Лімфома Ходжкіна (лімфогранулематоз) у дітей

Дитяча лімфома Ходжкіна (ХХ, хвороба Ходжкіна, лімфогранулематоз, лімфома Ходжкіна, ХХ) – це злоякісна пухлина лімфоїдної тканини зі специфічною гранулематозною гістологічною структурою. Це рідкісне моноклональне лімфоїдне новоутворення, що характеризується наступними чотирма ознаками: ХХ зазвичай проявляється у дітей, зазвичай виникає в шийних лімфатичних вузлах, включає розсіяні великі мононуклеарні клітини Ходжкіна та багатоядерні клітини Ріда-Штернберга на тлі непухлинних пухлин. Запальні клітини та характерні неопластичні клітини часто оточені Т-лімфоцитами. Лімфома Ходжкіна зазвичай має сприятливий прогноз, хоча це залежить від кількох факторів. [ 1 ]

Епідеміологія

Захворювання зустрічається у всіх вікових групах, крім дітей першого року життя; у дітей віком до 5 років воно зустрічається рідко. Хвороба Ходжкіна становить близько 40% усіх лімфом у дітей. У віковій групі до 12 років частіше уражаються хлопчики; у підлітків співвідношення уражених хлопчиків і дівчаток приблизно однакове. Згідно з Міжнародними реєстрами, захворюваність на лімфогранулематоз у дітей становить 0,7-0,9 випадків на 100 000 дітей. Ризик розвитку лімфоми Ходжкіна вищий у дітей з первинним імунодефіцитом (атаксія-телеангіектазія, агаммаглобулінемія), ревматоїдним артритом та системним червоним вовчаком. Точної статистики щодо захворюваності на лімфогранулематоз в Україні немає.

Це захворювання становить 11% усіх лімфом, що спостерігаються у Сполучених Штатах. Воно має бімодальний розподіл, причому більшість уражених пацієнтів у віці від 20 до 40 років, а інший пік припадає на 55 років і старше. Воно частіше вражає хлопчиків (85% випадків), ніж дівчаток, особливо у дитячому віці. Нодулярна склероз-лімфома Ходжкіна частіше зустрічається у молодих людей, тоді як змішаноклітинна лімфома Ходжкіна, як правило, вражає людей похилого віку. Поширеність підтипів класичної лімфоми Ходжкіна така: нодулярний склероз, класична лімфома Ходжкіна (70%), змішаноклітинна класична лімфома Ходжкіна (25%), багата на лімфоцити класична лімфома Ходжкіна (5%) та класична лімфома Ходжкіна зі збідненими лімфоцитами (менше 1%).

Причини лімфоми Ходжкіна у дитини

Причини виникнення лімфоми Ходжкіна (лімфогранулематозу) невідомі. Обговорюється роль вірусу Епштейна-Барр, що виявляється в пухлинних клітинах при лімфогранулематозі (найчастіше у змішаноклітинному варіанті у дітей молодшої вікової групи). Запропоновано гіпотезу патогенезу лімфоми Ходжкіна, згідно з якою неконтрольована проліферація пухлинних клітин, що утворюються в лімфатичному вузлі в результаті мутації В-лімфоцитів статевих клітин, базується на блокуванні запрограмованої смерті - апоптозі.

Пухлинним субстратом лімфоми Ходжкіна є гігантські клітини Березовського-Ріда-Штернберга, їх кількість у пухлині не перевищує 1-10%. У 90% випадків ці клітини походять з відносно зрілих повільно проліферуючих B-клітин гермінативних центрів лімфатичних вузлів, в інших випадках вони є нащадками T-лімфоцитів (можливо, цитотоксичних) або природних кілерів. Клітини Березовського-Штернберга здатні продукувати цитокіни, що зумовлює формування специфічної гранулематозної гістологічної структури пухлини та розвиток характерних клінічних проявів захворювання.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Фактори ризику

Існує підвищений ризик розвитку лімфоми Ходжкіна при аутоімунному захворюванні та імуносупресії. Також є докази сімейної схильності до лімфоми Ходжкіна. Інфекція Епштейна-Барр частіше зустрічається при змішано-клітинному та лімфоцитарно-збідненому підтипах лімфоми Ходжкіна. Втрата імунного нагляду була запропонована як можлива етіологія EBV-позитивного захворювання. Не було виявлено, що жоден інший вірус відіграє важливу роль у патогенезі захворювання. Імуносупресія, спричинена трансплантацією солідних органів або гемопоетичних клітин, імуносупресивною терапією та ВІЛ-інфекцією, має вищий ризик розвитку лімфоми Ходжкіна. У пацієнтів з ВІЛ зазвичай спостерігається більш запущена стадія, незвичайні лімфатичні вузли та поганий прогноз. Дослідження показали, що спостерігається десятикратне збільшення ЛХ у одностатевих братів і сестер пацієнтів з лімфомою Ходжкіна, що свідчить про роль взаємодії генів і середовища у схильності до лімфоми Ходжкіна.[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Патогенез

