Порушення обміну хромопротеїдів: причини, симптоми, діагностика, лікування

Порушення обміну хромопротеидов стосується як екзогенних, так і ендогенних пігментів. Ендогенні пігменти (хромопротеїди) діляться на три види: гемоглобіногенні, Протеїногенні і Ліпідогенні. Порушення полягають у зменшенні або збільшенні кількості пігментів, що утворюються в нормі, або появі пігментів, що утворюються в патологічних умовах.

Розрізняють місцеві і загальні порушення пігментів, первинні, здебільшого генетично обумовлені, і вторинні, пов'язані з різними патологічними процесами.

Гемоглобіногенні пігментації розвиваються в зв'язку з появою в тканинах похідних гемоглобіну. Гемоглобін складається з білка глобіну і простетичної частини - гема, в основі якого лежить протопорфириновое кільце, пов'язане з залізом. В результаті фізіологічного розпаду еритроцитів і гемоглобіну в мононуклеарних фагоцитах утворюються пігменти: феритин, гемосидерин і білірубін.

Ферритин - залізопротеїд, що містить до 23% заліза, пов'язаного з білком. У нормі ферритин у великій кількості знаходиться в печінці, селезінці, кістковому мозку і лімфатичних вузлах, де обмін його пов'язаний з синтезом гемосидерину, гемоглобіну і цитохромів. У патологічних умовах кількість феритину в тканинах може збільшуватися, наприклад при гемосидерозом.

Гемосидерин утворюється при розщепленні гема, є полімером феритину. Він є колоїдним гідроксидом заліза, пов'язану з білками, мукополісахариди і ліпідами клітин. Гемосидерин утворюється завжди внутрішньоклітинно в сидеробластов - мезенхімальних клітинах, в сидеросомах яких відбувається синтез гранул гемосидерину. При появі гемосидерина в міжклітинному речовині він піддається фагоцитозу сидерофагами. Наявність гемосидерина в тканинах визначають за допомогою реакції Перлса. За результатами цієї реакції можна відрізнити гемосидерин від гемомеланіна, меланіну і липофусцина. У патологічних умовах спостерігається надмірне утворення гемосидерину (гемосидероз). Загальний гемосидероз розвивається при внутрішньосудинному руйнуванні еритроцитів (інтраваскулярний гемоліз), при хворобах органів кровотворення, інтоксикаціях і деяких інфекціях (грип, сибірська виразка, чума). Місцевий гемосидероз виникає при позасудинному руйнуванні еритроцитів (екстраваскулярний гемоліз), наприклад в осередках дрібних і великих крововиливів.

У шкірі гемосидероз спостерігається досить часто (при хронічних капіллярітов, хронічної венозної недостатності та ін.). Клінічно характеризується появою переважно на нижніх кінцівках точкових геморагії, пігментації, рідше - телеангіоектазій.

Гемохроматоз може бути первинним (ідіопатичний) і вторинним. Зміни мають багато спільного з гемосидерозом. Первинний гемохроматоз відноситься до тезаурісмози, успадковується переважно по аутосомно-рецесивним типом, обумовлений дефектом ферментів, що забезпечують всмоктування заліза в тонкій кишці. Підвищення всмоктування харчового заліза призводить до його накопичення у великій кількості в різних органах і тканинах. При цьому в класичну тріаду симптомів входять пігментація шкіри, цироз печінки і цукровий діабет. Вказується на можливість переважного ураження серця. Шкіра бронзового кольору, що обумовлено підвищенням кількості меланіну, найбільш виражена пігментація на відкритих частинах тіла. Та ж картина може спостерігатися при вторинному гемохроматозі. Гістологічно відзначаються підвищення вмісту меланіну в клітинах базального шару епідермісу, а в дермі - відкладення гемосидерину в периваскулярних елементах і навколо потових залоз.

Порфірини - попередники гема гемоглобіну, вони не містять заліза. У невеликих кількостях виявляються і в нормі (в сечі, крові і тканинах), мають здатність підвищувати чутливість організму до світла. При порушенні обміну порфіринів виникають порфірії, що характеризуються збільшенням кількості порфіринів в крові, сечі і калі, а також різким підвищенням чутливості шкіри до ультрафіолетових променів.

