночас раннє пошкодження ендотелію характерне для хантавірусних геморагічних лихоманок, хоча вважається, що це пов'язано з непрямим пошкодженням вірусами. Імунологічні аспекти реплікації вірусних геморагічних лихоманок в організмі людини наразі лише вивчаються.

Механізми пошкодження ендотелію при вірусних геморагічних лихоманках залишаються маловивченими та дискусійними. Встановлено два механізми: імуноопосередкований (дія імунних комплексів, компонентів системи комплементу, цитокінів) та пряме (цитотоксичне) пошкодження ендотелію в результаті реплікації вірусу. Знижений функціональний стан ендотелію при вірусних геморагічних лихоманках сприяє розвитку широкого спектру уражень - від підвищеної проникності судин до масивних кровотеч. При лихоманці Ебола експериментально було показано, що пошкодження ендотелію переважно пов'язане з імунопатологічними реакціями, а реплікація вірусу в ендотелії реєструється лише на пізніх стадіях інфекційного процесу. Водночас при лихоманці Ласса було виявлено, що реплікація вірусу в ендотелії відбувається на самих ранніх стадіях захворювання, але без вираженого структурного пошкодження клітин.

Поряд із лімфоїдними тканинами організму людини, які містять велику кількість макрофагів, важливими мішенями для пошкодження вірусами геморагічної лихоманки є клітини печінки, нирок та надниркових залоз. При розвитку вірусних геморагічних лихоманок у мавп в експериментальних умовах виявлено різний ступінь ураження печінки, але ці ураження рідко бувають смертельними. Винятком є жовта лихоманка, при якій ураження печінки є важливим патогенетичним аспектом захворювання. Жовта лихоманка характеризується прямою кореляцією між рівнями АЛТ та АСТ у сироватці крові зі ступенем ураження печінки, що має прогностичне значення при цьому захворюванні. Усі вірусні геморагічні лихоманки характеризуються зниженням білково-синтетичної функції печінки, що проявляється зниженням рівня факторів згортання крові в плазмі, що сприяє розвитку геморагічного синдрому. Крім того, знижений синтез альбуміну призводить до зниження осмотичного тиску плазми, в результаті чого розвиваються периферичні набряки, що особливо характерно для лихоманки Ласса.

Ураження нирок переважно пов'язане з розвитком серозно-геморагічного набряку інтерстиціальної речовини пірамід, канальцевого некрозу та, як наслідок, розвитку гострої ниркової недостатності.

Пошкодження клітин кори надниркових залоз супроводжується розвитком гіпотензії, гіпонатріємії та гіповолемії. Зниження функції кори надниркових залоз відіграє важливу роль у розвитку токсичного шоку у пацієнтів з вірусною геморагічною лихоманкою.

Експериментальні дослідження показали, що вірусні геморагічні лихоманки характеризуються розвитком некротичних процесів у селезінці та лімфатичних вузлах з мінімально вираженими явищами запальної реакції тканин. В результаті більшість вірусних геморагічних лихоманок характеризуються швидко прогресуючою лімфопенією (при хантавірусних геморагічних лихоманках - частіше лімфоцитозом). Незважаючи на розвиток значної лімфопенії, встановлено мінімальну реплікацію вірусу в лімфоцитах. В експерименті з лихоманками Ебола, Марбург та Аргентинська геморагічна лихоманка було показано, що лімфопенія пов'язана переважно з вираженим апоптозом лімфоцитів внаслідок значного синтезу TNF, оксиду азоту, прозапальних цитокінів. Даних про розвиток нейтрофілії зі зсувом паличок у початковому періоді вірусної геморагічної лихоманки небагато.

Віруси геморагічної лихоманки у людей та приматів індукують експресію численних запальних та протизапальних медіаторів, включаючи інтерферони, інтерлейкіни (Ib, 6, 10, 12), TNF-α, а також оксид азоту та активні форми кисню. Дослідження in vitro на різних клітинах людини показали, що віруси геморагічної лихоманки стимулюють вивільнення численних регуляторних медіаторів. Висока експресія біологічно активних медіаторів у крові призводить до імунологічного дисбалансу та прогресування захворювання. Встановлено прямий зв'язок між рівнем цитокінів (IL-Ib, 6, TNF-α) та тяжкістю перебігу вірусних геморагічних лихоманок.

В останні роки було доведено важливу роль оксиду азоту в генезі патологічних процесів при вірусних геморагічних лихоманках. Підвищений синтез оксиду азоту призводить, з одного боку, до активації апоптозу лімфоїдної тканини, а з іншого боку, до розвитку вираженої дилатації мікроциркуляторного русла з артеріальною гіпотензією, що відіграє важливу роль у розвитку патогенетичних механізмів токсичного шоку.

Роль інтерферонів різних типів у патогенезі вірусних геморагічних лихоманок до кінця не вивчена. При багатьох вірусних геморагічних лихоманках у крові пацієнтів спостерігається високий рівень інтерферонів 1 та 2 типів.

