Нейробластома

Нейробластома – це вроджена пухлина, що розвивається з ембріональних нейробластів симпатичної нервової системи.

Термін «нейробластома» був введений Джеймсом Райтом у 1910 році. Наразі під нейробластомою розуміють ембріональну пухлину, що виникає з клітин-попередників симпатичної нервової системи. Однією з важливих диференційно-діагностичних характеристик пухлини є підвищене вироблення катехоламінів та виділення їх метаболітів із сечею.

Епідеміологія нейробластоми

Нейробластома становить 7-11% усіх злоякісних пухлин у дітей, вона посідає четверте місце за частотою серед солідних новоутворень дитячого віку. Захворюваність становить 0,85-1,1 на 100 000 дітей віком до 15 років. Залежно від віку цей показник значно варіюється: у перший рік життя це 6:100 000 дітей (найпоширеніша пухлина у дітей до одного року), у віці 1-5 років - 1,7:100 000, у віці 5-10 років - 0,2:100 000, серед дітей старше 10 років захворюваність знижується до 0,1:100 000.

Захворюваність на нейробластому становить 6-8 осіб на 1 мільйон дітей на рік, або 10 випадків на 1 мільйон живонароджених. При розтинах дітей, які померли від інших причин до 3-місячного віку, нейробластоми виявляються в 1 випадку на 259 розтинів.

Типовий вік прояву захворювання становить близько 2 років, хоча нейробластому можна діагностувати, починаючи з неонатального періоду. У 2/3 випадків нейробластому діагностують до 5 років.

Як і інші вроджені пухлини, нейробластома характеризується поєднанням з вадами розвитку. При цій пухлині можливі хромосомні аномалії – анеуплоїдія пухлинної ДНК та ампліфікація онкогена N-myc у пухлинних клітинах. Анеуплоїдія пухлинної ДНК пов'язана з відносно сприятливим прогнозом, особливо в молодшій віковій групі, тоді як ампліфікація N-myc свідчить про поганий прогноз у всіх вікових групах.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Як проявляється нейробластома?

Нейробластома – це пухлина, що синтезує гормони, здатні секретувати катехоламіни – адреналін, норадреналін і дофамін, а також їх метаболіти – ванілін-мигдальну (ВМА) та гомованілову (ГВА) кислоти. У 95% випадків гормональна активність нейробластоми тим більша, чим вищий ступінь її злоякісності. Вплив виділених гормонів викликає специфічні клінічні симптоми нейробластоми – кризи підвищеного артеріального тиску.

Нейробластома розвивається в місцях локалізації гангліїв симпатичної нервової системи, розташованих по обидва боки хребта вздовж осі тіла та від мозкової речовини надниркових залоз, при цьому локалізація нейробластоми в надниркових залозах відображає спільність ембріогенезу клітин гангліїв симпатичної нервової системи та хромафіноцитів мозкової речовини надниркових залоз.

Частота локалізацій нейробластоми

• Надниркова залоза – 30%
• Паравертебральний простір - 30%
• Заднє середостіння – 15%
• Тазова область – 6%
• Площа шиї – 2%
• Інші локалізації – 17%.

Найчастіше нейрогенні пухлини походять з надниркової залози, паравертебрального ретроперитонеального простору та заднього середостіння. При локалізації в області шиї першою ознакою пухлини може бути синдром Бернарда-Горнера та опсоклонус-мультиклонус, або синдром «танцюючих очей». Останній являє собою гіперкінез очних яблук у вигляді супутніх швидких, нерегулярних, нерівномірних за амплітудою рухів, зазвичай відбуваються в горизонтальній площині, найбільш виражених на початку фіксації погляду. Вважається, що олсоклонус-міоклонус має імунологічний механізм. У пацієнтів з опсоклонус-міоклонусом зазвичай діагностують низькодиференційовані пухлини та відносно сприятливий прогноз. Опсоклонус-міоклонус часто поєднується з неврологічними розладами, включаючи психомоторну затримку.

Для нейробластоми характерні гематогенний (у легені, кістковий мозок, кістки, печінку, інші органи та тканини) та лімфогенний шляхи метастазування. При локалізації в задньому середостінні та заочеревинному просторі в деяких випадках пухлина проростає через міжхребцеві отвори в спинномозковий канал, що призводить до здавлення спинного мозку з розвитком парезу кінцівок та порушення функції органів малого таза. Іноді параліч є першою ознакою захворювання. У деяких випадках розвиваються торакоабдомінальні пухлини – з паравертебральним зростом нейробластоми з заочеревинного простору в середостіння або навпаки.