LC Harber і S. Bickar (1981) розрізняють ерітропоетіческой і гепатіческая форми порфірії. Серед ерітропоетіческіх форм виділяють вроджену ерітропоетіческую порфирию Понтера, ерітропоетіческую протопорфірію, а серед гепатических - пізню шкірну порфірію, Порфирія змішану, спадкову копропорфірія, а також гостру переміжну Порфирія, яка протікає без шкірних змін.

Вроджена ерітропоетіческая порфірія Гюнтера - дуже рідкісна форма порфірії, успадковується по аутосомно-рецесивним типом, обумовлена дефектом уропорфіріноген-III-ко-синтази, що веде до надмірного утворення уропорфіріноген I. Характерна висока чутливість до світла, пов'язана з фотодинамічним дією порфіринів. Відразу після народження дитини під впливом сонячних променів з'являється еритема і утворюються бульбашки. Інфікування і виразка в осередках ураження ведуть до важкої деформації обличчя та кистей, склеродермоподобная змін. Часто знаходять гіпертрихоз, виворіт повік, кератит. Зуби пофарбовані в червоний колір.

При гістологічному дослідженні шкіри виявляють субепідермальной бульбашки, а в волокнистих субстанціях її можна бачити флюоресцирующие відкладення.

Ерітропоетіческая протопорфірія протікає менш важко, успадковується аутосомно-домінантно, обумовлена дефектом ферменту феррохелатази, що веде до накопичення протопорфирина в кістковому мозку, еритроцитах, плазмі крові, печінки і шкірі. Хвороба проявляється в грудному або ранньому дитячому віці, коли під дією світла з'являються відчуття печіння, поколювання, біль, еритема головним чином на обличчі і кистях, виражений набряк, пурпура, везикуляция, рідше - бульбашки. З плином часу шкіра стає щільною, червоно-коричневого кольору, з'являються рубцеві зміни. Можливо порушення функції печінки аж до швидко прогресуючої важкої декомпенсації.

При гістологічному дослідженні шкіри виявляють потовщення епідермісу, а в дермі, особливо в її верхній частині, є відкладення гомогенних, еозинофільних, ШИК-позитивних, діастазорезістентних мас, які оточують судини у вигляді муфт, і колбоподібні розширення сосочків дерми. Численні судини з вузькими прорізами виглядають як широкі гомогенні тяжі. У їх стінках і субепідермальной відділах виявляються мукоїдні субстанції. Тут є ліпідні відкладення, а також нейтральні мукополісахариди і глікозаміноглікани.

При електронній мікроскопії виявлено, що гіалінові тяжі складаються з багаторядних базальних мембран судин і мелкофібріллярного матеріалу, в якому можна розрізнити окремі колагенові фібрили. Дослідження FG Schnait і співавт. (1975) показали, що первинно пошкоджується ендотелій судин, аж до руйнування ендотеліоцитів, а в периваскулярних областях знаходяться еритроцити і клітинний детрит, які беруть участь в синтезі гіаліну.

Пізня шкірна порфірія є зазвичай ненаследственную форму порфірії, обумовлену головним чином пошкодженням печінки з подальшим порушенням порфіринового обміну. Первинний дефект полягає в недостатності уропорфіріноген-III-декарбоксилази, однак він проявляється під впливом несприятливих факторів, перш за все гепатотоксичних (алкоголь, свинець, важкі метали, миш'як і ін.). Є повідомлення про розвиток пізньої шкірної порфірії у хворих з нирковою недостатністю, які лікувалися гемодіалізом, після тривалого прийому естрогенів, тетрацикліну, антидіабетичних засобів, протитуберкульозних та сульфаніламідних препаратів. Іноді цей стан спостерігається при раку печінки. Лабораторно при цьому спостерігається збільшення виділення уропорфіріна і (меншою мірою) копропорфірін з сечею. Частіше хворіють чоловіки у віці від 40 до 60 років. Основними клінічними симптомами є утворення пухирів і рубців після інсоляції або травми. Часто спостерігається гіпертрихоз. Можуть бути гіперпігментації, склеродермоподобная зміни. Описано поєднання склеродермоподобная і склеровітілігінозних проявів з ураженням очей. Бульбашки зазвичай напружені, вміст їх серозне, рідко серозно-геморагічне. Розкриваються бульбашки швидко покриваються серозно-геморагічними корочками, після відторгнення яких залишаються поверхневі рубчики. На тильному боці кистей часто утворюються епідермальні кісти у вигляді маленьких білих вузликів. Наявність ділянок гіперпігментації і депігментації надає шкірі строкатий вигляд.

