В-клітинні лімфоми шкіри: причини, симптоми, діагностика, лікування

По-клітинні лімфоми шкіри складають приблизно 25% всіх лімфопроліферативних процесів в цьому органі, і, що дуже істотно, первинні В-клітинні лімфоми шкіри характеризуються відносно сприятливим перебігом на відміну від нодальной аналогів. По-лімфоми розвиваються з лімфоцитів В-ряду і в більшості своїй відображають цитологічні характеристики плазматичних клітин і клітин гермінативного ряду - центроцітов і центробластов. Це пов'язано з тим, що в ході розвитку В-лімфоцити зі стовбурної клітини мають місце дві різні антігензавісімого В-клітинні реакції. В одній вони трансформуються в імунобласти - лімфоплазмоцітоідние клітини - плазматичні клітини, визначаючи плазмоклітинних реакцію. Інша антігеніндуцірующая реакція системи В-клітин, що є загальною центральної, в якій індукуються центробласти - центроціти - клітини пам'яті (В2).

Клінічні варіанти В-лімфом різноманітні. Темпи зростання пухлини і її схильність до метастазування безпосередньо залежать від морфологічного типу пухлини, зокрема від ступеня диференціювання проліферуючих клона лімфоцитів.

Причини і патогенез В-клітинних лімфом шкіри. Як і при Т-клітинних лімфомах шкіри, в основі В-клітинних лімфом шкіри (ВКЛК) лежить проліферація аномальних В-лімфоцитів.

При ВКЛК відзначається швидко прогресуюче ураження шкіри, лімфатичних вузлів і внутрішніх органів. Інфільтрат представлений В-лімфоцитами. На відміну від Т-лімфоцитів В-клітини не мають епідермотропізмом і тому знаходяться в основному в сітчастому шарі дерми.

Симптоми В-клітинних лімфом шкіри. За характером і тяжкості клінічного перебігу виділяють три типи В-клітинних лімфом шкіри.

Перший, низького ступеня злоякісності, тип В-клітинної лімфоми шкіри характеризується відносно доброякісним перебігом, виникає у всіх вікових групах, але часто зустрічається у осіб похилого віку. Клінічна картина представлена бляшечная і вузлуватими елементами.

Вузлувата форма В-клітинної лімфоми шкіри характеризується появою одного або декількох напівкулястих вузлів без попереднього утворення плям і бляшок. Вузли щільної консистенції, до 3 см і більше в діаметрі, мають жовтий або коричневий колір, гладку поверхню, нерідко покриті телеангіекгазіямі. Найчастіше такі вузли не піддаються розпаду, а регресують, залишаючи після себе атрофію і гиперпигментацию. У міру прогресування процесу вони різко збільшуються в розмірах. При бляшечной формі (первинному ретікулези шкіри) процес починається з появи плям бурого або жовто-рожевого забарвлення, округлих обрисів з фолікулярним малюнком. Пляма поступово инфильтрируется, перетворюючись в бляшки з мелкопластінчатим лущенням. При вираженій інфільтрації шкіри обличчя можливий розвиток facies leonine. Суб'єктивні відчуття при цьому типі часто відсутні.

Другий, середнього ступеня злоякісності, тип В-клітинних лімфом шкіри протікає як ретикулосаркоматоз Готгрона. Клінічно висипання представлені кількома великими щільними вузлами 3-5 см в діаметрі, темно-червоного або багряного кольору, зі слабо вираженим лущенням. Захворювання досягає апогею через 2-5 років від початку перших проявів. Відзначається диссеминация вузлів. Паралельно спостерігається проникнення злоякісних клітин в лімфатичні вузли і внутрішні органи.

Третій, високого ступеня злоякісності, тип В-клітинних лімфом шкіри зустрічається частіше у осіб старше 40 років і характеризується утворенням вузла (пухлини), розташованого глибоко в шкірі. Вузол 3-5 см в діаметрі має синюшно-червоний колір, щільну консистенцію. Через 3-6 міс. Настає дисемінація процесу у вигляді численних вузлів і відзначається максимально виражена малигнизация В-лімфоцитів. Спостерігається лімфаденапатія і розпад пухлинних елементів. Тривалість хвороби - 1-2 роки. Суб'єктивні відчуття виражаються у вигляді слабкого непостійного свербіння, хворобливість в осередках ураження відсутня.

Лімфома з клітин фолікулярного центру (син. Фолликулярная лімфома) - первинна лімфома шкіри.

Клінічно лімфома з клітин фолікулярних центрів проявляється одиночними, частіше множинними вузлами або бляшками на шкірі голови, туловише. Згодом елементи можуть покритися виразками.