Лімфома Ходжкіна має унікальні неопластичні клітини як класичного, так і NLP-HL типу. Клітина Ріда-Штернберга (RS) - це неопластична велика багатоядерна клітина з двома дзеркально-відображеними ядрами (совині очі) на реактивному клітинному фоні. RS-клітина є патогномонією для класичної HL. RS-клітини походять від B-клітин зародкового центру з мутаціями сегмента варіабельної області IgH. RS секретують цитокіни для залучення реактивних клітин, які включають IL-5 та трансформуючий фактор росту бета (TGF-бета). RS-клітина зазвичай анеуплоїдна без послідовних цитогенетичних аномалій. Клональні перебудови генів Ig були виявлені в більшості ізольованих RS-клітин. Імуногістохімічні забарвлення для RS-клітин позитивні на CD30, CD15, але зазвичай негативні на CD20 та CD45, які позитивні лише в NLP-HL-неопластичних клітинах. Окрім CD15 та CD30, RS-клітини зазвичай позитивні на PAX5, CD25, HLA-DR, ICAM-1, Fascin, CD95 (apo-1/fas), TRAF1, CD40 та CD86. Існують варіанти RS-клітин, включаючи клітини Ходжкіна, муміфіковані клітини та лакунарні клітини. Клітини Ходжкіна є варіантами мононуклеарних RS-клітин.

Муміфіковані клітини демонструють конденсовану цитоплазму та пікнотичні, червонуваті ядра з нечітким хроматином. Лакунарні клітини мають багаточасткові ядра, маленькі ядерця та рясну бліду цитоплазму, яка часто втягується під час фіксації та дисекції тканин, залишаючи ядро у тому, що здається порожнім простором (лакунарний простір).

З іншого боку, у NLP-HL відсутні типові RS-клітини, але є лімфоцитарні та гістіоцитарні клітини, які характеризуються більшими клітинами зі згорнутими багаточастковими ядрами (також відомі як «попкорнові клітини» або LP-клітини). LP-клітини мають ядро з кількома ядерцями, які є базофільними та меншими, ніж ті, що спостерігаються в RS-клітинах. LP-клітини демонструють клонально перебудовані гени імуноглобулінів, які знаходяться лише в ізольованих окремих LP-клітинах. LP-клітини зазвичай позитивні на C020, CD45, EMA, CD79a, CD75, BCL6, BOB.1, OCT2 та J-ланцюг.

Гістопатологія

Морфологія використовується для розрізнення варіантів лімфоми Ходжкіна та НЛП-ЛХ. Нодулярна склерозована ЛХ демонструє частковий вузлуватий характер росту з фіброзними смугами та запальним фоном. RS-клітини зустрічаються рідко. Однак лакунарні клітини зустрічаються частіше. Змішана клітинна ЛХ демонструє дифузний або нечітко вузлуватий характер росту без склеротичних смуг на запальному фоні. Може бути присутнім ледь помітний інтерстиціальний фіброз, і часто спостерігаються класичні діагностичні клітини Ріда-Штернберга.

Лімфоцитно-багатий лімфоцитний лимфоцит (ЛХ) зазвичай демонструє вузлуватий характер росту на запальному фоні, що складається переважно з лімфоцитів, з рідкісними або відсутніми еозинофілами або нейтрофілами. Зазвичай присутні клітини RS та мононуклеарні клітини Ходжкіна. ЛХ зі збідненими лімфоцитами ознаками має дифузний гіпоцелюлярний характер росту зі збільшеними ділянками фіброзу, некрозу та незвичайних запальних клітин. Зазвичай присутні клітини RS. Нелімфоцитно-багатий лімфоцитний лимфоцит (НЛХ) характеризується загальною вузлуватим характером з ЛП-клітинами на фоні малих В-лімфоцитів, фолікулярних дендритних клітин та фолікулярних Т-лімфоцитів. На завершення, морфологія та імунофенотип як неопластичних клітин, так і фонового інфільтрату є критичними для діагностики ЛХ та його різних підтипів.

Симптоми лімфоми Ходжкіна у дитини

Основним симптомом лімфоми Ходжкіна у дітей є збільшення лімфатичних вузлів (лімфаденопатія).

