Лефлютаб

Лефлютаб є медикаментом з иммунодепрессивной терапевтичної активністю. Входить в групу базисних протиревматичних речовин.

Ліки запобігає процесам клітинного розмноження, регулює імунну функцію, а крім цього пригнічує реакції імунітету і має протизапальну вплив. [1]

Компонент лефлюномид ефективно діє при артритах та інших аутоімунних патологіях, а крім цього при пересадці органів - здебільшого в разі використання під час етапу сенсибілізації. [2]

Показання до застосування Лефлютаб

Застосовується в якості базисного елемента (щоб знизити інтенсивність проявів хвороби і затримати процеси пошкодження структури суглобів) при терапії активної фази артриту ревматоїдного або псоріатичного характеру.

Форма випуску

Випуск терапевтичного речовини виробляється в таблеткової формі - 30 або 90 штук (обсяг 10 мг) всередині контейнера або ж 15, 30 або 90 штук (обсяг 20 мг) всередині контейнера.

Фармакодинаміка

Лефлюномид володіє більш ефективним впливом при аутоімунних хворобах в разі його використання на ранньому етапі розвитку ушкодження. In vivo компонент практично повноцінно і на великій швидкості піддається обміну з формуванням A771726, що володіє впливом in vitro і надають терапевтичну активність.

Елемент A771726, який є активним метаболічним компонентом лефлюномида, уповільнює дію ензиму дегідрооротат-дегідрогенази і володіє антіпроліфератівнимі властивостями. [3]

Фармакокінетика

Лефлюномид на великій швидкості трансформується в володіє активністю продукт розпаду А771726 - при процесах пресистемного обміну (розкриття кільця) всередині печінки і кишкової стінки.

Інформація щодо екскреції, отримана при тестуваннях з використанням міченого 14С-лефлюномида, показала, що всмоктуванню підлягає менше 82-95% ліки. Термін, необхідний для отримання плазмового Cmax А771726, і варіабільним; ці показники можуть відзначатися в діапазоні 1-24-х годин з моменту застосування 1-ої порції ЛЗ.

Лефлюномид дозволяється вживати з їжею, тому як вираженість всмоктування не відрізняється від показників при застосуванні натщесерце. Через тривалу терміна напіврозпаду A771726 (близько 14-ти діб), при клінічних тестах для швидкого отримання етапу плато у A771726, в період 3-х діб використовували порцію насичення, яка дорівнює 0,1 м Виявлено, що тривалість терміну отримання етапу фази плато при плазмових значеннях ЛЗ без використання дозування насичення може дорівнювати приблизно 2-х місяців.

При тестах з багаторазовим застосуванням ЛЗ у людей з артритом ревматоїдного типу фармакокінетика А771726 була лінійної при будь порції в діапазоні 5-25 мг. При зазначених тестуваннях клінічний вплив мало тісний зв'язок з плазмовим рівнем А771726 і денний порцією лефлюномида. Після використання дозування 20 мг за день, середній показник А771726 всередині плазми на етапі плато дорівнює 35-ти мкг / мл. На етапі плато акумульовані внутріплазменние показники вище приблизно в 33-35 разів, ніж в разі використання єдиної порції.

Усередині людської кров'яної плазми А771726 піддається екстенсивному білкового синтезу (з альбуміном). Несінтезірованная фракція елемента А771726 дорівнює приблизно 0,62%. Синтез А771726 має лінійну форму при будь-яких терапевтичних дозах. Кілька знижений і більш варіативний синтез А771726 відзначався всередині плазми у лиць з артритом ревматоїдного типу або хронічною нирковою недостатністю.

