Хвороба Шарко-Марі-Тута

Перонеальная м'язова атрофія, синдром або хвороба Шарко-Марі-Тута є цілою групою хронічних спадкових захворювань з ушкодженням периферичних нервів.

За МКБ-10 в розділі хвороб нервової системи код даного захворювання - G60.0 (спадкова моторна і сенсорна невропатія). Також воно внесено до переліку Орфа захворювань.

Епідеміологія

Згідно з даними клінічної статистики, поширеність всіх типів хвороби Шарко-Марі-Тута на 100 тис. Населення становить 19 випадків (за іншими джерелами, один випадок на 2,5-10 тис. Населення).

На ШМТ 1 типу припадає близько двох третин випадків (один випадок на 5-7 тис. Населення), і майже 70% з них пов'язані з дублюванням гена PMP22. У світі даним типом захворювання страждають понад 1,2 млн. Чоловік.

Частота випадків ШМТ 4 типу оцінюється в 1-5 випадків на 10 тис. Дітей. [1]

Причини хвороби Шарко-Марі-Тута

Згідно  класифікації полінейропатіческіх синдромів , перонеальная (малоберцовая) м'язова атрофія, невральна амиотрофия Шарко-Марі-Тута або хвороба Шарко-Марі-Тута (скорочено - ШМТ) відноситься до генетично зумовленим моторно-сенсорним полінейропатії. [2]

Тобто причини її виникнення - генетичні мутації. І в залежності від характеру генетичних відхилень розрізняються основні типи або види даного синдрому: демієлінізуючий і аксональний. До першої групи відносять хвороба Шарко-Марі-Тута 1 типу (ШМТ1), що виникає внаслідок дублювання гена PMP22 на хромосомі 17, який кодує трансмембранний периферичний Мієлінова білок 22. В результаті відбувається сегментарная демиелинизация оболонки аксонів (відростків нервових клітин) і зниження швидкості проведення нервових сигналів. Крім того, мутації можуть бути в деяких інших генах.

Аксональной формою є хвороба Шарко-Марі-Тута 2 типу (ШМТ2), яка зачіпає самі аксони і пов'язана з патологічними змінами гена MFN2 в локусі 1p36.22, що кодує мембранний білок мітофузін-2, необхідний для злиття мітохондрій і формування функціональних мітохондріальних мереж всередині клітин периферичних нервів. Розрізняють більше десятка підтипів ШМТ2 (з мутаціями в конкретних генах).

Слід зазначити, що в даний час виявлено понад сотні генів, пошкодження яких, що передається у спадщину, викликає різні підтипи хвороби Шарко-Марі-Тута. Наприклад, при мутаціях гена RAB7 розвивається ШМТ типу 2В; альтерація гена SH3TC2 (кодує один з білків мембран шванновских клітин) викликає ШМТ типу 4C, яка проявляється в дитячому віці і характеризується демиелинизацией моторних і сенсорних нейронів (розрізняють півтора десятка форм 4 типи цієї хвороби).

Починає розвиватися в ранньому дитинстві і рідкісна ШMT 3 типу (звана синдромом Дежерина-Сотта), обумовлена мутаціями генів PMP22, MPZ, EGR2 і ін.

При виникає у віці 5-12 років ШМТ 5 типу відзначається не тільки моторна нейропатія (у вигляді спастичного парапареза нижніх кінцівок), а й пошкодження зорового і слухового нервів.

М'язова слабкість і атрофія зорового нерва (з втратою зору), а також проблеми з рівновагою характерні для ШМТ 6 типу. А при 7 типі хвороби Шарко-Марі-Тута спостерігається не тільки моторно-сенсорна нейропатія, але і захворювання сітківки у вигляді пігментного ретиніт.

Найбільш поширена серед чоловіків X-зчеплена ШMT або хвороба Шарко-Марі-Тута з тетрапарезом кінцівок (ослабленням руху обох рук і ніг) - відноситься до Демієлінізуючі типу і вважається результатом мутації гена GJB1на довгому плечі Х-хромосоми, який кодує коннексін 32 - трансмембранний білок шванновских клітин і олигодендроцитов, який регулює передачу нервових сигналів. [3]

Фактори ризику

Основний фактор ризику ШМТ - наявність даної хвороби в сімейному анамнезі, тобто у близьких родичів.