Серед позавузлових локалізацій необхідно відзначити (до чверті випадків) ураження селезінки, часто в процес втягуються плевра та легені. Можливе ураження будь-яких органів – кісток, шкіри, печінки, кісткового мозку. Дуже рідко спостерігається проростання пухлини в спинний мозок, специфічна інфільтрація нирок та щитовидної залози.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Лімфаденопатія

Лімфатичні вузли безболісні, щільні та рухомі, часто розташовані конгломератами, ознак запалення немає. Збільшення лімфатичних вузлів відбувається поступово та асиметрично. У 90% випадків спочатку збільшуються наддіафрагмальні групи лімфатичних вузлів, у 60-80% - шийні, у 60% - медіастинальні. Можуть бути збільшені над- та підключичні, пахвові, а також внутрішньочеревні та пахвинні лімфатичні вузли.

Для медіастинальної локалізації характерні такі ознаки:

• уражаються лімфатичні вузли переднього та середнього середостіння, рідко тимус;
• перебіг захворювання може тривалий час бути безсимптомним;
• при значному збільшенні поступово розвиваються характерні симптоми – нав’язливий непродуктивний кашель, синдром верхньої порожнистої вени (розширення вен шиї, обличчя), хрипота, дисфагія, задишка;
• можливе проростання в плевру, легені, трахею, стравохід з розвитком відповідної симптоматики (частіше розвивається плеврит, зрідка перикардит).

Спленомегалія

Селезінка часто збільшується при лімфогрануломатозі, але не завжди через ураження пухлиною (при видаленні органу ураження виявляються лише у 26% випадків). Майже завжди виявляється ураження лімфатичних вузлів воріт селезінки та парааортальних вузлів. Симптоми гіперспленізму не розвиваються навіть при вираженій спленомегалії.

Ураження легень при лімфогранулематозі

Для ураження легень при лімфогрануломатозі характерні такі ознаки:

• лімфатичні вузли середостіння та/або кореня легені не уражаються;
• локалізація та тип ураження варіюються – перибронхіальні, у вигляді поширених вогнищ, іноді з розпадом;
• потовщення плеври з наявністю випоту.

Точний діагноз можливий лише за допомогою МРТ.

Ураження центральної нервової системи

Ураження ЦНС може розвинутися в запущених випадках лімфоми Ходжкіна, найчастіше в результаті поширення з паравертебральних лімфатичних вузлів вздовж нервових шляхів і судин у спинномозковий канал та внутрішньочерепно, або в результаті дисемінації.

Симптоми зумовлені здавленням пухлиною тканини мозку з розвитком парезу та паралічу, появою болю, судом та підвищенням внутрішньочерепного тиску.

Пошкодження кісток та кісткового мозку

Кістки рідко уражаються лімфогранулематозом; частіше процес локалізується в хребцях і кульшових суглобах.

Кістковий мозок залучається до патологічного процесу у 5-10% випадків. Ураження діагностується, коли під час гістологічного дослідження кісткового мозку, отриманого за допомогою трепанобіопсії, виявляються вогнища лімфогранулематозної тканини з поодинокими клітинами Ходжкіна та Березовського-Штернберга. Клітини, специфічні для лімфоми Ходжкіна, майже ніколи не виявляються в аспіраційному матеріалі. Ураження кісткового мозку, поряд з частим явищем гемофагоцитозу, може бути причиною цитопенії.

Лімфома Ходжкіна часто супроводжується тромбоцитопенічною пурпурою з типовою клінічною картиною. Спостерігається Кумбс-позитивна гемолітична анемія, яка на початку захворювання може ускладнити верифікацію діагнозу.

[ 15 ]

Синдром біологічної активності

Важливим і патогномонічним симптомом лімфоми Ходжкіна є комплекс біологічної активності, зумовленої продукцією цитокінів:

• інтермітуюча лихоманка (з підвищенням температури тіла вище 38 °C), не пов'язана з інфекцією, не купірується адекватною протиінфекційною терапією;
• рясна нічна пітливість;
• втрата ваги (при визначенні стадії враховується втрата ваги понад 10% за попередні 6 місяців).

Також можуть бути інші симптоми (свербіж, слабкість, анорексія), які не враховуються під час визначення стадії.

Стадії

Система стадіювання – це спосіб для онкологів підсумувати, наскільки поширився рак. Система стадіювання лімфоми Ходжкіна – це класифікація Лугано, заснована на старій системі Анн-Арбор. Вона складається з 4 стадій, позначених як I, II, III та IV.

