Синдром множинних ендокринних пухлин

Під терміном «синдром множинних ендокринних пухлин» (СМЕО) об'єднуються захворювання, при яких виявляються пухлини нейро-ектодермального походження (аденоми або раки) і / або гіперплазії (дифузні, вузлові) в більш ніж двох ендокринних органах. 

Причини синдрому множинних ендокринних пухлин

Більшість випадків синдромів множинних ендокринних пухлин виникає в сім'ях з аутосомно-домінантною експресією певних генів, тому вони ще називаються сімейними синдромами множинних ендокринних пухлин (ССМЕО).

Перше припущення про залучення багатьох ендокринних органів в синдром висловив Н. Erdheim в 1904 р Він описав хвору з аденомою гіпофіза і гіперплазію паращитовидних залоз. Надалі були описані різні поєднання пухлин ендокринних залоз. 

[1], [2], [3], [4]

Симптоми синдрому множинних ендокринних пухлин

До теперішнього часу розрізняють 3 основних типи ССМЕО: I, IIа і IIб, III.

Основні клінічні симптоми синдрому множинних ендокринних пухлин

I (синдром Вермера)	II		III
	IIa (простий синдром)	IIб
Пухлини паращитовидних залоз (солітарні, рідко множинні) або гіперплазія всіх залоз Острівкові пухлини (инсулинома, Глюкогонома, гастринома, ВІПома і ін.) Пухлини (соматотропінома, пролактінома, кортікотропінома і ін.)	Медулярний рак щитовидної залози Фехромоцитома Гиперпаратиреоз (50% випадків)	Медулярний рак щитовидної залози Фехромоцитома Гиперпаратиреоз (рідко) Нейроми слизових оболонок Патологія м'язів і скелета Нейропатія	Гіперпатіроз Фехромоцитома Карціноід дванадцятипалої кишки

Синдром множинних ендокринних пухлин I типу

У цю групу захворювань включаються хворі насамперед з сімейною формою гиперпаратиреоза. При цьому синдромі виявляється гіперплазія всіх околощитовідних залоз в поєднанні з пухлиною підшлункової залози і / або гіпофіза, які можуть секретувати в надлишку гастрин, інсулін, глюкагон, ВІП, ПРЛ, СТГ, АКТГ, обумовлюючи розвиток відповідних клінічних проявів. З синдромом множинних ендокринних пухлин I типу можуть поєднуватися множинні ліпоми і карциноми. Гиперпаратиреоз - найбільш експресуватися ендокринопатія при синдромі множинних ендокринних пухлин I типу, і спостерігається він більш ніж у 95% хворих. Рідше зустрічаються гастриноми (37%) і пролактиноми (23%). Ще рідше, в 5% випадків, розвиваються инсулинома, соматотропінома, АКТГ-продукує пухлина гіпофіза, ВІПоми, карціноіди і ін.

Особливістю гиперпаратиреоза при синдромі множинних ендокринних пухлин I типу є його швидкий рецидив після початкової резекції околощитовідних залоз. Гиперпаратиреоз найчастіше є і першим проявом синдрому. Виявлення у хворих гіперплазії паращитовидних залоз є приводом для скринінгу з метою ідентифікації інших нейроендокринних порушень (виявлення патології ендокринної підшлункової залози і гіпофіза). При цьому синдромі один гиперпаратиреоз рідко проявляється у віці до 15 років. Гіперплазія прищитоподібних залоз гуморального походження, так як в останні роки показано, що плазма цих хворих містить фактор, що стимулює зростання паратиреоїдних клітин in vitro. Виявлено також, що її мітогеном активність в середньому на 2500% вище, ніж плазми здорових людей, і у багато разів вище, ніж у хворих зі спорадичними випадками одного гиперпаратиреоза. Встановлено, що цей фактор має відношення до основних причин росту фібробластів, і він, очевидно, причетний і до гіперплазії епітеліальних клітин паращитовидних залоз. І, можливо, до формування пухлин в підшлунковій залозі і гіпофізі.

