Нейробластома

Нейробластома - вроджена пухлина, яка розвивається з ембріональних нейробластов симпатичної нервової системи.

ICD-10 код

С47. Злоякісне новоутворення периферичних нервів і вегетативної нервової системи.

Термін «нейробластома» введений Джеймсом Райтом в 1910 році. В даний час під нейробластомою розуміють пухлина ембріонального типу, що виникає з клітин-попередників симпатичної нервової системи. Одна з важливих диференційно-діагностичних характеристик пухлини - підвищена продукція катехоламінів і екскреція їх метаболітів з сечею.

Епідеміологія нейробластоми

На частку нейробластоми доводиться 7-11% усіх злоякісних пухлин у дітей, вона займає четверте місце по частоті серед солідних новоутворень дитячого віку. Захворюваність становить 0,85-1,1 на 100 000 дітей у віці до 15 років. Залежно від віку даний показник значно варіює: на першому році життя він дорівнює 6: 100 000 дітей (найчастіша пухлина у дітей до року), у віці 1-5 років - 1.7: 100 000. Віком 5-10 років - 0.2 : 100 000, серед дітей старше 10 років захворюваність знижується до 0,1: 100 000.

Захворюваність нейробластомою становить 6-8 чоловік на 1 млн дитячого населення в рік, або 10 випадків на 1 млн живонароджених. При аутопсії дітей, померлих від інших причин до 3-місячного віку, нейробластоми виявляють в 1 випадку на 259 розтинів.

Типовий вік маніфестації захворювання - близько 2 років, хоча нейробластома може бути діагностована, починаючи з періоду новонародженості. В 2/3 випадків нейробластом діагностують до 5-річного віку.

Як і для інших вроджених пухлин, для нейробластоми характерне поєднання з вадами розвитку. При цьому пухлини можливі хромосомні аномалії - анеуплоїдія пухлинної ДНК і ампліфікація онкогена N-myc в клітинах пухлини. Анеуплоїдія пухлинної ДНК пов'язана з відносно сприятливим прогнозом, особливо в молодшій віковій групі, в той час як ампліфікація N-myc вказує на поганий прогноз у всіх вікових групах.

[1], [2], [3], [4], [5],

Як проявляється нейробластома?

Нейробластома - пухлина, що синтезує гормони, здатна до секреції катехоламінів - адреналіну, норадреналіну і дофаміну, а також їх метаболітів - ванілінміндальной (VMA) і гомованіліновой (HVA) кислот. У 95% випадків гормональна активність нейробластоми тим більше, чим вище ступінь її злоякісності. Ефекти екскретіруемих гормонів викликають специфічні клінічні симптоми нейробластоми - кризи підвищення артеріального

Нейробластома розвивається в місцях локалізації гангліїв симпатичної нервової системи, розташованих по обидві сторони хребта вздовж осі тіла і з мозкового шару надниркових залоз, при цьому локалізація нейробластоми в надниркових залозах відображає спільність ембріогенезу клітин гангліїв симпатичної нервової системи і хромаффіноцітов мозкового шару надниркових залоз.

Частота локалізацій нейробластоми

• Наднирник - 30%
• Паравертебральне заброшінное простір - 30%
• Заднє середостіння - 15%
• Область тазу - 6%
• Область шиї - 2%
• Інші локалізації - 17%.

Найбільш часто нейрогенні пухлини виходять з надниркової залози, паравертебрального заочеревинного простору і заднього середостіння. При локалізації в області шиї першою ознакою пухлини можуть бути синдром Бернара-Хорнера і опсоклонус-мноклонус. Або синдром «танцюючих очей». Останній являє собою гиперкинез очних яблук у вигляді співдружню швидких, нерегулярних, нерівномірних за амплітудою рухів, пронаодяшіх зазвичай в горизонтальній площині, найбільш виражених на початку фіксації погляду. Вважають, що в основі олсоклонуса-міоклонусу лежить імунологічний механізм. У пацієнтів з опсоклонусом-міоклонусом виявляють, як правило, пухлини низького ступеня злоякісності і відносно сприятливий прогноз. Опсоклонус-міоклонус часто поєднується з неврологічними розладами, включаючи затримку психомоторного розвитку.

