Летромара

Летромара є протипухлинним ліками; містить нестероїдний речовина летрозол, яке уповільнює діяльність ароматази (уповільнення процесів естрогенного біосинтезу).

При зростанні тканин новоутворення в залежності від кількості естрогенів, усунення пов'язаного з їх активністю стимулюючого впливу виступає передумовою придушення пухлинного росту. При постменопаузі формування естрогенів розвивається в основному за допомогою ензиму ароматази, що перетворює андрогени, що синтезуються за допомогою надниркових залоз (першочергово - тестостерон з андростендионом), в естрадіол з естрону. Через це специфічне уповільнення ензиму ароматази дозволяє придушити естрогенний біосинтез всередині пухлинних, а крім того периферичних тканин. [1]

Показання до застосування Летромара

Застосовується при таких ситуаціях:

• ад'ювантне лікування гормоноположітельной інвазивної карциноми грудей (на ранньому етапі) при постменопаузі (також для розширеного ад'ювантного лікування вищеописаної хвороби у жінок, кому протягом 5-ти років виконувалося стандартне ад'ювантне застосування тамоксифену);
• лікування 1-ої лінії при гормонозалежної карциноме грудей (поширеного характеру) під час постменопаузи;
• терапія в разі поширених різновидів карциноми грудей при постменопаузі (природної або тієї, яка була викликана штучно), в разі рецидиву або прогресування хвороби (з попередніми застосуванням антиестрогенов);
• неоад'ювантна лікування під час постменопаузи при гормоноположітельной HER-2-негативною карциноме грудей - у випадках, коли хіміотерапія не підходить, а невідкладної операції не потрібно.

Форма випуску

Випуск ЛЗ проводиться в таблеткової формі - 10 штук всередині чарунковій пластинки. Усередині коробки - 3 таких пластинки.

Фармакодинаміка

Летрозол пригнічує дію ароматази при конкурентному синтезі з субодиницею зазначеного ензиму - гемом гемопротеинов Р 450; в результаті естрогенний біосинтез всередині всіх тканин послаблюється.

У знаходяться в періоді менопаузи поста здорових жінок 1-кратна порція летрозола, рівна 0,1, 0,5 або 2,5 мг, зменшує сироваткові значення естрону з естрадіолом (якщо порівнювати з початковими цифрами), відповідно, на 75-78%, а також 78%. Максимальне зменшення відзначається після закінчення 48-78-ми годин. [2]

При поширеною різновиди карциноми грудей під час постменопаузи щоденний прийом 0,1-0,5 мг летрозолу зменшує значення естрону з естрадіолом, а також сульфатом естрону всередині кров'яної плазми на 75-95% від стартових показників. Введення дозувань 0,5+ мг часто призводить до показників естрону з сульфатом естрону, які виявляються за нижніми межами кордону чутливості способу, який застосовують для виявлення гормонів. Це показує, що при використанні таких порцій відбувається більш інтенсивне придушення зв'язування естрогенів. Естрогенна супрессия під час проходження терапії підтримується у всіх використовують ліки жінок.

Фармакокінетика

Абсорбція.

Летрозол на великій швидкості повноцінно абсорбується всередині шлунково-кишкового тракту (середні показники біодоступності - 99,9%). Їжа слабо зменшує швидкість всмоктування (середній період досягнення кров'яного рівня Tmax летрозола дорівнює 60-ти хвилинах при введенні натще і 120-ти хвилинах при вживанні з їжею). Середні показники кров'яного Сmax речовини дорівнюють 129 ± 20,3 нмоль / л після введення натщесерце, а також 98,7 ± 18,6 нмоль / л після застосування з їжею. При цьому ступінь абсорбції ЛЗ не змінюється.

Слабкі коливання швидкості абсорбції вважаються не мають клінічної значущості, що дозволяє приймати летрозол без прив'язки до вживання їжі.

Розподільні процеси.

Білковий синтез летрозола дорівнює приблизно 60% (велика частина - з альбуміном (55%)). Показники речовини всередині еритроцитів - близько 80% від плазмових значень.

При введенні 2,5 мг летрозолу, зазначеного 14С, близько 82% радіоактивності всередині кров'яної плазми відноситься до незмінені чинному компоненту. Через це системний ефект метаболічних елементів речовини досить слабкий.