Система стадіювання лімфоми Ходжкіна базується на локалізації лімфаденопатії, кількості та розмірі лімфатичних вузлів, а також на тому, чи є ураження екстранодальних лімфатичних вузлів системним. Загальноприйнята система стадіювання поділяє захворювання на чотири стадії:

• I стадія: ураження окремих ділянок лімфатичних вузлів або лімфоїдної структури.
• Стадія II: ураження 2 або більше ділянок лімфатичних вузлів з одного боку діафрагми; кількість анатомічних ділянок має бути вказана у суфіксі (наприклад, II2) + ураження однієї або кількох груп лімфатичних вузлів з одного боку діафрагми (II E). Кількість уражених груп лімфатичних вузлів може бути вказана у визначенні стадії.
• III стадія: ураження лімфатичних вузлів або структур з обох боків діафрагми.
  • III1: з або без селезінкових, кореневих, черевних або портальних вузлів
  • III2: з парааортальними, клубовими або брижовими вузлами
• Стадія IV: Ураження екстранодальних ділянок, відмінних від позначених як E (E: єдина екстранодальна ділянка, або ділянка, що прилягає чи знаходиться поруч з відомою вузловою ділянкою захворювання). Дифузне або дисеміноване ураження одного або кількох нелімфоїдних органів або тканин, з ураженням лімфатичних вузлів або без нього. Ураження печінки та кісткового мозку завжди вказує на IV стадію.

Кожній стадії також може бути присвоєна літера (A або B). B додається (наприклад, стадія IIIB), якщо у людини є будь-який із цих симптомів B:

1. Втрата понад 10% маси тіла протягом попередніх 6 місяців (без дотримання дієти).
2. Незрозуміла температура, не 38°C.
3. Рясна нічна пітливість.

Якщо у людини є будь-які B-симптоми, це зазвичай означає, що лімфома прогресує, і часто рекомендується більш інтенсивне лікування. Якщо B-симптомів немає, до стадії додається літера A.

Визначення стадії без використання інвазивних методів є стадіюванням. Уточнення поширення пухлини за допомогою хірургічного втручання (лапаротомія зі спленектомією, біопсія печінки та внутрішньочеревних лімфатичних вузлів, трепанобіопсія) є хірургічним стадіюванням (у цьому випадку стадія класифікується як патологічна). За сучасних можливостей візуалізації хірургічне стадіювання використовується все рідше, особливо враховуючи ризик ускладнень лапаротомії зі спленектомією, таких як розвиток фульмінантного сепсису (у будь-який час після операції), кишкова непрохідність, спайкова хвороба. Для профілактики сепсису перед спленектомією пацієнти повинні бути вакциновані проти пневмокока та гемофільної палички.

Показання до застосування того чи іншого методу стадіювання визначаються залежно від терапевтичних програм, що використовуються в клініці. Якщо основою лікування є променева терапія, необхідно якомога точніше визначити локалізацію ураження за допомогою хірургічного стадіювання. У складних діагностичних ситуаціях для отримання матеріалу може знадобитися хірургічне втручання.

Резистентна або рецидивуюча лімфома Ходжкіна

Резистентна або рецидивуюча лімфома не є частиною офіційної системи стадіювання, але лікарі можуть використовувати ці терміни для опису того, що відбувається з лімфомою в деяких випадках.

Терміни «резистентне» або «прогресуюче захворювання» використовуються, коли лімфома не зникає або прогресує (зростає) під час лікування. Рецидивуюче захворювання означає, що лімфома Ходжкіна зникла після лікування, але повертається через деякий час. Коли лімфома повертається, вона може бути в тому ж місці, де вона почалася, або в іншій частині тіла. Це може статися невдовзі після лікування або через роки.

Форми

Різні типи лімфоми Ходжкіна можуть розвиватися, прогресувати та поширюватися по-різному, і їх можна лікувати по-різному.

Класична лімфома Ходжкіна

Класична лімфома Ходжкіна (кЛХ) становить понад 9 з 10 випадків лімфоми Ходжкіна в розвинених країнах.

Ракові клітини при cHL називаються клітинами Ріда-Штернберга. Ці клітини зазвичай є аномальним типом B-лімфоцитів. Збільшені лімфатичні вузли у людей з cHL зазвичай містять невелику кількість клітин Ріда-Штернберга та багато нормальних імунних клітин навколо них. Ці аномальні імунні клітини спричиняють збільшення лімфатичних вузлів.

Класична лімфома Ходжкіна має 4 підтипи:

1. Нодулярний склероз або НШЛ: це найпоширеніший тип хвороби Ходжкіна в розвинених країнах, на який припадає приблизно 7 з 10 випадків. Він найчастіше зустрічається у підлітків та молодих людей, але може виникати у людей будь-якого віку. Зазвичай він починається в лімфатичних вузлах шиї або грудей.
2. Змішаноклітинна лімфома або MCCHL: це другий за поширеністю тип, який зустрічається приблизно у 4 з 10 випадків. Здебільшого він спостерігається у людей з ВІЛ-інфекцією. Він також зустрічається у дітей та людей похилого віку. Може початися в будь-якому лімфатичному вузлі, але найчастіше зустрічається у верхній половині тіла.
3. Лімфома Ходжкіна з переважанням лімфоцитів: цей підтип зустрічається рідко. Зазвичай він починається у верхній половині тіла та рідко зустрічається в більш ніж кількох лімфатичних вузлах.
4. Лімфоцитарна лімфома Ходжкіна або виснаження лімфоцитів: це рідкісна форма хвороби Ходжкіна. Вона спостерігається переважно у людей похилого віку та людей з ВІЛ-інфекцією. Вона протікає більш агресивно, ніж інші типи лімфоцитарної лімфоми Ходжкіна. Найчастіше уражаються лімфатичні вузли черевної порожнини, а також селезінка, печінка та кістковий мозок.