Для нейробластоми характерні гематогенний (в легені, кістковий мозок, кістки, печінку, інші органи та тканини) і лімфогеіний шляхи метастазування. При локалізації в задньому середостінні і заочеревинному просторі в частині випадків відбувається проростання пухлини через міжхребцеві отвори в хребетний канал, що призводить до компресії спинного мозку з розвитком парезу кінцівок і порушення функцій тазових органів. Іноді параліч буває першою ознакою захворювання. У ряді випадків розвиваються торакоабдомінальної пухлини - з паравертебральним проростанням нейробластоми з заочеревинного простору в середостіння або навпаки.

Клінічна картина нейробластоми залежить від локалізації і поширеності, ступеня її злоякісності і пухлинної інтоксикації. Труднощі своєчасної діагностики нейробластоми полягає в наявності у цього захворювання великої кількості масок.

Клінічні маски нейробластоми

• «Рахіт» - Збільшення живота, деформація грудної клітки, інтоксикація, зниження апетиту, втрата маси тіла, потілвость.
• Кишкова інфекція - гастроентероколіт, панкреатит, діарея і блювота, інтоксикація, гіпертермія, втрата маси тіла
• Вегетативно-судинна дистонія по симпатическому типу - Гіпертермія, кризи підвищення артеріального тиску, тахікардія, сухість шкірних покривів, емоційна лабільність
• Бронхіальна астма, бронхіт, ГРВІ, пневмонія - Напади задишки, хрипи в легенях
• Менінгіт, церебральний параліч - паралічі кінцівок, порушення функцій тазових органів

[6], [7]

Клінічне стадіювання

Найбільш вживаним в даний час вважають стадирование нейробластоми по системі INSS.

• Стадія 1 - локалізована, макроскопически видалена повністю, без або з виявленням пухлинних клітин по лінії резекції. Виявлені іпсилатеральний лімфатичні вузли мікроскопічно не уражені. Безпосередньо прилеглі до пухлини лімфатичні вузли, віддалені разом з первинною пухлиною, можуть бути вражені злоякісними клітинами.
• Стадія 2А - локалізована, макроскопически видалена не повністю. Іпсилатеральний лімфатичні вузли, які не прилеглі безпосередньо до пухлини, мікроскопічно не уражені злоякісними клітинами.
• Стадія 2В - локалізована з або без макроскопічно повного видалення. Іпсилатеральний лімфатичні вузли, які не прилеглі безпосередньо до пухлини, мікроскопічно вражені злоякісними клітинами. Збільшені контралатеральні лімфатичні вузли мікроскопічно не уражені пухлиною.
• Стадія 3:
  • видаляються первинна, що переходить через середню лінію
  • локалізована первинна пухлина, що не переходить через середню лінію,
  • при ураженні пухлиною контралатеральних лімфатичних вузлів;
  • пухлина, що розташовується по середній лінії і білатерально проростає
  • в тканини (не видаляється), або з ураженням пухлиною лімфатичних вузлів.
• Стадія 4 - будь-яка первинна пухлина з дисемінацією в віддалені лімфатичні вузли, кістки, кістковий мозок, печінка, шкіру і / або інші органи, за винятком випадків, які підпадають під визначення стадії 4S.
• Стадія 4S - локалізована первинна нейробластома (як визначено для стадій 1 ,. 2А, 2В) з дисемінацією, обмеженою шкірою, печінкою і / або кістковим мозком. Дану стадію встановлюють тільки дітям до 1 року, при цьому частка злоякісних клітин в аспіраті кісткового мозку не повинна перевищувати 10% всіх клітинних елементів. Більш масивне ураження оцінюють як стадію 4. Результати MIBG-сцинтиграфії повинні бути негативні у хворих з виявленими метастазами в кістковий мозок.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Класифікація

Гістологічне будови і гістологічна класифікація

Гістологічний маркер пухлини - виявлення типових «розеток», утворених злоякісними клітинами.