Патологія підшлункової залози при синдромі множинних ендокринних пухлин I типу полягає в мультифокальної проліферації нейроендокринних клітин острівців Лангерганса і їх протоковий попередників. Приблизно в% випадків в патологічний процес залучені головним чином бета-клітини з гіперпродукцією інсуліну і розвитком гіпоглікемії. Інсулома можуть бути множинними і секретувати не тільки інсулін, а й глюкагон, соматостатин, панкреатичний поліпептид (II) і ін. При залученні в патологічний процес інших неіроендокрінних клітин острівців Лангерганса клінічні прояви різноманітні і залежать від типу еутопіческого або ектопічеського гормону, який виробляє неопластичні клітини . При утворенні надлишкових кількостей гастрину розвиваються пептичні виразки шлунка (синдром Золлінгера-Еллісона), при надлишку ВІП - водна діарея (синдром Вернера-Моррісона), а при надлишку глюкагону - синдром глюкагономах. Відомі випадки ектопічеського утворення цими пухлинами СТГ-РГ, що приводить до розвитку клінічної картини акромегалії. У таких хворих проба з СТГ-РГ негативна: введений СТГ-РГ або його аналог не впливає на рівень СТГ в крові, що є надійним диференційно-діагностичним критерієм, що дозволяє диференціювати ектопічне утворення СТГ-РГ.

Пошкодження гіпофіза (гіперпластичні зміни або аденоми) розвиваються у 1/3 хворих з синдромом множинних ендокринних пухлин I типу. При цьому можуть виникнути і клінічні ознаки гіпофізарної недостатності або синдроми, обумовлені надлишком різних гіпофізарних гормонів.

Для виявлення сімей з синдромом множинних ендокринних пухлин I типу проводиться щорічний скринінг її членів, який включає визначення рівнів кальцію в сироватці крові і паратгормона в крові з метою раннього виявлення пошкоджень околощитовідних залоз. Необхідно проводити радиоиммунологическое визначення концентрації гастрину та інших панкреатичних гормонів в крові з метою ранньої діагностики уражень острівковогоапарату підшлункової залози. Для раннього виявлення уражень аденогипофиза доцільно визначати рівні ПРЛ і інших гіпофізарних гормонів, а також проводити рентгенологічне дослідження області турецького сідла.

Синдром множинних ендокринних пухлин IIа типу

Для нього характерна наявність у хворих медуллярного раку щитовидної залози, феохромоцитоми і гіперплазії або пухлин паращитовидних залоз. Поєднання медуллярного раку щитовидної залози з феохромоцитомою вперше детально описано Сіппла (1961), тому цей варіант синдрому множинних ендокринних пухлин називається синдромом Сіппла. Успадковується він також по аутосомно-домінантним типом з високою пенетрантностью, але з різною експресією. Мутація в більшості випадків синдрому множинних ендокринних пухлин IIа і IIб типів зводиться до делеции короткого плеча хромосоми 20.

Гиперпаратиреоз має місце у значної частини хворих (приблизно в 50% випадків) і часто є першим клінічним симптомом захворювання. Гіперплазія прищитоподібних залоз виявляється іноді навіть під час відсутності клінічних ознак порушення їх функції, під час оперативного втручання з приводу медуллярного раку щитовидної залози. Важка  гіперкальціємія  у таких хворих буває рідко і, як при синдромі множинних ендокринних пухлин I типу, супроводжується формуванням каменів в нирках.

Медулярний рак щитовидної залози З-клітинного походження, йому часто супроводжує або передує С-клітинна гіперплазія. Ця пухлина продукує амілоїд і різні поліпептиди. Рідше ці пухлини секретують серотонін, що обумовлює розвиток карциноїдного синдрому, АКТГ з розвитком синдрому Іценко-Кушинга. У 32% хворих медулярний рак щитовидної залози має місце діарея, обумовлена секрецією пухлиною ВІП. Мозкові раки щитовидної залози - злоякісні, здебільшого двосторонні пухлини (на відміну від спорадичних випадків), нерідко метастазують в шийні та медіастинальні лімфатичні вузли, в легені і печінку. Типовими пухлинними маркерами є кальцитонін і гістаміназу. У крові хворих визначаються високі рівні кальцитоніну, карциному-ембріонального антигену (КЕА), гістамінази і ін.