Порушення в системі гемостазу характеризуються розвитком геморагічного синдрому: кровотечі, наявність петехій на шкірі та слизових оболонках. Водночас масивна крововтрата при вірусних геморагічних лихоманках трапляється рідко, але навіть у цих випадках зменшення об'єму крові не є основною причиною смерті. Геморагічні висипання на шкірі як прояви ураження мікроциркуляторного русла зазвичай локалізуються в пахвових западинах, паху, грудях та обличчі, що частіше спостерігається при лихоманках Ебола та Марбург. Всі ВГЛ характеризуються розвитком мікрогеморагій у багатьох внутрішніх органах.

Тромбоцитопенія є поширеним симптомом багатьох вірусних геморагічних лихоманок (менш виражена при лихоманці Ласса); водночас різке зниження функціональної активності тромбоцитів спостерігається абсолютно при всіх лихоманках. Це пов'язано з вираженим пригніченням синтезу мегакаріоцитів - попередників тромбоцитів. В результаті зменшення кількості тромбоцитів та їх функціональної активності значно порушується функціональний стан ендотелію, що посилює розвиток геморагічного синдрому.

Питання генезу розвитку ДВЗ-синдрому при вірусних геморагічних лихоманках досі не вирішене. Більшість дослідників розглядають порушення в системі гемостазу при вірусних геморагічних лихоманках як дисбаланс в активації систем згортання та антикоагуляції. У сироватці крові визначається багато маркерів ДВЗ-синдрому: підвищений рівень фібриногену, продуктів розпаду фібрину та фібриногену (ПДФ), D-димерів, активаторів фібринолізу плазми, зниження рівня протеїну С, зміни активованого часткового тромбінового часу (АЧТЧ). Розвиток ДВЗ-синдрому у пацієнтів з вірусною геморагічною лихоманкою, особливо часто спостерігається при Еболі, Марбурзькій, Кримсько-Конгольській, Рифтовій долині, Аргентинській лихоманці та хантавірусному легеневому синдромі, є вкрай несприятливою ознакою.

Симптоми вірусних геморагічних лихоманок

Інкубаційний період вірусної геморагічної лихоманки коливається від 4 до 21 дня, найчастіше 4-7 днів. Симптоми вірусної геморагічної лихоманки характеризуються:

1. гострий початок захворювання, фебрильна лихоманка, виражені симптоми інтоксикації (головний біль, міалгія, біль у суглобах), часто біль у животі, можлива діарея;
2. ознаки пошкодження судинного ендотелію (посткапілярної мережі) з появою геморагічного висипу на шкірі та слизових оболонках, розвитком кровотеч (шлунково-кишкових, легеневих, маткових тощо), ДВЗ-синдрому;
3. частий розвиток печінкової та ниркової недостатності з вогнищевим та масивним некрозом у тканині печінки та нирок (тубулярний некроз), поліорганна патологія – характерне ураження легень та інших органів (міокардит, енцефаліт тощо);
4. тромбоцитопенія, лейкопенія (рідше лейкоцитоз), гемоконцентрація, гіпоальбумінемія, підвищення рівня АСТ, АЛТ, альбумінурія;
5. можливість розвитку латентних форм та субклінічного перебігу захворювання з вираженою сероконверсією при всіх вірусних геморагічних лихоманках.

Діагностика вірусних геморагічних лихоманок

Лабораторна діагностика вірусної геморагічної лихоманки базується на визначенні специфічних антитіл (до IgM та IgG) в ІФА та визначенні специфічної вірусної РНК в ПЛР; вірусологічні дослідження проводяться рідше. У складних діагностичних випадках з летальним результатом, не підтвердженим результатами серологічних досліджень, вірус може бути виділений з матеріалу розтину. Водночас слід враховувати, що за недотримання заходів безпеки робота з інфікованим матеріалом може спричинити подальші лабораторні та нозокоміальні випадки вірусних геморагічних лихоманок.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Лікування вірусних геморагічних лихоманок

Патогенетичне лікування вірусної геморагічної лихоманки, спрямоване на детоксикацію, регідратацію та корекцію геморагічного синдрому, є основним методом лікування у більшості випадків вірусних геморагічних лихоманок. Противірусне лікування вірусної геморагічної лихоманки рибавірином ефективне при вірусних геморагічних лихоманках, спричинених лише деякими вірусами з родин Arenaviridae та Bunyaviridae.

Як запобігають вірусним геморагічним лихоманкам?

Потрібне наступне: термінова госпіталізація пацієнта у спеціальний бокс зі зниженим атмосферним тиском, ізоляція зразків інфікованого біологічного матеріалу, отриманих від нього, своєчасне повідомлення органів охорони здоров'я про випадок захворювання. Догляд за пацієнтом та робота з інфікованим матеріалом здійснюються з суворим дотриманням індивідуальних універсальних запобіжних заходів для персоналу. Весь персонал також підлягає ізоляції. Деяким вірусним геморагічним лихоманкам (жовта лихоманка, кримсько-конголезька тощо) можна запобігти за допомогою можливої специфічної профілактичної вакцинації медичного персоналу.

При контакті з хворим на відстані менше 1 метра медичний персонал працює у спеціальному одязі з окулярами та рукавичками, а також використовує респіратори, якщо у пацієнта є блювота, діарея, кашель, кровотеча. Виділення хворого обробляються та не скидаються в загальну каналізацію до 6 тижнів періоду одужання або до отримання негативних результатів лабораторних досліджень на підозру на вірусну геморагічну лихоманку. Використану білизну спалюють або обробляють в автоклаві (без підключення до загальної каналізації).