Виділяють п'ять ступенів злоякісності пухлин, що виходять з нервової тканини - чотири злоякісних і одну доброякісну.

Злоякісні форми нейрогенних пухлин (в порядку убування клітинного атипизма):

• недиференційована нейробластома:
• низкодифференцированная нейробластома;
• диференційована нейробластома;
• ganglioneyroblasgoma.

Доброякісний варіант - гангліоневрома.

У вітчизняній практиці поки ще зберігає своє значення традиційна четирёхстепенная градація нейрогенних пухлин по їх злоякісності. При цьому злоякісні форми представлені (у напрямку зниження злоякісності) наступними різновидами нейробластоми:

• симпатогоніома:
• симпатобластома;
• ganglioneyroblastoma.

Доброякісний варіант - гангліоневрома.

Унікальна особливість нейробластоми - здатність в рідкісних випадках спонтанно, а частіше під дією хіміотерапії «дозрівати», перетворюючись з більш злоякісної в менш злоякісну і навіть в доброякісну ганглионеврит. Іноді під час гістологічного дослідження операційного матеріалу в тканини гангліонейробластома виявляють лише 15-20% злоякісних клітин, інша частина представлена гангліоневроми. Однак навіть така «зріла» гангліонейробластома залишається на злоякісну пухлину, здатної до віддаленого метастазування, і вимагає протипухлинного лікування.

[15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]

Як розпізнається нейробластома?

В основі діагностики нейробластоми лежить морфологічна верифікація діагнозу. Попереднє її консервативне обстеження будується з наступних етапів.

• Діагностика первинного вогнища пухлини (УЗД, рентгенографія. РКТ і МРТ області ураження, екскреторна урографня).
• Оцінка її біологічної активності: визначення екскреції катехоламннов в сечі, при цьому слід мати на увазі, що, хоча зміст гомованіліновой і ванілінміндальной кислот має істотне діагностичне значення, у вітчизняній практиці більше доступно вимірювання вмісту адреналіну, норадреналіну і дофаміну, змісту в сироватці крові нейронспецифічна енолази (NSE).
• Діагностика можливих метастазів: РКТ органів грудної клітини, дослідження мієлограми, радіоізотопне дослідження скелета, сцинтиграфія з метілйодбензілгуаніднном (MIBG), УЗД черевної порожнини, заочеревинного простору, інших областей можливих локалізацій метастазів.

Обов'язкові та додаткові дослідження у хворих з підозрою на пухлину нейрогенной природи

Обов'язкові діагностичні дослідження

• Повний фізикальне обстеження з оцінкою місцевого статусу
• Клінічний аналіз сечі
• Биотический аналіз крові (електроліти, загальний білок, печінкові проби, креатинін, сечовина, лалатдегідрогенаеа, лужна фосфатам, фосфорно-кальцієвий обмін) коагулограма
• УЗД області ураження
• УЗД органів черевної порожнини і заброшінного простору
• PICT (MPT) області ураження
• Рентгенографія органів грудної порожнини в п'яти проекціях (прямий, двох бічних, двох косих)
• Аналіз сечі на екскрецію гомованіліновой, вамілімііндальной кислот, адреналіну, норадреналіну, дофаміну
• Визначення змісту нейронспецифічна енолази
• Кістковомозкова пункція з двох точок
• Радіоізотопне дослідження скелета
• МІБГ-сцинтиграфія
• ЕКГ
• ЭкоКГ
• Audiogrzmma
• Завершальний етап - біопсія (або повне видалення) для верифікації гістологічного діагнозу. Доцільно зробити відбитки биоптата для цитологічного дослідження

[22], [23], [24], [25], [26], [27], [28]

Додаткові дослідження

• При підозрі на метастази в легені - РКТ органів грудної порожнини
• При підозрі на метастази в головний мозок - ЕхоЕГ і РКТ головного мозку Прицільна рентгенографія кісток при підозрі на кісткові метастази
• Ультразвукове кольорове дуплексне сканування області ураження
• ангіографія
• Консультація нейрохірурга і невропатолога при проростанні пухлини в хребетний канал і / або іеврологіческіх розладах

[29], [30], [31], [32], [33],

Диференціальна діагностика

При диференціальної діагностики нейробластоми заочеревинного простору слід звертати увагу на такі відрізняють її від нефробластоми ознаки, які виявляються при екскреторної урографії, як збереження контрастувало чашечно-мискової системи, відтискування нирки об'ємним утворенням, відтискування сечоводу пухлинних утвореннь, відсутність зв'язку з ним нирки і в частині випадків - видима межа між ниркою і пухлинних утвореннь.