Вузлова лімфома Ходжкіна з переважанням лімфоцитів

Вузлова лімфома Ходжкіна з переважанням лімфоцитів (НЛПХ) становить близько 5% випадків. Ракові клітини в НЛПХ – це великі клітини, які називаються клітинами попкорну (тому що вони схожі на попкорн), що є варіантами клітин Ріда-Штернберга. Ви також можете почути, що ці клітини називаються лімфоцитарними та гістіоцитарними (Л&Г) клітинами.

НЛПХ зазвичай починається в лімфатичних вузлах шиї та пахв. Вона може виникнути у людей будь-якого віку та частіше зустрічається у чоловіків, ніж у жінок. Цей тип ЛХ, як правило, прогресує повільно та лікується інакше, ніж класичні типи.

Ускладнення і наслідки

Серцево-судинні захворювання (перикардит, вади серця та ішемічна хвороба серця) внаслідок променевої терапії.

Крім того, такі препарати, як антрацикліни, можуть спричиняти кардіоміопатію.

Захворювання легень може виникнути внаслідок прийому таких ліків, як блеоміцин, та променевої терапії.

Вторинний рак є поширеною причиною захворюваності та смертності. Найпоширенішим вторинним злоякісним новоутворенням після лікування у пацієнтів з лімфомою Ходжкіна є рак легенів.

Мієлодиспластичний синдром/гострий мієлоїдний лейкоз також є серйозною проблемою після алкілувальної терапії.

Інші види раку, які можуть розвинутися, включають саркому молочної залози, м’яких тканин, підшлункової залози та щитовидної залози.

Інфекційні ускладнення трапляються, але їх можна лікувати емпіричною антибіотикотерапією.

Зрештою, у пацієнтів може розвинутися депресія, периферична нейропатія, сімейні проблеми та сексуальна дисфункція.

Діагностика лімфоми Ходжкіна у дитини

Остаточний діагноз лімфоми Ходжкіна ставиться шляхом біопсії лімфатичного вузла або підозрюваного органу. Важливо зазначити, що тонкоголкова аспіраційна біопсія або біопсія ядра часто показують неспецифічні результати через низьку частку злоякісних клітин та втрату архітектурної інформації. Тому, якщо підозра на лімфому Ходжкіна висока, слід провести ексцизійну біопсію. Для встановлення остаточного діагнозу біопсійний зразок повинен ідентифікувати клітину RS або клітину LP. Необхідне подальше тестування, щоб визначити стадію, на якій слід проводити лікування, та надати прогностичну інформацію.

Лабораторна діагностика лімфоми Ходжкіна

Клінічний аналіз крові виявляє помірну нейтрофільію та лімфопенію, і майже у всіх пацієнтів спостерігається підвищена ШОЕ. Можливі помірна еозинофілія та тромбоцитоз (ці зміни не мають прямого діагностичного значення).

У біохімічному аналізі крові специфічних змін немає. Активність лактатдегідрогенази не підвищена або підвищена не більше ніж у 2 рази порівняно з нормальними значеннями (більше підвищення активності можливе при гемолізі). Збільшення концентрації феритину, церулоплазміну та фібриногену не має діагностичного значення, але в деяких клініках ці показники враховуються як прогностичні фактори.

Специфічні зміни біохімічних показників (підвищення рівня прямого та непрямого білірубіну) можливі при рідкісних початкових ураженнях печінки, при холестазі внаслідок здавлення пухлиною, а також при гемолітичній анемії.

Імунологічні дослідження виявляють кількісні та якісні порушення Т-клітинної ланки імунітету як під час прогресування захворювання, так і в період ремісії. Ці зміни можуть зберігатися протягом багатьох років після одужання. Типовими є лімфопенія, зменшення кількості циркулюючих Т-хелперів та зниження здатності лімфоцитів до мітоген-стимульованої бластної трансформації. У пацієнтів з лімфомою Ходжкіна пригнічення шкірних проб на туберкулін може ускладнити діагностику туберкульозу. Ці показники не є важливими для діагностики захворювання, але стан імунодефіциту необхідно враховувати при спостереженні за особами, які перенесли лімфогранулематоз.