Як стверджують генетики, якщо носіями аутосомно-рецесивного гена хвороби Шарко-Марі-Тута є обоє батьків, ризик народження дитини, у якого розвинеться це захворювання, становить 25%. А ризик того, що дитина буде носієм цього гена (але він сам не матиме ніяких симптомів) оцінюється в 50%.

У разі Х-зчепленого успадкування (коли мутований ген знаходиться на Х-хромосомі жінки) існує 50% ризик того, що мати передасть цей ген синові, і у нього розвинеться хвороба ШМТ. При народженні дитини жіночої статі хвороба може не виникнути, але успадкувати дефектний ген можуть сини дочки (внуки) - з розвитком захворювання.

Патогенез

При будь-яких типах хвороби Шарко-Марі-Тута її патогенез зумовлений спадковою аномалією периферичних нервів: моторних (рухових) і сенсорних (чутливих).

Якщо тип ШМТ демієлінізуючий, то руйнування або дефект мієлінової оболонки, яка захищає аксони периферичних нервів, призводить до уповільнення передачі нервових імпульсів периферичної нервової системи - між мозком, м'язами і органами почуттів.

При аксональне типі хвороби вражені безпосередньо аксони, що негативно відбивається на силі нервових сигналів, яка є недостатньою для повноцінної стимуляції м'язів і органів чуття.

Також читайте:

• спадкові нейропатії
• Причини і патогенез поліневропатії

Як передається синдром Шарко-Марі-Тута? Дефектні гени можуть бути успадковані аутосомно-домінантним або аутосомно-рецесивним способами.

Найчастіше - аутосомно-домінантне успадкування - відбувається при наявності однієї копії гена, що мутує (який несе один з батьків). І ймовірність передачі ШМТ кожному з народжених дітей оцінюється в 50%. [4]

При аутосомно-рецесивним успадкування для розвитку хвороби потрібні дві копії дефектного гена (по одній від кожного з батьків, у яких немає ніяких ознак даного захворювання).

У 40-50% випадків відбувається аутосомно-домінантне спадкова демиелинизации, тобто ШМТ 1 типу; в 12-26% випадків - ШМТ аксонального, тобто 2 типу. А в 10-15% випадків спостерігається Х-зчеплене успадкування. [5]

Симптоми хвороби Шарко-Марі-Тута

Зазвичай перші ознаки даного захворювання починають проявляються в дитинстві і у підлітків і поступово розвиваються протягом усього життя, хоча синдром може дати знати про себе і пізніше. Поєднання симптомів вариабельно, і швидкість прогресування хвороби, як і ступінь її тяжкості передбачити неможливо.

Відзначаються такі типові симптоми початкової стадії, як підвищена загальна стомлюваність; зниження тонусу (слабкість) м'язів стоп, щиколоток і гомілок; відсутність рефлексів. Це ускладнює рух стопи і призводить до дісбазіі (порушення ходи) у вигляді більш високого підняття ніг, нерідко - з частими спотикання і падіннями. Ознаками хвороби Шарко-Марі-Тута у маленької дитини може бути яскраво виражена незграбність і невластиві віком труднощі при ходьбі, пов'язані з  двосторонньої звисає стопою . Також характерні деформації стопи: високий звід (порожниста стопа) або сильне плоскостопість, викривлені (молоткообразние) пальці.

У разі ходьби на пальцях ніг на тлі м'язової гіпотонії невролог може запідозрити у дитини ШМТ 4 типу, при якому діти до підліткового віку можуть бути не в змозі ходити.

У міру прогресування м'язова атрофія і слабкість поширюються на верхні кінцівки, ускладнюючи дрібну моторику і виконання звичайних дій руками. Зниження тактильних відчуттів і здатності відчувати тепло і холод, а також оніміння в стопах і кистях свідчить про пошкодження аксонів сенсорних нервів.

При маніфестує в дитинстві хвороби Шарко-Марі-Тута 3 і 6 типів відзначається сенситивная атаксія (порушення координації рухів і рівноваги), посмикування м'язів і тремор, ушкодження лицьового нерва, атрофія зорового нерва з ністагмом, зниження слуху.

На більш пізніх стадіях може бути неконтрольована тремтіння (тремор) і часті м'язові судоми; проблеми з пересуванням можуть привести до розвитку болю: м'язової, суглобовий, невропатичної.