Великий білковий синтез A771726 може спровокувати витіснення інших медикаментів з високим рівнем білкового зв'язування. Тестування взаємодій білкового синтезу in vitro з використанням варфарину при клінічно релевантних показників не виявили ніякого взаємодії. Це показало, що диклофенак з ібупрофеном не можуть заміщати A771726, при тому, що вільна фракція компонента A771726 підвищується вдвічі / втричі при використанні толбутаміду. Елемент A771726 заміщав диклофенак з ібупрофеном і толбутамідом, але значення вільних фракцій зазначених ЛЗ підвищувалися лише на 10-50%. Чи не є відомостей, що такий вплив має клінічне значення. Через вираженого білкового синтезу А771726, показники його очевидного розподільного обсягу досить низькі (приблизно 11 л). Не відмічено істотного поглинання ліки еритроцитами.

Лефлюномид піддається обміну з формуванням первинного (А771726) та безлічі вторинних, серед яких ТФМА, метаболічних елементів. Перетворення ліки в А771726 і подальші процеси обміну А771726 відбуваються не за допомогою єдиного ензиму, а реалізуються всередині цитозольних і мікросомальних фракцій клітин.

Тестування взаємодій з використанням циметидину (який неспецифически уповільнює дію гемопротеинов 450), а також рифампіцину (який неспецифически індукує гемопротеинов 450) виявили, що при in vivo ензими CYP несуттєво беруть участь в обмінних процесах лефлюномида.

Екскреція А771726 реалізується на низькій швидкості з показниками очевидного кліренсу, рівними приблизно 31-му мл / год. Термін напіврозпаду дорівнює приблизно 14-ти дням.

При використанні міченої дозування лефлюномида, екскреція радіоактивності в рівних частинах відбувалася через сечу і кал (ймовірно, з виведенням через жовч). Усередині калу і сечі А771726 визначався після закінчення 36-ти діб після 1-кратного застосування ЛЗ. Усередині сечі основними метаболічними елементами виявилися глюкуроніди, деривати лефлюномида (в основному усередині зразків перших 24-х годин), а також оксанілової кислота (похідне від А771726). Усередині калу відзначався в основному А771726.

При використанні всередину суспензії з активованого вугілля або холестираміну значно підвищувався показник і швидкість екскреції А771726, а також знижувалися його плазмові значення. Є думка, що такий вплив розвивається в зв'язку з діалізом всередині шлунково-кишкового тракту або з перериванням утилізації всередині печінки і тонкої кишки.

Спосіб застосування та дози

Проводити терапію необхідно під контролем медика.

Лікування починається з перорального введення ударної порції, що становить 0,1 г. Приймають її 1-кратно за день в період 3-х діб. Підтримуюча доза в разі ревматоидной форми артриту дорівнює 10-20-ти мг (1-разово за добу), а в разі псориатической - 20-ти мг (1-кратно за день).

Розвиток терапевтичного впливу часто відзначається після закінчення 1-1,5 місяців, а його зростання триває до 4-6-ти місяців.

• Застосування для дітей

Лефлютаб не використовують у лиць молодше 18-річчя - немає інформації щодо безпеки та терапевтичної ефективності ЛЗ при ревматоидной формі артриту ювенільного типу.

Використання Лефлютаб під час вагітності

Використовувати медикамент при грудному вигодовуванні або вагітності заборонено. Слід виключити ймовірність вагітності до початку терапії.

Чоловіків, які застосовують препарат, необхідно попереджати щодо фетотоксичну впливу медикаменту і потреби у використанні контрацепції.

Протипоказання

Серед протипоказань:

• виражена чутливість щодо лефлуномида яких додаткових елементів медикаменту;
• важкі різновиди імунодефіциту (наприклад, СНІД);
• печінкові дисфункції;
• істотні розлади кровотворних процесів всередині кісткового мозку, сильна лейко- або тромбоцитопенія і анемія, пов'язані з іншими факторами (виключаючи ревматоїдну форму артриту);
• виражене зараження, що не піддається контролю;
• важка стадія гипопротеинемии (наприклад, під час нефpотіческого синдрому);
• недостатність функції нирок в помірній або важкого ступеня (у зв'язку з обмеженим клінічним досвідом використання при таких порушеннях);
• жінки репродуктивного віку, що не застосовують контрацептивні речовини.