[34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41],

Як лікується нейробластома?

Сучасне комплексне лікування нейробластоми включає хіміотерапію, променеву терапію на область первинної пухлини і метастазів і хірургічне видалення первинної нейробластоми і метастазів в разі їх резектабельності.

При маніфестації клінічної картини нейробластоми з неврологічних розладів (нижній млявий парапарез, порушення функцій тазових органів) необхідною є якнайшвидша декомпресія спинного мозку, оскільки через кілька тижнів після прояву неврологічних симптомів відбуваються незворотні зміни в спинному мозку, і відновлення втрачених нервових функцій виявляється неможливим. Існують дві різні стратегії щодо декомпресії спинного мозку. Одна з них передбачає якнайшвидше виконання ламінектомії з видаленням компонента пухлини з вертебрального каналу, при цьому на підставі гістологічного дослідження операційного матеріалу підтверджують діагноз нейробластоми. Недолік хірургічного методу декомпресії - ризик травматизації спинного мозку, нестабільності хребта, розвитку кіфосколіозу. Альтернативна стратегія полягає в біопсії / видаленні основного компонента пухлини і проведенні, при наявності морфологічного підтвердження діагнозу нейробластоми. Курсу хіміотерапії з метою досягнення регресії інтравертебрального компонента пухлини і відновлення функцій нижніх кінцівок і тазових органів. При цьому, однак, декомпресія за допомогою хіміотерапії може виявитися неефективною в разі індивідуальної резистентності пухлини до цитостатиків.

При локалізації нейробластоми в області заднього верхнього середостіння виконують переднє або задньобокову торакотомной, в разі локалізації в заочеревинному просторі - серединну лаларотомію з можливими додатковими розрізами. При локалізації пухлини в наднирнику в частині випадків більш зручним доступом буває поперечна лапаротомія. Нейробластом пресакральної області видаляють з промежинного або черевно-промежинна доступу.

При видаленні нейробластоми необхідно звертати увагу на «ніжки» пухлини - тяжі, що йдуть від неї в напрямку міжхребцевих отворів. «Ніжки» необхідно виділити і видалити якомога дистальніше від пухлини. Легеневі метастази нейробластоми при їх резектабельності видаляють з торакотоміческого або стернотоміческого доступу.

У випадках видаляються пухлин правильною тактикою, що забезпечує успішний результат, буде проведення радикальної химиолучевой терапії та виконання операції в обсязі субтотальної резекції або розширеної біопсії.

При нейробластомі поліхіміотерапію проводять з використанням таких хіміопрепаратів, як вінкристин, циклофосфамід, ифосфамид, цисплатин, карбоплатин, етопознд, доксорубіцин, дакарбазін. При рецидивах нейробластоми, метастазировании пухлини в кістки і кістковий мозок, наявності ампліфікації гена NMYC пацієнтам призначають високодозну хіміотерапію з трансплантацією кісткового мозку.

Прогноз

Прогноз при нейробластомі залежить від декількох факторів. Прогноз краще при більш зрілих морфологічних варіантах, у дітей молодше 2 років, при відсутності ампліфікації гена NMYC. Залежно від стадії найкращі результати спостерігають при локалізованих формах нейробластоми: при I стадії виживають 90% хворих, при II - 70%. При III - 50%. При IV стадії виживають поодинокі хворі. При III і IV стадіях хвороби кращий прогноз у дітей до 1 року. При стадії 4S виживаність перевищує 90%.

[42], [43]