Патоморфологія. У шкірі густою проліферати розташовується в нижніх відділах дерми з поширенням в підшкірно-жирову тканину. Серед клітин проліферати видно фолікулярні структури зі слабо вираженою або відсутньої мантійної зоною. Чітко відмежована маргінальна зона, як правило, відсутня. Фолікули містять центроціти і центробласти в різних співвідношеннях. У міжфолікулярних зонах скупчення реактивних дрібних лімфоцитів, гістіоцитів з домішкою деякої кількості еозинофілів і плазмоцитів. Фенотип: клітини пухлини демонструють пан-В-антигени CD19, CD20, CD79a, в деяких варіантах CD10. Антитіла до антигену CD21 виявляють фолікулярні дендрітіческіе клітини, що дозволяє провести діфференцірковку з лімфоцітомой. Відсутність експресії BCL-2 білки на клітинах первинної По-лімфоми з клітин фолікулярних центрів дозволяє диференціювати її від системної лімфоми цього типу, клітини якої мають BCL-2 + фенотип як результат транслокаііі t (14; 18).

Иммуноцитома. Друга за частотою пості лімфоми з клітин фолікулярного центру. Иммуноцитома відносяться до лімфома низького ступеня злоякісності.

За класифікацією ВООЗ - лімфоплазмоцитарна лімфома / иммуноцитома; за класифікацією EORTC - иммуноцитома / лімфома маргінальної зони.

Клінічно вогнища ураження на шкірі при цих захворюваннях мало відрізняються від типових проявів По-лімфом: з'являються солітарні пухлини, зазвичай великих розмірів, синюшно-червоного кольору, сферичні, локалізовані частіше в області нижніх кінцівок.

Патоморфологія. У дермі великовогнищевий або дифузні проліферати з поширенням в гиподерму, в яких поряд з лімфоцитами є та або інша кількість -плазмоцитоїдні і плазматичних клітин, невелика кількість імунобластів, макрофагів. Лімфоплазмоцітоідние клітини з мізерною, різко базофільною цитоплазмою, ексцентрично розташованим ядром з крупнодісперсной хроматином. В ядрах -плазмоцитоїдні або плазматичних клітин часто можуть бути ПАС - + - включення у вигляді глобул (так звані тільця Dutcher's). Іммуноцітохіміческіе вони відповідають імуноглобулінів, головним чином IgM-к. Фенотип: CD19 +, СD02 +, СD22 +, СD79а-, CD5-, CD10-. Пухлинні клітини демонструють моноклональних експресію легких ланцюгів імуноглобуліну IgM-к. Пухлинні вогнища при вторинному ураженні шкіри мають більш поширений і розсіяний характер, ніж при первинній иммуноцитома, гістологічно на відміну від первинних імуноцитів монотіпічоскіе проліферуючі клітини лімфоплазмоцітоідние характеру розподіляються по всьому інфільтрату, в крові при системних процесах визначається підвищений вміст імуноглобулінів (чаші IgM), парапротеинов, а також лейкемія (в 30-40% випадків), обумовлена потраплянням в периферичну кров клітин лімфоплазмоцітоідние ряду з уражених органів. Ці клітини мають фенотипічні маркери: СD20 +, CD45RO +. У хворих на системний лімфоплазмоцітоідние лімфомою нерідко бувають аутоімунні захворювання: хвороба Шегрена, тромбоцитопенії, бульозний епідермоліз, що слід також враховувати при диференціальної діагностики первинних і вторинних процесів.

Плазмоцитома розвивається з клітин, що нагадують плазматичніклітини різного ступеня зрілості. У переважній більшості випадків пов'язана з миеломной хворобою. Екстртмедуллярная мієлома шкіри (плазмоцитома) на відміну від мієломної хвороби протікає без специфічного для даного захворювання ураження кісткового мозку, а також інших органів, які зазвичай залучені в системний процес (селезінка, лімфатичні вузли). Ураження шкіри при екстрамедулярних мієлома зустрічається в 4% випадків. Первинна плазмоцитома шкіри відноситься до В-лімфом з відносно сприятливим клінічним перебігом. При відсутності метастазування з залученням кісткового мозку і гіперкальціємії тривалість життя у 40% хворих сягає 10 років.