Для оцінки ураження кісткового мозку при лімфомі Ходжкіна проведення пункційної аспіраційної біопсії майже завжди неінформативне. Обов'язковим елементом обстеження є трепанобіопсія з чотирьох точок (за винятком IA та IIA стадій захворювання).

Інструментальна діагностика лімфоми Ходжкіна

Діагностична лапаротомія наразі застосовується вкрай рідко, лише у виняткових випадках, коли отримання пухлинного субстрату неможливе жодним іншим способом. Під час процедури оглядається черевна порожнина для виявлення можливих пошкоджень. Необхідна біопсія доступних груп лімфатичних вузлів, збільшених більш ніж на 1,5 см, та крайова біопсія обох часток печінки. Спленектомія не рекомендується.

Рентген грудної клітки, комп'ютерна томографія грудної клітки/черевної порожнини/тазу та ПЕТ/КТ можуть допомогти в діагностиці. ПЕТ/КТ зараз стала стандартним тестом для оцінки відповіді на лікування лімфоми Ходжкіна та більшості лімфом. Загалом, для діагностики та визначення стадії лімфоми Ходжкіна необхідне комплексне обстеження.

Рентгенологічні методи дослідження необхідні не стільки для підтвердження діагнозу лімфогранулематозу, скільки для уточнення локалізації уражень, їх поширеності, тобто для визначення стадії захворювання та обсягу необхідної протипухлинної терапії.

Рентгенографія грудної клітки є найдоступнішим, обов'язковим та досить інформативним методом обстеження при підозрі на лімфому. Знімки отримують у двох проекціях (прямій та бічній), що дозволяє виявити збільшення медіастинальних лімфатичних вузлів, інфільтрати в легенях, їх розміри та розташування, ступінь зміщення органів грудної клітки, наявність випоту в плевральній порожнині та в порожнині перикарда.

Ультразвукове дослідження черевної порожнини та лімфатичних вузлів дає інформацію про збільшення лімфатичних вузлів та наявність інфільтратів у паренхіматозних органах. Метод використовується як діагностичне дослідження першої лінії та для динамічного спостереження з метою оцінки результатів лікування або стану ремісії.

КТ грудної клітки, черевної порожнини та порожнини малого таза – це високоінформативний неінвазивний метод, що дозволяє перевірити наявність та характер ураження, особливо при використанні контрасту. Однак при використанні КТ ворота селезінки та печінки, брижові та клубові лімфатичні вузли візуалізуються нечітко. У дітей віком до 3 років проведення КТ може бути ускладнене з технічних причин (необхідність анестезії).

МРТ використовується для виявлення уражень кісток та ЦНС.

Радіоізотопна діагностика корисна для підтвердження наявності уражень кісток (дослідження з препаратами технецію) та моніторингу стану ремісії шляхом накопичення радіофармацевтичного препарату в лімфатичних вузлах середостіння (дослідження з препаратами галію).

Диференціальна діагностика

При шийній формі лімфогранулематозу виключаються вульгарний та туберкульозний лімфаденіт. У таких випадках часто виявляються вогнища хронічної інфекції в ротовій порожнині (пародонтит, хронічний тонзиліт тощо), носоглотці (аденоїдит тощо), навколоносових пазухах. Можна пальпувати симптоми інтоксикації, запальні зміни в крові, розм'якшення лімфатичного вузла в центрі. Крім того, враховуються також хвороба Брілла-Сіммерса, інфекційний мононуклеоз, лейкоз. При ураженні середостіння необхідно диференціювати від туберкульозу, саркоїдозу, пухлин тимуса, неходжкінських лімфом та дермоїдних кіст. При внутрішньочеревних ураженнях диференціальна діагностика проводиться з туберкульозним мезаденітом, псевдотуберкульозом, неходжкінськими лімфомами, а при гепатоспленомегалії - з хворобами накопичення, портальною гіпертензією, хронічним гепатитом, цирозом печінки, пухлинами.

Лікування лімфоми Ходжкіна у дитини

Лікування лімфоми Ходжкіна значною мірою залежить від гістологічних характеристик, стадії захворювання та наявності або відсутності прогностичних факторів. Метою лікування пацієнтів з лімфомою Ходжкіна є вилікування захворювання, одночасно контролюючи короткострокові та довгострокові ускладнення.

Лімфома Ходжкіна – це системне захворювання, яке найкраще лікувати міждисциплінарною командою для досягнення найкращих результатів.

Лікування лімфоми Ходжкіна переважно проводять онкологи. Однак пацієнт може спочатку звернутися до сімейного лікаря або медичної сестри із симптомами, що вказують на лімфому. Ключовим є швидке направлення до спеціаліста, щоб можна було розпочати лікування.

