Анемія Даймонда-Блекфена

Анемія Даймонда-Блекфена - найвідоміша форма парциальной красноклеточной аплазії у дітей. Захворювання названо по імені авторів, які описали в 1938 р чотирьох дітей з характерними ознаками захворювання.

Всього зареєстровано понад 500 випадків анемії Даймонда-Блекфена, частоту синдрому оцінюють як 4-10 випадків на 1 000 000 народжених, співвідношення хлопчиків і дівчаток становить близько 1: 1. Сімейні випадки складають 10-20% всіх випадків анемії Даймонда-Блекфена, в тому числі захворювання було діагностовано у монозиготних близнюків. Доведено як аутосомно-домінантний, так і аутосомно-рецесивний шлях наслідування. 80-90% випадків анемії Даймонда-Блекфена діагностують протягом першого року життя, причому у 25% пацієнтів анемію виявляють вже на момент народження. Діагноз анемії Даймонда-Блекфена у дітей старшого віку повинен ставитися з обережністю, після виключення придбаних форм ПККА. Приблизно 25-30% випадків анемії Даймонда-Блекфена пов'язано з мутацією гена рибосомального білка S19, значення якого для еритропоезу невідомо. Ще одним хромосомним локусом, пов'язаним з розвитком захворювання, є 8р22-р23.

[1], [2], [3]

Причини і патогенез

Анемія Даймонда-Блекфена - спадкове захворювання з аутосомно-рецесивним типом успадкування, з однаковою частотою серед хворих зустрічаються хлопчики і дівчатка. Серед механізмів розвитку захворювання вказують на аномалію еритроїдних клітин-попередників, дефект їх мікрооточення в кістковому мозку, клітинно-опосередковану супрессию і наявність гуморальних інгібіторів еритропоезу. До постійних ознак хвороби відносять зменшення числа еритроїдних одиниць в кістковому мозку, підвищення рівня еритропоетинів в крові, дефект додаткових клітин кісткового мозку.

[4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]

Симптоми анемії Даймонда-Блекфена

Симптоми вичерпується блідістю та іншими симптомами важкої анемії. Збільшення печінки і селезінки не характерно для захворювання, проте в подальшому в результаті формування фіброзу і / або цирозу печінки в результаті перевантаження залізом і течії посттрансфузійних гепатитів В і С гепатоспленомегалия стає типовим симптомом.

Для хворих на анемію Даймонда-Блекфена характерні вроджені аномалії розвитку, проте їх спектр і вираженість значно відрізняються від анемії Фанконі. Характерно також хронічний перебіг анемії Даймонда-Блекфена; у частини хворих, частіше в період пубертату, відзначають спонтанну ремісію. Анемія Даймонда-Блекфена - предлейкеміческій синдром: ГМЛ розвинулися мінімум у 8 хворих.

Діагностика

Діагностичні критерії анемії Даймонда-Блекфена:

• нормохромна, часто макроцитарная анемія;
• глибока ретикулоцитопенія;
• нормоклеточний кістковий мозок з ізольованим зниженням змісту еритроїдних попередників;
• нормальне або незначно знижений число гранулоцитів;
• нормальне або незначно підвищений число тромбоцитів.

Рівень фетального гемоглобіну, хоча і може бути підвищений, що не служить діагностичним ознакою. Рідко у хворих на анемію Даймонда-Блекфена з перших місяців життя в кістковому мозку підвищений кількість примітивних еритробластів, які можуть бути прийняті за лейкемические бласти, що призводить до помилкової діагностики лейкозу. З віком клітинної кісткового мозку, яка визначається за трепанобиопсии, може значно знижуватися, у деяких хворих розвивається помірна тромбоцитопенія. Спеціалізовані дослідження дозволяють виявити різко знижене кількість коммітірованних попередників еритропоезу - бурстобразующіх одиниць еритроцитів і колонієутворюючих одиниць еритроцитів. Рівень еритропоетину у хворих на анемію Даймонда-Блекфена різко підвищений.

Диференціювати анемію Даймонда-Блекфена необхідно від інших форм ПККА у дітей, головним чином від ТЕД. Документація нормального рівня гемоглобіну до клінічного прояву анемії і самостійне дозвіл синдрому свідчать проти анемії Даймонда-Блекфена.

[11], [12], [13]

Лікування анемії Даймонда-Блекфена

Єдиною ефективною групою препаратів в лікуванні анемії Даймонда-Блекфена виступають глюкокортикостероїди. Зазвичай лікування починають з преднізолону всередину в дозі 2 мг / кг на добу. Ретікулоцітарний відповідь очікується через 2 тижні, слідом за яким слід підйом рівня гемоглобіну. Після виходу значень гемоглобіну на плато дозу преднізолону необхідно поступово знижувати до мінімальної, що дозволяє підтримувати рівень гемоглобіну вище 90 г / л. Найчастіше для підтримки гематологічного відповіді досить використовувати дози в районі 2,5-5 мг на добу або через день. Якщо на стандартні дози преднізолону відповіді не отримано, виправдане застосування підвищених доз - 5 мг / кг на добу. Підвищені дози можливо застосовувати в режимі пульс-терапії по 7 днів з подальшим 2-тижневою перервою. Всього проводять 3-4 пульс-терапії. При досягненні відповіді можна або збільшувати інтервали між курсами, або переводити пацієнта на щоденний прийом глюкокортикостероїдів в стандартних дозах з подальшим зниженням до мінімально ефективних доз. Використання надвисоких доз метилпреднізолону - 30-100 мг / кг, не дивлячись на відносну популярність, не довело свою високу ефективність. В цілому до застосування глюкокортикостероїдів відчутно близько 70% пацієнтів, однак 20% відповіли згодом стають резистентними до них. Цікаво, що з хворих, первинно не відповіли на глюкокортикоїди, частина відповідає при наступних спробах, тому пробне лікування глюкокортикостероїдами потрібен час від часу поновлювати (1 раз в 1-2 року).

Лікування пацієнтів з анемією Даймонда-Блекфена ростовими факторами - интерлейкином-3 і еритропоетином, не дивлячись на лабораторні передумови, виявилося абсолютно неефективним. Місце циклоспорину, незважаючи на кілька окремих повідомлень про успішне лікування, в терапії хворих з анемією Даймонда-Блекфена сумнівно. Алогенну трансплантацію кісткового мозку можна запропонувати хворим, які мають HLA-геноідентічного сиблинга, якщо вони не чутливі до лікування глюкокортикостероїдами.

Хворим, у яких глюкокортикоїди неефективні або ефективні в дозах, що викликають неприйнятні довгострокові побічні ефекти (остеопороз, порушення росту, діабет, катаракту, синдром Кушинга), необхідне проведення грамотної трансфузійної та хронічної хелаціонной терапії деферроксаміном і / або деферіпроном.

Прогноз

У літературі наводять дані катамнеза 200 дітей з анемією Даймонда-Блекфена - у 22,5% виникла спонтанна ремісія; у 41,8% - кортікостероідзавісімая; у 35,7% - трансфузии - залежна ремісія; 27,6% дітей померли.