Клінічно на шкірі з'являються поодинокі або множинні вузли темно-червоного кольору з синюшним відтінком, які мають схильність до виразки. Пухлина складається переважно з мономорфних, щільно прилягають один до одного комплексів зрілих плазматичних клітин. У цитоплазмі визначаються ШИК-позитивні, діастазорезістентние включення, які особливо помітні при електронній мікроскопії. Імунобласти, плазмобласти, лімфоцити, як правило, відсутні. Іноді серед пухлинних клітин або в стінках судин відзначаються відкладення амілоїду. У ряді спостережень описано наявність псевдоангіоматозних структур, що містять еритроцити в лакунообразних утвореннях без ендотеліальної вистилки. Методом прямої імунофлюоресценції в цитоплазмі клітин плазмоцитарного ряду виявляються імуноглобуліни. Фенотипическая характеристика плазмоцитоми: CD20-; CD79a ±; CD38 +; LCA-; Р63 +. Генетичними дослідженнями показано наявність моноклональній реаранжіровкі генів, що кодують легкі і важкі ланцюги імуноглобулінів.

Лімфома маргінальної зони. За класифікацією ВООЗ - В-клітинна лімфома маргінальної зони; за класифікацією EORTC - иммуноцитома / лімфома маргінальної зони.

Лімфома маргінальної зони розвивається з лімфоцитів з цитологическими, імунологічними і генетичними характеристиками лімфоцитів маргінальної зони лімфатичного вузла. Зустрічається рідко. За своїми морфологічними властивостями клітини маргінальної зони настільки схожі з моноцітоідних В-клітинами, що К. Lennart і A. Feller (1992) включили лімфому з маргінальних клітин в лімфому з моноцітоідних В-клітин.

Клінічно шкірні прояви представлені папульозними, бляшечная або вузлуватими елементами, зазвичай на кінцівках або тулубі.

Патоморфологія. Клітинний проліферати може бути поверхневим або глибоким, дифузним або нодулярним. Епідерміс, як правило, інтактний і відділений від проліферати вузькою смужкою колагенових волокон. Проліферати містить різну кількість центроцітподобних клітин, лімфоплазмоцітоідние і плазматичних клітин, поодинокі імунобласти. Характерними ознаками є наявність реактивних герменатівних центрів, що містять макрофаги, і колонізація фолікулярних структур неопластичними клітинами маргінальної зони. У разі високого вмісту плазматичних клітин процес дуже важко диференціювати від иммуноцитома. Фенотипическая характеристика В-лімфоми з маргінальних клітин наступна: CD20 +; CD79a +; CD5-; KiMlp +; CDw32 +. У 40-65% випадків визначається однотипної експресія легких ланцюгів імуноглобулінів. Позитивна експресія bcl-2, за винятком клітин реактивних герментатівних центрів. У окремих хворих в пухлинних клітинах виявлено геном HHV-8 або Borrelia burgdorferi.

Лімфома мантійної зони становить близько 4% всіх В-лімфом і приблизно 1% всіх шкірних лімфом. Вважається доведеним, що пухлина складається не з центроцітов герменатівного центру, а з субпопуляції CD5 + клітин з ознаками мантійних лімфоцитів. Як правило, шкіра уражається вдруге при розвитку системного процесу. Імовірність виникнення первинної лімфоми залишається під питанням.

Клінічні прояви у вигляді бляшок і вузлів, частіше на обличчі, верхніх кінцівках, тулуб.

Патоморфологія. Виявляють мономорфні скупчення дрібних або середнього розміру клітин з ядрами неправильної форми, іноді з перетяжками, дрібнодисперсним хроматином і маленьким ядерцем. Цитоплазма клітин практично не визначається. Базофільні клітини типу центробластов і імунобластів зустрічаються рідко. Політіпічеського бластні клітини (центробласти і імунобласти) можуть зустрічатися як залишки герменатівних центрів. Серед пухлинних клітин зустрічаються макрофаги, дендрітіческіе клітини фолікулярного центру, що формують редкоячеістую мережу, і плазмобласти - попередники реактивних плазматичних клітин.

Фенотипическая характеристика В-лімфоми з мантійних клітин: CD19 +, CD20 +; CD79a +; CD5 +. Можлива диференціювання з центробласт-центроцітарной лімфомою з клітин фолікулярного центру за допомогою генотипування. При лімфомі з мантійних клітин має місце транслокація, яка супроводжується перебудовою локусу bct-1. При лімфомі з клітин фолікулярного центру відбувається транслокація t (l4; 18) з перебудовою локусу bcl-2.

Дифузна крупноклеточная В-клітинна лімфома. За класифікацією ВООЗ - дифузна крупноклеточная В-клітинна лімфома; за класифікацією EORTC - дифузна крупноклеточная В-клітинна лімфома нижніх кінцівок.

Захворювання може мати системний характер або розвиватися первинно в шкірі. Група EORTC, особливо обумовлюючи в назві локалізацію, підтверджує факт більш агресивного перебігу цього процесу на нижніх кінцівках, хоча таке обгрунтування для виділення в якості самостійної нозологічної форми є спірним.

Клінічно - висипання у вигляді бляшок або вузлів зі схильністю до виразки.