Лікування лімфоми Ходжкіна значною мірою залежить від гістологічних характеристик, стадії захворювання та наявності або відсутності прогностичних факторів. Метою лікування пацієнтів з лімфомою Ходжкіна є вилікування захворювання, одночасно контролюючи короткострокові та довгострокові ускладнення.

Фармацевт повинен проінформувати пацієнта про ліки, їх переваги та профіль побічних ефектів. Крім того, фармацевт повинен переконатися, що пацієнт пройшов рекомендоване передопераційне обстеження перед видачею ліків. Онкологічна медсестра повинна спостерігати за пацієнтом на предмет гострих побічних ефектів хіміотерапевтичних препаратів та навчати пацієнта, як мінімізувати ускладнення. [ 16 ]

Оскільки у багатьох пацієнтів розвивається тривога та депресія, їм слід проконсультуватися з психіатром.

Дієтолог повинен навчити пацієнта, що можна їсти, а чого слід уникати.

У різних країнах розроблено численні програми лікування лімфоми Ходжкіна. Їхніми основними елементами є променева терапія та поліхіміотерапія з використанням відносно вузького спектру препаратів. Можливе використання лише променевої терапії, лише хіміотерапії або комбінації обох методів. Програми променевої та хіміотерапії при лімфогранулематозі постійно вдосконалюються: їхня ефективність підвищується, негайна та пізня токсичність зменшується без розвитку резистентності. Тактика лікування лімфоми Ходжкіна визначається стадією захворювання та віком пацієнта. [ 17 ]

Лікування лімфоми Ходжкіна у дітей дещо відрізняється від лікування у дорослих. Для дорослих головною метою лікування лімфоми Ходжкіна у дітей є вилікування лімфоми. Лікарі коригують лікування залежно від віку дитини, ступеня поширення лімфоми, реакції лімфоми на лікування та інших факторів. [ 18 ]

Якщо дитина вже досягла статевої зрілості, а м’язи та кістки повністю розвинені, лікування зазвичай таке ж, як і для дорослих. Але якщо дитина ще не досягла свого повного розміру, хіміотерапія (хіміотерапія), ймовірно, буде кращою за променеву терапію. Це пояснюється тим, що радіація може впливати на ріст кісток і м’язів і перешкоджати дітям досягати свого нормального розміру.

Дитячий організм зазвичай краще переносить хіміотерапію в короткостроковій перспективі, ніж дорослий. Але деякі побічні ефекти частіше зустрічаються у дітей. Оскільки деякі з цих побічних ефектів можуть бути довгостроковими, а також через пізні наслідки, ті, хто переніс рак у дитинстві, потребують пильної уваги протягом усього життя.

Більшість дітей з онкологічними захворюваннями у Сполучених Штатах лікуються в центрі, що входить до складу Дитячої онкологічної групи (COG). Усі ці центри пов’язані з університетом або дитячою лікарнею.

У цих центрах лікарі, які лікують дітей з лімфомою Ходжкіна, часто використовують плани лікування, що є частиною клінічних випробувань. Мета цих досліджень — знайти найкращі методи лікування, які викликають найменшу кількість побічних ефектів.

Лікування класичної лімфоми Ходжкіна у дітей

Під час лікування дітей із класичною лімфомою Ходжкіна лікарі часто поєднують хіміотерапію (хіміотерапію) з низькими дозами опромінення. Хіміотерапія часто включає комбінації багатьох препаратів, а не лише звичайний режим ABVD для дорослих, особливо для раку, який має несприятливі ознаки або знаходиться на більш пізній стадії. Цей підхід має відмінні показники успіху, навіть для дітей із більш пізньою стадією захворювання.

• Стадії IA та IIA, сприятливі

Лікування зазвичай починається лише з хіміотерапії, з найнижчої дози, яка може бути виліковною. ПЕТ-сканування може бути використане, щоб перевірити, чи є лікування ефективним та/або чи є в організмі лімфома. Якщо лімфома не зникає повністю, може знадобитися променева терапія або додаткова хіміотерапія.

Дослідження показали, що лімфовузлову лімфовузлову хворобу у дітей можна лікувати без використання опромінення. Це дозволяє уникнути довгострокових проблем, які можуть виникнути. Однак, коли застосовується променева терапія, доза та площа опромінення мають бути якомога меншими. Якщо опромінення застосовується до нижньої частини тіла у дівчаток та молодих жінок, яєчники необхідно захистити для збереження фертильності.

• Стадії I та II, несприятливі

Лікування, ймовірно, полягатиме в більш інтенсивній хіміотерапії в поєднанні з променевою терапією, але доза та поле опромінення все одно будуть мінімальними.

• Стадії III та IV

Лікування включає більш інтенсивну хіміотерапію, окремо або в поєднанні з низькодозовою променевою терапією, на ділянки з поширеним захворюванням (ділянки з великою кількістю лімфоми).