Для діагностики медуллярного раку щитовидної залози використовують визначення рівня кальцію в крові в базальних умовах і в умовах проведення проб з пентагастрином і з внутрішньовенним введенням кальцію. Ці сполуки стимулюють викид кальцитоніну і дозволяють діагностувати С-клітинну гіперплазію і МРЩЖ. Найбільш інформативний тест з пентагастрином (з розрахунку 0,5 мкг / кг в 5-10 мл фізіологічного розчину), введений внутрішньовенно протягом 60 с. Кров для дослідження беруть до тесту на 2-, 5-, 10-, 15-, 20- і 30-й хвилині після початку ін'єкції.

Навантаження з кальцієм: кальцію хлорид в 50 мл фізіологічного розчину в кінцевій концентрації 3 мг / кг маси тіла у вигляді повільної внутрішньовенної ін'єкції протягом 10 хв. Кров для визначення рівня кальцитоніну беруть до, в кінці ін'єкції і через 5, 10 і 20 хв. На сканограмме медулярний рак щитовидної залози зазвичай виділяється у вигляді холодного вузла або вогнища. Як і феохромоцитоми, мозкові раки щитовидної залози можуть іноді поглинати  ¹³¹ 1-метілйодбензілгуанідін, що, з одного боку, свідчить про їхню здатність виробляти катехоламіни, з іншого - про те, що цей препарат можна використовувати для діагностичних і лікувальних цілей при таких варіантах медуллярного раку щитовидної залози. Лікування хворих з медулярної раками щитовидної залози хірургічне. Показана тотальна тиреоїдектомія з видаленням регіонарних лімфатичних вузлів.

Феохромоцитоми при синдромі множинних ендокринних пухлин IIа типу часто (у 70% хворих) множинні, двосторонні. Навіть в разі односторонніх пухлин в протилежному наднирнику нерідко має місце гіперплазія клітин мозкового шару, яка в свою чергу є джерелом виникнення пухлини або пухлин. Виявляються феохромоцитоми в сім'ях з синдромом множинних ендокринних пухлин II типу приблизно в 50% випадків і в 40% сімей, в яких виявлено медулярний рак щитовидної залози. Секретують феохромоцитоми переважно адреналін, на відміну від спорадичних випадків, при яких основним гормоном, що виробляється пухлиною, є норадреналін. Двосторонні феохромоцитоми надниркової локалізації можуть поєднуватися з парагангліомоі органу Цуккеркандля. Значна частина феохромоцитом при синдромі множинних ендокринних пухлин IIа типу доброякісна. Клінічні їх прояви дуже варіюють і в більшості випадків не дозволяють діагностувати їх швидко. У основної маси хворих відсутні класичні пароксизми в поєднанні з гіпертонічним кризом. Багато хто скаржиться на швидку стомлюваність, напади тахікардії і пітливості. Для діагностичних цілей використовують загальноприйняті методи визначення рівня катехоламінів в крові і сечі з вимірюванням відносини адреналін / норадреналін, а також провокаційні тести з пригніченням (клонідином) і стимулюванням (гістаміном і пентоламіном) викиду катехоламінів. Проте, щоб уникнути серйозних ускладнень останні не знаходять широкого застосування. Більш того, клонідин має обмежене застосування для виявлення феохромоцитом при синдромі множинних ендокринних пухлин II типу з-за того, що ці пухлини, на відміну від спорадичних випадків, виробляють переважно адреналін, а не норадреналін, секрецію якого перш за все гальмує клонідин. Використовується також простий неінвазивний провокаційний тест з фізичним навантаженням, який можна використовувати у хворих будь-якого віку і фізичного стану. Він проводиться з використанням субмаксимальной фізичного навантаження на електричному велоергометрі, яка поступово збільшується, поки хворий не починає відчувати стану дискомфорту і легкої втоми. В цей час вимірюють частоту пульсу, артеріальний тиск, ЕКГ. Кров для дослідження беруть до початку проведення проби після легкого сніданку через венозний катетер, після 30 хв відпочинку і негайно слідом за припиненням роботи в положенні лежачи. У хворих з феохромоцитомою підвищення рівня адреналіну статистично достовірно вище, ніж в осіб без феохромоцитоми. Те ж характерно для відносини адреналін -  дофамін. Комп'ютерна томографія дає можливість виявити феохромоцитому діаметром більше 1 см, а  ¹³¹ 1-метілйод-бензілгуанідін дозволяє визначити і метастази феохромоцитоми. Лікування хірургічне, як правило, двостороння адреналектомія.