Змішана порфірія характеризується загальними симптомами (абдомінальні кризи, нейропсихічного розлади), подібними з симптомами гострої переміжної порфірії, а шкірні прояви ідентичні таким при пізньої шкірної порфірії. Захворювання успадковується аутосомно-домінантно. Первинний дефект - зниження активності ферменту протопорфіріногеноксідази. Є дані про структурні зміни феррохелатази. Під час нападів в сечі підвищений кількість копро- і уропорфіріна, 5-аминолевулиновой кислоти і порфобилиногена, в сечі і калі - Х-порфирин-пептидів, що має діагностичне значення, в калі - прото-і копропорфірін. Провокують напад інфекції, лікарські препарати, особливо барбітурати, сульфаміди, гризеофульвін, транквілізатори і естрогени.

Схожа по клінічній картині спадкова копропорфірія, що відрізняється по первинному дефекту (недостатність копропорфіріногеноксідази) і екскреції копропорфіріна з сечею та калом.

При дуже рідко зустрічається гепатоерітропоетіческой порфірії лабораторні показники порушення порфіринового обміну подібні з спостерігаються при пізньої шкірної порфірії, проте є підвищення рівня протопорфірину в еритроцитах. Причина порушення порфіринового обміну поки не з'ясована. Е.Н. Edler і співавт. (1981) виявили зниження активності уропорфіріногендекарбоксілази і припустили, що хворі гепатоерітропоетіческой порфирией є гомозиготами по гену, що викликає пізню шкірну порфірію в гетерозиготному стані. Клінічно проявляється фоточутливістю в ранньому дитячому віці, міхурово висипаннями, рубцюванням з мутиляція, гіпертрихоз і скдеродерміформнимі змінами, стійкою дисхромії. Часто спостерігаються ураження печінки і анемія.

Патоморфологія шкіри при всіх видах порфірії характеризується появою субепідермальной бульбашок. Інфільтрат під міхуром складається в основному з малодиференційовані фібробластів. У дермі є відкладення гіаліну, з вигляду нагадують такі при colloid milium. При вродженої ерітропоетіческой порфірії гиалин Гюнтера виявляють у верхній частині дерми і потовщених стінках капілярів, при ерітропоетіческой протопорфірія - навколо капілярів верхньої третини дерми. Гістохімічно в стінках судин при пізньої шкірної порфірії виявляються ШИК-позитивні діастазорезістентние речовини, а методом імунофлюоресценції - імуноглобуліни, в основному IgG. При електронній мікроскопії виявлені редупликация базальної мембрани судин і наявність навколо них мас ніжнофібрилярна речовини. На підставі цього автори прийшли до висновку, що первинні зміни при пізньої шкірної порфірії розвиваються в судинах капілярного типу в сосочках дерми. В гістогенез пізньої шкірної порфірії, крім ушкодження печінки екзогенними речовинами, грають роль порушення в імунній системі.

Зміни шкіри при метаболічних порушеннях амінокислот спостерігаються при пелагрі, охронозе (алкаптонуріі), фенілкетонурії, гіпертірозіназеміі.

Пелагра розвивається в результаті дефіциту в організмі нікотинової кислоти і її попередника амінокислоти триптофану ендогенного або екзогенного походження (тривале голодування або неповноцінне харчування з надмірною кількістю вуглеводів, хронічні хвороби травного тракту, тривале застосування лікарських препаратів, особливо антагоністів вітамінів РР і В6). Пелагра проявляється синдромом, що характеризується дерматитом, діареєю, деменцією. Зміни шкіри зазвичай є найбільш раннім симптомом, шлунково-кишкові розлади і психічні порушення з'являються при більш тяжкому перебігу хвороби. Зміни шкіри найбільш виражені на відкритих частинах тіла. Уражаються в основному тильна частина кистей, зап'ястя, передпліччя, обличчя, потилична область шиї, де з'являється різко обмежена еритема, іноді утворюються бульбашки, пізніше шкіра ущільнюється, товщає, пігментіруется.

Пеллагроідние явища спостерігаються у хворих з синдромом Хартнупа, які представляють собою генетично детерміноване порушення обміну триптофану, успадковане за аутосомно-рецесивним типом. При цьому крім змін шкіри відзначаються аминоацидурия, стоматит, глосит, діарея, атаксія мозочка, рідше - очна патологія (ністагм, диплопія та ін.), Порушення психіки.