Побічна дія Лефлютаб

Основні побічні прояви:

• розлади в роботі шлунково-кишкового тракту: нудота, хвороби, що вражають ротову слизову (виразки на губах, стоматит афтозного типу), рідкий стілець, болі в зоні очеревини і втрата апетиту, а крім цього гепатит, холестаз з жовтяницею, панкреатит і важкі стадії печінкових порушень (недостатність або активна фаза некрозу);
• проблеми з кровотворними процесами: лейко- або тромбоцитопенія, агранулоцитоз, анемія та еозинофілія;
• порушення функції серцево-судинної системи: сильне або помірне збільшення рівня артеріального тиску і васкуліт;
• зміна обмінних процесів: гіпокаліємія, астенія та втрата ваги;
• проблеми з респіраторної діяльністю: інтерстиціальні процеси (серед них пневмонія);
• порушення неврологічного характеру: запаморочення, смакове розлад, парестезії, астенія, поліневропатія, занепокоєння і головні болі;
• епідермальні ушкодження: сильна алопеція, епідермальна сухість, екзема, алергія і поліформна еритема;
• розлади, пов'язані з роботою ОДА: запалення або розрив сухожилля;
• інфекції: важкі форми заражень (також опортуністичного типу) і сепсис.

Передозування

При отруєнні розвиваються болі в зоні живота, лейкопенія, пронос, анемія і збільшення внутрішньопечінкових проб.

Проводиться скасування медикаменту, а також застосування сорбентів з холестираміном.

Взаємодія з іншими препаратами

Виразність побічних симптомів може потенціюватись при недавньому або спільне використання гематотоксичних або гепатотоксичних речовин, а крім цього в разі введення медикаментів після вживання лефлюномида, коли не враховується термін, необхідний для його повноцінної елімінації. Через це на початковій стадії після переходу потрібно уважно відстежувати показники печінкових ензимів і гематологічні значення.

Процеси вакцинації.

Не слід проводити вакцинацію з використанням живих вакцин. Якщо така процедура планується після скасування медикаменту, потрібно брати до уваги велику тривалість терміну напіврозпаду лефлюномида.

Варфарин та інші коагулянти непрямого типу впливу.

Є інформація щодо підвищення значень ПТВ в разі використання ліки в поєднанні з варфарином. Взаємодія фармакокінетичних параметрів з варфарином зазначалося при клінічному тестуванні з застосуванням А771726. Через це в разі використання поєднання з варфарином або іншим кумаринових антикоагулянтів, потрібно уважно відстежувати показники MHВ.

ГКС або НПЗЗ.

У випадках, коли хворий вже застосовує ГКС або НПЗЗ, їх використання може пролонгуватись після початку застосування Лефлютаба.

Вплив, який чиниться іншими медикаментами щодо лефлюномида.

Суспензія активованого вугілля або холестираміну.

Лицям, Які використовують лефлюномид, не можна застосовувати вищевказані речовини, тому що вони викликають суттєве і дуже швидке зменшення плазмового рівня A771726. Передбачається, що цей вплив розвивається через переривання процесів утилізації елемента всередині печінки і тонкої кишки або діалізу A771726 всередині шлунково-кишкового тракту.

Засоби, Індукують або уповільнюють активність гемопротеинов Р450.

Окремі тестування in vitro, при яких застосовувалися внутрішньопечінкові мікросоми, показали, що гемопротеинов Р450 (CYP) 1А2, а крім того 2С19 з ЗА4 є учасниками обмінних процесів лефлюномида.

При використанні однієї порції медикаменту у лиць, які застосовують багаторазові дози рифампіцину (який неспецифически індукує дію гемопротеинов P450), значення Cmax A771726 зростали приблизно на 40%, при тому, що показник AUC майже не змінювався. Визначити механізм такої реакції поки не вдалося.

Вплив, який чиниться лефлюномидом щодо інших медикаментів.

Вплив щодо репаглініду (є субстратом елемента CYP2C8).