Ліки широко і на великій швидкості розподіляється всередині тканин. Передбачувані показники розподільного обсягу при рівноважних концентраціях складають приблизно 1,87 ± 0,47 л / кг.

Обмінні процеси і екскреція.

Істотна частина летрозола бере участь в процесах обміну з формуванням котрий має лікарським впливом карбінолового метаболічного елемента - це основний механізм елімінації.

Показники обмінного кліренсу ліки - 2,1 л / год, а це нижче значень внутрипеченочного кровообігу (близько 90 л / год). Відзначено, що трансформація активної речовини в метаболічний компонент реалізується за допомогою ізоензимів CYРЗА4 з CYP2А6 гемопротеинов Р450. Формування малої кількості інших, поки не певних метаболічних елементів, а крім цього екскреція незміненого речовини з фекаліями і сечею слабо впливають на загальну елімінацію Летромари.

Передбачуваний завершальний термін напіврозпаду з кров'яної плазми дорівнює приблизно 2-4-м дням. При щоденному введенні 2,5 мг ЛЗ, його рівноважні значення з'являються за період 05-15 місяців (вони приблизно всемеро вище рівня, що відзначається при 1-кратному застосуванні аналогічної порції). При цьому рівноважний показник вище в 1,5-2 рази, ніж ті рівноважні позначки, які передбачалися за розрахунками на основі значень, зазначених після введення 1-кратної порції ліки. З цього можна вивести, що при щоденному застосуванні речовини в порції 2,5 мг його фармакокінетичні параметри стають трохи нелінійними. При тому, що рівноважний рівень ЛЗ підтримується при терапії тривалий час, можна припустити, що кумуляції летрозолу не відбудеться.

Показники лінійності / нелінійності.

Фармакокінетичнівластивості летрозола відповідають показникам після введення 1-кратної пероральної дози до 10-ти мг (в межах порцій 0,01-30 мг), а крім того після щоденних порцій до 1,0 мг (в межах 0,1-5-ти мг).

Введення всередину 1-кратної порції 30 мг призводило до слабкого, але пропорційного підвищення рівня AUC. Використання щоденних доз 2,5 і 5 мг викликає підвищення показника AUC приблизно в 3,8, а також 12 разів (для порівняння - при введенні за день порції 1,0 мг ці значення становили 2,5 і 5 разів).

Це дозволяє зробити висновок, що рекомендована денна порція 2,5 мг може виявитися прикордонної, при введенні якої непропорційність можна визначити; в разі ж використання добової дози 5 мг непропорційність набуває більш помітний характер. Дозувальна непропорційність, швидше за все, пов'язана з насиченням процесів обмінної екскреції.

Рівноважні значення відзначаються після 1-2-х місяців у разі використання будь-якого з досліджуваних дозувальних режимів (в діапазоні 0,1-5,0 мг щодня).

Спосіб застосування та дози

Медикамент слід вживати в денний дозуванні, що дорівнює 2,5 мг. У разі ад'ювантного (також розширеного) лікування терапевтичний цикл повинен тривати 5 років або до настання рецидиву патології. Лицям з метастазами лікування продовжують до моменту, коли симптоми прогресування хвороби не придбають помітну вираженість. При ад'ювантноїтерапії також необхідно розглядати варіанти з використанням режиму послідовного лікування (введення летрозолу в період 2-х років з подальшим переходом на 3-річне застосування тамоксифену).

При неоад'ювантної терапії введення ліків триває в період 4-8-ми місяців - для оптимального зменшення розмірів новоутворення. При поганій реакції на лікування, прийом Летромари потрібно скасувати і провести планову операцію або обговорити з хворої варіанти подальшої терапії.

Використання у жінок з нирковими / печінковими дисфункціями.

Лицям з печінковими порушеннями легкого або помірного типу або нирковими ушкодженнями(значення КК більше 10-ти мл за хвилину) змін дозування не потрібно.

Досвід щодо застосування ЛЗ у людей з показниками КК <10-ти мл за хвилину або важкої печінкової дисфункцією дуже обмежений. Потрібно уважно контролювати стан таких пацієнток при проведенні терапії.

Медикамент вживається всередину, без прив'язки до прийому їжі, бо вона не змінює ступінь всмоктування лікарської речовини.