Лікування рецидивуючої або рефрактерної лімфоми Ходжкіна

Якщо лімфома рецидивує або більше не піддається лікуванню, можна спробувати різні схеми хіміотерапії. Інші варіанти можуть включати трансплантацію стовбурових клітин або лікування імунотерапевтичними препаратами (іноді разом з хіміотерапією).

Лікування нодулярної лімфоми Ходжкіна з переважанням лімфоцитів у дітей

Нодулярна лімфома Ходжкіна з переважанням лімфоцитів (НЛПХ) дуже рідко зустрічається у дітей. Не існує єдиного ефективного методу лікування, і методи лікування, що використовуються, часто дуже схожі на ті, що використовуються для лікування cHL та/або ті, що використовуються для лікування НЛПХ у дорослих.

Є один виняток: на ранній стадії нелімфоцитарної лімфатичної пухлини (НЛПХ) у дітей єдиним необхідним лікуванням може бути хірургічне втручання з видалення ураженого лімфатичного вузла. Після операції за цими дітьми ретельно спостерігають на наявність ознак лімфоми. У разі рецидиву може бути призначена хіміотерапія.

Запропоновані в 1970-х роках режими поліхіміотерапії MOPP (мустарген, вінкристин, прокарбазин та преднізолон) та ABVD (доксорубіцин, блеоміцин, вінбластин, дакарбазин) є базовими в багатьох протоколах лікування лімфогранулематозу. Вони використовуються як перша лінія терапії в чергувальному режимі з різною частотою, залежно від стадії, з опроміненням або без нього. За даними Дитячої лікарні Стенфордського університету (США), 5-річна безрецидивна виживаність (ВБВ) при такій тактиці становить 95%. Такий самий принцип використовує французька робоча група з лікування хвороби Ходжкіна. Через високу онкогенність мустаргену в сучасних протоколах його замінюють циклофосфамідом (курс COPP), до курсів поліхіміотерапії включають етопозид, іфосфамід, ломустин, цитарабін, препарати платини. Для лікування резистентних форм лімфогранулематозу все частіше використовуються імунотерапія та трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин (переважно аутологічних). [ 19 ]

Трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин проводиться у рефрактерних або рецидивуючих пацієнтів.

Результати лікування лімфоми Ходжкіна у вітчизняних клініках до 1990-х років неможливо правильно оцінити через відсутність єдиного визначення стадіювання та методів терапії, що використовуються. Протягом останнього десятиліття більшість дитячих спеціалізованих клінік використовують протокол лікування лімфогранулематозу, розроблений німецькими дитячими онкогематологами. Цей протокол показав високу ефективність при низькій токсичності HD-DAL-90: виживаність без подій протягом 10 років становила 81%, загальна виживаність – 94%.

Усім пацієнтам з лімфомою Ходжкіна потрібне тривале спостереження, яке включає:

• Щорічний медичний огляд.
• Управління факторами серцевого ризику.
• Вакцинація пацієнтів зі спленектомією.
• Стрес-тест або ехокардіограма.
• УЗД сонної артерії.
• ТТГ, біохімія крові та загальний аналіз крові.
• Вимірювання рівня ліпідів та глюкози.
• Мамографія у жінок.
• Низькодозова КТ грудної клітки для виявлення уражень легень.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Профілактика

Деякі з відомих факторів ризику розвитку лімфоми Ходжкіна (ЛХ) можна модифікувати (куріння або надмірна вага), тому більшості випадків захворювання наразі неможливо запобігти.

Відомо, що інфікування ВІЛ, вірусом, що викликає СНІД, збільшує ризик, тому один зі способів обмежити ризик — уникати відомих факторів ризику ВІЛ, таких як внутрішньовенне вживання наркотиків або незахищений секс з невідомими сексуальними партнерами.

Ще одним фактором ризику розвитку лімфатичної хвороби Лейпширу є інфекція вірусом Епштейна-Барр (причина інфекційного мононуклеозу або мононуклеозу), але способу запобігання цій інфекції не існує.

Прогноз

Хвороба Ходжкіна у дітей має різний прогноз, який залежить, перш за все, від стадії, на якій розпочато лікування. При локальних формах лімфогранулематозу (IA, IIA) повне одужання можливе у 70-80% дітей, хоча повна ремісія досягається у 90%. Про одужання можна говорити лише через 10 років після завершення успішного курсу первинного лікування. Більшість рецидивів трапляються в перші 3-4 роки після закінчення терапії. 5-річна загальна виживаність на 1 або 2a стадії становить приблизно 90%; з іншого боку, 5-річна виживаність при 4 стадії захворювання становить приблизно 60%.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]