Середні показники Сmax, а також AUC речовини зростали в 1,7, а також 2,4 рази при застосуванні повторних доз А771726. Це дозволяє припустити, що елемент А771726 уповільнює ензим CYP2C8 при дії in vivo. Потрібно стежити за станом лиць, що використовують ліки, чиї процеси обміну реалізуються за участю CYP2C8 (серед таких, крім репаглініду, також піоглітазон з паклітакселом або розиглітазоном), тому що вони здатні надавати більш інтенсивний ефект.

Вплив, який чиниться щодо кофеїну (є субстратом елемента CYP1A2).

При використанні повторних порцій А771726 середній рівень Сmax, а також AUC речовини зменшувався на 18%, а також 55%. З цього можна зробити висновок, що А771726 здатний слабо індукувати дію CYP1A2 за умов in vivo. Тому речовини, чий метаболізм пов'язаний з елементом CYP1A2 (серед таких алосетрон з дулоксетином, тизанидин і теофілін), необхідно використовувати дуже обережно - оскільки їх ефективність може послаблюватися.

Ефекти, що надаються відносно субстратів елемента OATP 3.

Спостерігалося підвищення середніх значень Цефаклор - Сmax (в 1,43 рази) та AUC (в 1,54) при введенні повторних доз А771726. Це дозволяє припустити, що елемент А771726 уповільнює діяльність OATP 3 при in vivo. Через це потрібно вкрай обережно використовувати Лефлютаб в комбінації з субстратами речовини OATP 3 (крім Цефаклор серед них ципрофлоксацин, метотрексат з бензилпенициллином, зидовудин з індометацином, циметидин і кетопрофен, а крім цього фуросемід).

Вплив, що розвивається щодо субстратів білка стійкості карциноми грудей BCRP або компонентів OATP Р1В1 / ВЗ.

Спостерігалося зростання середніх показників Сmax, а також AUC речовини розувастатин (в 2,65, а також 2,51 рази) при повторному введенні порцій А771726. Але суттєвого впливу щодо діяльності ГМГ-КоА-редуктази подібне збільшення не викликало. У разі введення разом з ліками, розмір денної дози розувастатину повинен становити максимум 10 мг.

При використанні інших речовин BCRP (сюди входить сульфасалазин, доксорубіцин з метотрексатом, даунорубіцин і топотекан), а також субстратів елемента OATP, особливо уповільнюють дію ГМГ-КоА-редуктази (сюди включені правастатин зрифампіцином, симвастатин і репаглинид з аторвастатином, а також натеглінід ), теж слід дотримуватися обережності. Потрібно постійно відстежувати стан пацієнтів, щоб своєчасно виявити ознаки надмірного впливу вищеописаних ЛЗ і зменшити їх порцію, якщо знадобиться.

Ефекти щодо прийнятої всередину контрацепції (етинілестрадіол в порції 0,03 мг і левоногестрел в дозуванні 015 мг).

Спостерігається зростання середніх показників Сmax, а також AUC у етинілестрадіолу (в 1,58, а також 1,54 рази) та у левоноргестрела (в 1,33, а також 1,41 рази) при повторному використанні елемента А771726. При тому, що негативного впливу щодо ефективності контрацептивів виявлено не було, потрібно брати до уваги тип використовуваних ОК.

Вплив щодо варфарину.

Відзначалося зниження на 25% пікових показників МНО в разі використання А771726 в комбінації з варфарином (якщо порівнювати з введенням одного варфарину). Через це при зазначених поєднаннях потрібно уважно відстежувати рівень MHВ.

Умови зберігання

Лефлютаб потрібно зберігати в місці, закритому від маленьких дітей, всередині щільно закупореній контейнера, щоб не допустити проникнення вологи.

Термін придатності

Лефлютаб можна використовувати в межах 30-місячного терміну з моменту виробництва терапевтичного продукту.

Аналоги

Аналогом ЛЗ є ліки Арава.