Пропущену порцію необхідно приймати відразу після того, як про неї згадали. Але якщо це сталося незадовго перед застосуванням нової дозування (наприклад, за 2-3 години), попередню порцію потрібно пропустити, прийнявши нову згідно призначеного режиму. Заборонено вживати подвійну дозу, тому як в разі введення денний порції, що перевищує 2,5 мг, відзначалася перевищує пропорційну норму загальна експозиція.

• Застосування для дітей

У педіатрії медикамент не призначається, оскільки немає відомостей щодо його ефективності та терапевтичної безпеки у цієї вікової групи. Наявні відомості про застосування дуже обмежені, через що не можна підібрати дозувальні порції.

Використання Летромара під час вагітності

Пацієнтки при перименопаузе або в дітородному віці.

Летромару можна використовувати тільки у жінок, чия постменопауза була достовірно діагностована. Є відомості про випадки спонтанних абортів або вроджених вад розвитку у новонароджених при застосуванні летрозолу під час вагітності.

З урахуванням інформації щодо поновлення діяльності яєчників при використанні летрозолу, навіть при встановленій постменопаузі на момент початку лікування, доктору при потребі потрібно проконсультувати пацієнтку щодо надійної контрацепції.

Вагітність.

З урахуванням досвіду використання ЛЗ, який демонструє окремі ситуації з появою вроджених аномалій (зовнішні геніталії, мають проміжну форму, а також зрощення губ), можна констатувати, що медикамент здатний приводити до вроджених порушень в разі його введення при вагітності. Тести з тваринами продемонстрували його репродуктивну токсичність. Тому ліки не призначають вагітним.

Період грудного вигодовування.

Немає інформації щодо того, чи може летрозол зі своїми метаболічними елементами виділятись з материнським молоком, тому не можна виключати ризик для дитини. У зв'язку з цим Летромару не використовують при ГВ.

Протипоказання

Основні протипоказання:

• виражена чутливість по відношенню до чинного компонента або інших елементів медикаменту;
• ендокринний статус, який відповідає періоду пременопаузи;
• пацієнтки, які перебувають в дітородному віці.

Побічна дія Летромара

Серед побічних ознак:

• інвазії і зараження: ушкодження сечовипускального тракту;
• пухлини, зло-чи доброякісного, а також невстановленого типу (серед них поліпи і кісти): болі в області розташування опухолі1;
• проблеми з функцією крові і лімфи: лейкопенія;
• імунні порушення: анафілактичні прояви;
• розлади поживного режиму і обмінних процесів: анорексія, гіперхолестеринемія і посилення апетиту;
• проблеми з психікою: тривожність (також почуття нервозності), депресія і дратівливість;
• прояви, пов'язані з НС: сонливість, інсульт, головні болі, ослаблення пам'яті та смакові розлади, а крім того запаморочення, інсомнія, дизестезия (сюди входять гипестезии з парестезіями) і синдром зап'ястного каналу;
• порушення зорової функції: роздратування в області очей, катаракта і зорове помутніння;
• розлади в роботі серця: тахікардія, сердцебіеніе1 і випадки міокардной ішемії (серед таких погіршення перебігу стенокардії або її розвиток, ішемія та інфаркт міокарда, а також стенокардія, при якій необхідна операція);
• ушкодження судинної системи: емболія легенів, приливи жару, тромбофлебіт (також вражає глибокі і поверхневі вени), збільшення рівня артеріального тиску, інфаркт цереброваскулярного типу і тромбоз в області артерій;
• проблеми, що мають торакальний, респіраторний і медіастинальної характер: кашель або задишка;
• порушення функції шлунково-кишкового тракту: біль в зоні живота, ксеростомія, нудота, обстипація, стоматіт1, блювота, пронос і діспепсія1;
• розлади гепатобіліарної діяльності: гепатит і збільшення показників ензимів печінки;
• ушкодження підшкірних тканин і епідермісу: свербіж, алопеція, ТЕН, гіпергідроз, кропив'янка, епідермальна сухість, висип (також макулопапулезная, еритематозна, везикулярна і псориатическая), набряк Квінке та поліформна еритема;
• проблеми з роботою сполучних тканин і скелетно-м'язової структури: остеопороз, м'язові болі, артрит або артралгії, кісткові переломи або біль в області костей1 і стенозирующий лігаментит;
• порушення ниркової та сечовидільної функції: почастішання сечовипускання;
• симптоми, пов'язані з грудними залозами і репродуктивної діяльністю: виділення або кровотеча з піхви і вагінальна сухість, а також біль у ділянці грудних залоз;
• системні розлади: периферичні або генералізовані набряклості, спрага, посилена стомлюваність (сюди входить нездужання і астенія), сухість в області слизових і збільшення температури;
• показання аналізів: підвищення або зниження ваги.