Ускладнення і наслідки

Хвороба Шарко-Марі-Тута може мати такі ускладнення і наслідки, як:

• частіші розтягування і переломи;
• контрактури, пов'язані з укороченням навколосуглобових м'язів і сухожиль;
• сколіоз (викривлення хребта);
• проблеми з диханням - при ушкодженні нервових волокон, що іннервують м'язи діафрагми:
• втрата здатності самостійно пересуватися.

Діагностика хвороби Шарко-Марі-Тута

Діагностика включає клінічний огляд, анамнез (в тому числі сімейний), неврологічне та системне обстеження.

Проводяться тести для перевірки діапазону рухів, чутливості і сухожильних рефлексів. Нервову провідність дозволяє оцінити інструментальна діагностика - електроміографія або  електронейроміографія . Також може знадобитися УЗД або МРТ. [6]

Генетична або ДНК діагностика для виявлення при дослідженні зразка крові найбільш поширених генетичних мутацій, що викликають ШМТ, обмежена, так як в даний час тести ДНК доступні не для всіх типів даного захворювання. Детальніше див. -  Генетичне дослідження

У деяких випадках вдаються до біопсії периферичного нерва (зазвичай литкового).

Диференціальна діагностика

Диференціальна діагностика проводиться з іншими периферійними нейропатіями, м'язовою дистрофією Дюшенна, міелопатіческім і міастенічним синдромами, діабетичною нейропатією, з міелоаптіямі при розсіяному і боковому аміотрофічному склерозі, синдромом Гієна-Барре, травмою Перонеальная нерва і його атрофією (в тому числі, при защемленні між поперековими дисками хребта), пошкодженням мозочка або таламуса, а також з побічною дією хіміотерапії (при лікуванні такими цитостатиками, як Вінкристин або Паклитаксел). [7]

Лікування хвороби Шарко-Марі-Тута

На сьогоднішній день лікування даного спадкового захворювання полягає в лікувальній фізкультурі (спрямованої на зміцнення і розтягнення м'язів); трудотерапії (яка допомагає пацієнтам з м'язовою слабкістю кистей); використанні ортопедичних пристосувань для полегшення ходьби. При необхідності призначається прийом знеболюючих або протисудомних препаратів. [8]

У випадках вираженого плоскостопості може проводитися остеотомія, а при деформації п'ят показана їх хірургічна корекція - артродез. [9]

Ведуться дослідження як генетичної складової хвороби, так і способів її лікування. Застосування стовбурових клітин, деяких гормонів, лецитину або аскорбінової кислоти поки не дали позитивних результатів.

Але завдяки останнім дослідженням найближчим часом дійсно може з'явитися нове в лікуванні хвороби Шарко-Марі-Тута. Так, з 2014 року французькою компанією Pharnext ведеться розробка, а з середини 2019 роки проходять клінічні випробування препарату PXT3003 для лікування ШМТ 1 типу у дорослих, переважної підвищену експресію гена PMP22, що поліпшує мієлінізацію периферичних нервів і послабляє нервово-м'язові симптоми. 

Фахівці медичної компанії Sarepta Therapeutics (США) працюють над створенням генної терапії 1 типу хвороби Шарко-Марі-Тута. У цій терапії буде використовуватися нешкідливий аденоассоціірованних вірус (AAV) роду Dependovirus з лінійним одноланцюговим ДНК-геномом, який буде переносити в організм ген NTF3, що кодує необхідний для функціонування шванновских клітин нервів білок нейротрофінів-3 (NT-3).

До кінця 2020 року компанія Helixmith приступить до клінічних випробувань розробленої в Південній Кореї генної терапії Engensis (VM202) - для лікування м'язових симптомів при ШМТ 1 типу. [10]

Профілактика

Профілактикою ШМТ може бути генетична консультація майбутніх батьків, особливо, якщо хтось із подружжя має в роду дане захворювання. Однак виявлені випадки точкових генних мутацій de novo, тобто при відсутності хвороби в сімейному анамнезі.

Під час вагітності перевірити вірогідність хвороби Шарко-Марі-Тута у майбутньої дитини дозволяє біопсія ворсин хоріона (з 10 по 13 тиждень гестації), а також аналіз навколоплідних вод (на терміні 15-18 тижнів).

Прогноз

В цілому, прогноз для різних типів хвороби Шарко-Марі-Тута залежить від клінічної тяжкості, але в будь-якому випадку дане захворювання повільно прогресує. Багато пацієнтів мають інвалідність, хоча це не знижує тривалість життя.