Патоморфологія. У дермі дифузний проліферати з поширенням в тканини підшкірно-жирової основи, що складається з лімфоцитів великого розміру типу імунобластів і центробластов. Серед них зустрічаються великі клітини з багатолопатеву, узурірованнимі ядрами, анапластические клітини. Мітотична активність висока. Фенотип: характерна експресія пухлинними клітинами антигенів CD20, CD79a і легких ланцюгів імуноглобулінів. При агресивних формах захворювання з локалізацією на нижніх кінцівках зустрічається експресія BCL-2 білки. Генетично визначається реаранжіровка JH-генів. У деяких пацієнтів виявлена транслокація t (8; l4).

Інтраваскулярная В-клітинна лімфома. Застаріла назва - "злоякісний ангіоендотеліоматоз". При цьому типі лімфом клональні лімфоцити проліферують-ють всередині судин. Первинні ураження шкіри зустрічаються вкрай рідко і, як правило, поєднуються з пухлинними утвореннями внутрішніх органів і центральної нервової системи. Клінічно зміни нагадують такі при паннікуліте. На шкірі тулуба і кінцівок можуть виникнути бляшечная і вузлуваті елементи.

Патоморфологія. У дермі відзначається збільшена кількість судин, всередині яких йде проліферація атипових лімфоїдних клітин, місцями з явищами повної оклюзії присвятив і реканалізації. Фенотип: пухлинні клітини експресують CD20, CD79a і общелейкоцітарний антиген (LCA). Маркери ендотеліальних клітин - фактор VIII і CD31 - чітко розмежовують ендотеліальну вистилку і внутрішньосудинний пухлинний проліферати. Генетично в більшості спостережень реєструється моноклональна реаранжіровка Jh-генів.

В-клітинна лімфобластний лімфома розвивається з попередників В-лімфоцитів (лимфобластов) і відрізняється вкрай агресивним перебігом. Первинних уражень шкіри практично не зустрічається.

Клінічно характеризується появою множинних бляшечная-вузлуватих елементів на шкірі голови і шиї, переважно у осіб молодого віку.

Патоморфологія. У дермі визначається дифузний проліферати з лімфоцитів середнього розміру з круглими або бобовіднимі ядрами, дрібнодисперсним хроматином і незначною цитоплазмою. Мітотична активність висока. Крім пулу лімфоцитарні клітин, присутня велика кількість макрофагів. Фенотип: CD19 +, CD79a +, TdT +, dgM +, CD10 +, CD34 +. Генетично виявляється моноклональна реаранжіровка JH-генів і хромосомні аномалії: t (l; 19), t (9; 22), l lql3.

По-Клітинна лімфома, багата Т-клітинами. Для цього типу лімфом характерно присутність в проліфератов, крім клональних В-клітин, великої кількості реактивних Т-лімфоцитів, які спотворюють справжню природу процесу. Найчастіше захворювання має системний характер, первинні ураження шкіри є винятком, хоча протягом останніх більш сприятливе.

Клінічно на шкірі обличчя і тулуба з'являються папульозно-бляшкової і вузлуваті елементи, іноді імітують вузлувату еритему.

Патоморфологія. Дифузний проліферати в дермі в основному складається з малих лімфоцитів, серед яких присутні великі бластні форми. Розпізнати В-клітинний характер процесу при використанні рутинних забарвлень неможливо. Фенотип: пухлинні клітини демонструють експресію CD20 і CD79a антигенів. Реактивні лімфоцити за своїми характеристиками є Т-хелперами CD3 +, CD4 +, CD43 +, CD45RO +, CD8-.

Генетично виявляється моноклональна реаранжіровка JH-генів, що підтверджує наявність пухлинного клону В-лімфоцитів.

Гістопатологія. Гістологічно при В-клітинних лімфомах шкіри шкіри в інфільтратах виявляють в основному В-лімфоцити різного ступеня злоякісності. При бляшечной формі По-клітинних лімфом шкіри в інфільтраті крім лімфоцитів виявляють багато гистиоцитов і фібробластів і незначна кількість лимфобластов, тоді як при В-клітинних лімфомах шкіри з високим ступенем злоякісності проліфсрат складається реімущественно з імунобластів.

Лікування В-клітинних лімфом шкіри. Лікування залежить від ступеня злоякісності. При бляшечной формі По-клітинних лімфом шкіри найбільш ефективна електронно-променева терапія з сумарними вогнищевими дозами 30-40 г. При середній і високій ступені злоякісності застосовують поліхіміотерапію - ЦАВП-циклофосфан, адріоміцін, вінкристин і преднізолон або ЦВП-циклофосфан, вінкристин і преднізолон.

[1], [2], [3], [4]