 1ісключітельно в разі терапії метастатичних ушкоджень.

Передозування

Є поодинокі дані про розвиток отруєння Летромарой.

Специфічна схема терапії при передозуванні відсутня. Проводять симптоматичні і підтримуючі дії.

Взаємодія з іншими препаратами

Обмінні процеси ліки частково реалізуються за допомогою елементів CYP2A6 з CYP3A4. Тому на загальну екскрецію летрозола можуть впливати медикаменти, що володіють впливом щодо вищевказаних ензимів. Очевидно, процеси обміну летрозола мають низьку спорідненість щодо CYP3A4, тому як даний ензим не береться насиченню при значеннях, в 150 разів перевищують рівень летрозола, що відзначається всередині кров'яної плазми при рівноважному стані в разі типової клінічної картини.

Тамоксифен, а також інші антиестрогенні речовини або ЛЗ, що містять естроген, здатні нівелювати терапевтичну активність летрозола. Разом з цим встановлено, що при комбінуванні ліки з тамоксифеном значно зменшуються плазмові показники першого. Потрібно відмовитися від використання летрозолу разом з тамоксифеном, естрогенами або іншими естрогенами антагоністами.

Медикаменти, здатні збільшувати сироваткові показники летрозола.

Засоби, Які уповільнюють дію CYP3A4 з CYP2A6, здатні послаблювати процеси обміну летрозола, що збільшує його плазмові значення. Введення разом з ліками, сильно пригнічують зазначені ензими (серед речовин, сильно уповільнюють CYP3A4, ітраконазол і ритонавір з кетоконазолом, телітроміцин, вориконазол і кларитроміцин; серед елементів, які діють щодо CYP2A6, - метоксален), може збільшувати експозицію Летромари. Через це жінкам, які використовують зазначені ліки, потрібно застосовувати їх вкрай обережно.

Препарати, здатні зменшувати сироватковий рівень летрозола.

Речовини, що індукують вплив CYP3A4, здатні посилювати обмінні процеси ЛЗ, що призводить до зменшення плазмового рівня летрозола. Використання одночасно з ліками, що стимулюють дію CYP3A4 (сюди входить карбамазепін з фенітоїном, фенобарбітал і звичайний звіробій), може викликати зменшення експозиції летрозола. Через це лицям, застосовують сильні індуктори компонента CYP3A4, потрібно дуже обережно поєднувати їх з Летромарой. Немає даних щодо того, які засоби індукують діяльність CYP2A6.

Застосування 2,5 мг ЛЗ разом з тамоксифеном (1-разове за день застосування 20-ти мг) викликало середнє зменшення плазмового показника летрозола на 38%.

Клінічні дані, отримані при проведенні тестувань лікування 2-ий лінії карциноми грудей, демонструють, що медикаментозне вплив від використання летрозолу, а також частота розвитку негативних ознак не підвищувалися в разі використання ліки відразу слідом за тамоксифеном. Визначити механізм описаного взаємодії поки не вдалося.

Речовини, чиї системні внутрісивороточние значення можуть змінюватися внаслідок впливу, що чиниться летрозолом.

In vitro препарат пригнічує ізоензими гемопротеинов P 450 - елементи CYP2A6, а також CYP2C19 (помірно), але клінічна значущість такої реакції не відома. Потрібно дуже обережно комбінувати медикамент з речовинами, чия екскреція залежить від активності CYP2C19, також володіють вузьким лікарських діапазоном (серед них клопидогрел і фенітоїн).

Умови зберігання

Летромара повинна зберігатися в місці, закритому від доступу маленьких дітей. Значення температури - в межах позначки 25 ° С.

Термін придатності

Летромара може застосовуватися протягом 4-річного терміну з моменту реалізації терапевтичного речовини.

Аналоги

Аналогами ліки є препарати Летерье, Фемара з Аралетом, Летрозол з Лезра, Летротера з Етрузілом і Леторайп.