Патоморфологія. У свіжих висипаннях є запальний інфільтрат у верхній частині дерми, іноді супроводжується появою субепідермальной бульбашок. У довгоіснуючих осередках відзначаються помірний акантоз, гіперкератоз і вогнищевий паракератоз. Кількість меланіну в клітинах епідермісу збільшено. У деяких випадках можуть спостерігатися гиалиноз і фіброз глибоких відділів дерми. У кінцевій стадії процесу гіперкератоз і гіперпігментація слабшають, епідерміс атрофується, в дермі розвивається фіброз.

Охроноз (алкаптонурія) успадковується по аутосомно-рецесивним типом, розвивається внаслідок дефекту оксидази гомогентизиновой кислоти, чому відбувається накопичення метаболітів останньої в різних органах і тканинах (суглобові хрящі, вуха, ніс, зв'язки, сухожилля, склера). Клінічно спостерігаються гіперпігментація, найбільш виражена на обличчі, в пахвових западинах і області склер, а також прогресуюче ураження головним чином великих суглобів і хребта.

Патоморфологія. В дермі, а також в макрофагах, ендотеліоцитах, базальній мембрані, потових залозах, виявляють великі позаклітинні відкладення жовтувато-коричневого пігменту. В результаті інгібування гомогентизиновой кислотою лізілоксідази спостерігаються значні зміни в колагенових волокнах.

Фенілкетонурія зумовлена недостатньою активністю фенілаланін-4-гідроксилази, яка блокує перетворення фенілаланіну в тирозин, основні зміни полягають у зменшенні пігментації шкіри, волосся і райдужної оболонки очей. Можуть бути екземо- і склероподобние зміни, атопічний дерматит. Найбільш важким проявом захворювання є розумова відсталість. Гістологічні зміни шкіри відповідають клінічним.

Тирозинемия II типу (синдром Ріхнера-Ханхарта) успадковується по аутосомно-рецесивним типом. Захворювання обумовлене недостатністю печінкової тірозінамінотрансферази. Основними симптомами є долонно-підошовні поверхневі обмежені кератози, кератит, іноді розумова відсталість. W. Zaeski і співавт. (1973) спостерігали обмежений епідермолітіческій гіперкератоз.

До протеїногенних пігментів ставляться меланін, адренохром і пігмент ентерохромафінних клітин. Найбільш часто зустрічається, особливо в шкірі, пігмент меланін. Він утворюється з тирозину під дією тирозинази. Синтез меланіну здійснюється в меланоцитах шкіри, сітківки ока, волосяних цибулин, м'якої мозкової оболонки. Порушення меланогенеза призводить до надмірного утворення меланіну або до значного зниження його змісту або повного його зникнення - депігментації.

Ліпідогенні пігменти (ліпопігменти) складають групу жиробілкових пігментів. До неї відносяться липофусцин, гемофусіін, цероїд і ліпохроми. Однак у зв'язку з тим, що всі ці пігменти мають однакові фізичні і хімічні властивості їх вважають різновидами одного пігменту - ліпофусцину.

Ліпофусцин - гликопротеид, в якому переважають жири, а саме фосфоліпіди. При електронній мікроскопії виявлено, що липофусцин складається з електронно-ллотних гранул, оточених трехконтурной мембраною, яка містить міеліноподобние структури і молекули феритину. Ліпофусцин синтезуючи в клітці поблизу ядра, де утворюються первинні гранули пропігмента, які потім надходять в зону комплексу Гольджі, Ці гранули переміщаються в периферичні відділи цитоплазми клітини і абсорбуються лизосомами, в яких утворюється зрілий липофусцин. Ліпофусцин в шкірі найчастіше з'являється при старінні: він виявляється в фібробластах, макрофагах, судинах, нервових утвореннях і майже у всіх клітинах епідермісу.

У фібробластах липофусцин має своєрідну будову. Він складається з щільних гранул і крапель жиру, між якими можна бачити вузькі трубчасті утворення, можливо, представляють собою цистерни ендоплазматичної мережі. Форма і розмір їх варіабельні, з віком їх кількість збільшується. Утворення гранул ліпофусцину деякі автори пов'язують з участю в цьому процесі лізосом. Ліпофусцин накопичується в клітинах при різкому виснаженні організму (кахексії), в старості (придбаний ліпофусциноз).

До спадкових ліпофуецінозам відносять нейрональні ліпофусцинозу - тезаурісмози.

[1], [2], [3]