Скринінг з приводу синдрому множинних ендокринних пухлин II типу складається із трьох компонентів: анамнез (детальна історія життя протягом 2-3 поколінь), обстеження хворого, що включає виявлення ознак наявності пухлин щитовидної залози, хромаффинной тканини і ін .; прояви синдрому в різних його варіантах; лабораторне обстеження хворого і його найближчих родичів.

Синдром множинних ендокринних пухлин IIб типу

За клінічними симптомами синдром схожий з синдромом множинних ендокринних пухлин IIа типу, але генетично відрізняється від нього. Виявляється в осіб молодшого віку, околощітовідние залози уражаються рідко. У хворих зазвичай спостерігається нормокальціємії і нормальний рівень імунореактивного паратгормону (ПТГ). Разом з тим рівень ПТГ не зменшується при внутрішньовенному введенні кальцію, що не відзначається у хворих з синдромом множинних ендокринних пухлин II типу.

Основною відмінністю синдрому множинних ендокринних пухлин IIб типу є наявність множинних нейро слизових оболонок порожнини рота, губ, повік, які часто виявляються вже в дитинстві. Особливо чітко їх видно на кінчику і бічній поверхні язика у вигляді множинних вузликів діаметром до 1 см. Формуються нейроми практично на всьому протязі ЖКГ, аж до ануса. У багатьох хворих з цим синдромом марфаноподобним зовнішність і інші скелетні і м'язові прояви: кінська стопа, зісковзування головки стегнової кістки, кіфоз, сколіоз, деформація передньої грудної клітини. Всі ці фенотипічні зміни надають хворим характерний зовнішній вигляд. Прогноз при цьому синдромі гірше, ніж при синдромі множинних ендокринних пухлин IIа типу, через агресивного характеру росту пухлин. У хворих синдромом множинних ендокринних пухлин IIб типу часто на перший план виступають клінічні прояви, пов'язані з наявністю медуллярного раку щитовидної залози. Останній в цих випадках є найбільш частою причиною смерті хворих.

Висловлюється точка зору, що існує і III тип синдрому множинних ендокринних пухлин, який об'єднує ряд захворювань: феохромоцитому, хвороба Реклингхаузена, карциноїд дванадцятипалої кишки. Є також дані про змішаних синдромах множинних ендокринних пухлин. При цих синдромах певний специфічний компонент одного з чітких типів синдрому множинних ендокринних пухлин поєднується з елементами іншого. Так, є сім'ї, в яких островковая пухлина підшлункової залози комбінується з феохромоцитомою, що виходить із мозкового шару надниркової залози, і в цих випадках захворювання успадковується за аутосомним домінантним типом. Аденоми гіпофіза можуть поєднуватися з парагангліоми. У частині таких хворих в патологічний процес залучені і паращитовидні залози. У цих випадках виявляється гіперкальціємія. Аденоми гіпофіза можуть також поєднуватися з іншими варіантами синдромів множинних ендокринних пухлин IIа і IIб типів.

Поєднані різні синдроми множинних ендокринних пухлин підтверджують теорію про існування єдиної клітини-попередниці для всіх клітин APUD-системи, хоча не виключається можливість, що при злоякісному рості відбувається дедифференцировка клітин, в процесі якої пухлинні клітини починають виробляти різні поліпептиди.

Прогноз

Своєчасне виявлення осіб з синдромами множинних ендокринних пухлин в різних його проявах і адекватне оперативне лікування покращують прогноз захворювання і продовжують життя хворих.

[5], [6], [7], [8], [9], [10]