Клінічна картина нейробластоми залежить від її локалізації та поширеності, ступеня її злоякісності та пухлинної інтоксикації. Складність своєчасної діагностики нейробластоми зумовлена наявністю великої кількості масок при цьому захворюванні.

Клінічні маски нейробластоми

• «Рахіт» – збільшення живота, деформація грудної клітки, сп’яніння, втрата апетиту, схуднення, млявість.
• Кишкова інфекція - гастроентероколіт, панкреатит, діарея та блювота, інтоксикація, гіпертермія, втрата ваги
• Вегето-судинна дистонія за симпатичним типом - гіпертермія, кризи підвищеного артеріального тиску, тахікардія, сухість шкіри, емоційна лабільність
• Бронхіальна астма, бронхіт, гострі респіраторні вірусні інфекції, пневмонія - Напади задишки, хрипи в легенях
• Менінгіт, церебральний параліч - параліч кінцівок, порушення функції органів малого тазу

[ 6 ]

Клінічне стадіювання

Найпоширенішою системою стадіювання нейробластоми наразі є система INSS.

• Стадія 1 – локалізована, макроскопічно повністю видалена, з виявленням пухлинних клітин вздовж лінії резекції або без них. Виявлені іпсилатеральні лімфатичні вузли мікроскопічно не уражені. Лімфатичні вузли, що безпосередньо прилягають до пухлини, видалені разом з первинною пухлиною, можуть бути уражені злоякісними клітинами.
• Стадія 2А – локалізована, макроскопічно не повністю видалена. Іпсилатеральні лімфатичні вузли, що не прилягають безпосередньо до пухлини, мікроскопічно не уражені злоякісними клітинами.
• Стадія 2B – локалізована з макроскопічною повною резекцією або без неї. Іпсилатеральні лімфатичні вузли, що не прилягають безпосередньо до пухлини, мікроскопічно уражені злоякісними клітинами. Збільшені контралатеральні лімфатичні вузли мікроскопічно вільні від пухлини.
• Етап 3:
  • незнімний первинний, що перетинає серединну лінію
  • локалізована первинна пухлина, яка не поширюється по середній лінії,
  • якщо пухлина вражає контралатеральні лімфатичні вузли;
  • пухлина, розташована по середній лінії та зростає двосторонньо
  • у тканинах (незнімні), або при пухлинному ураженні лімфатичних вузлів.
• Стадія 4 – будь-яка первинна пухлина з поширенням у віддалені лімфатичні вузли, кістки, кістковий мозок, печінку, шкіру та/або інші органи, за винятком випадків, що підпадають під визначення стадії 4S.
• Стадія 4S – локалізована первинна нейробластома (як визначено для стадій 1, 2A, 2B) з дисемінацією, обмеженою шкірою, печінкою та/або кістковим мозком. Ця стадія призначається лише дітям віком до 1 року, а частка злоякісних клітин в аспіраті кісткового мозку не повинна перевищувати 10% від усіх клітинних елементів. Більш масивні ураження оцінюються як стадія 4. Результати сцинтиграфії MIBG повинні бути негативними у пацієнтів з виявленими метастазами в кістковому мозку.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Класифікація

Гістологічна будова та гістологічна класифікація

Гістологічний маркер пухлини – виявлення типових «розеток», утворених злоякісними клітинами.

Існує п'ять ступенів злоякісності пухлин, що походять з нервової тканини: чотири злоякісні та один доброякісний.

Злоякісні форми нейрогенних пухлин (у порядку зменшення клітинного атипізму):

• недиференційована нейробластома:
• низькодиференційована нейробластома;
• диференційована нейробластома;
• гангліонейробластома.

Доброякісний варіант – гангліоневрома.

У вітчизняній практиці традиційна чотириетапна градація нейрогенних пухлин за їх злоякісністю все ще зберігає своє значення. При цьому злоякісні форми представлені (у порядку спадання злоякісності) такими видами нейробластоми:

• симпатогоніома:
• симпатобластома;
• гангліонейробластома.

Доброякісний варіант – гангліоневрома.

Унікальною особливістю нейробластоми є її здатність у рідкісних випадках «дозрівати» спонтанно, а частіше під впливом хіміотерапії, перетворюючись з більш злоякісної на менш злоякісну і навіть доброякісну гангліоневрому. Іноді під час гістологічного дослідження операційного матеріалу в тканині гангліонейробластоми виявляється лише 15-20% злоякісних клітин, решта представлена гангліонейромою. Однак навіть така «зріла» гангліонейробластома залишається злоякісною пухлиною, здатною до віддалених метастазів, і потребує протипухлинного лікування.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Як розпізнати нейробластому?

Діагностика нейробластоми базується на морфологічній верифікації діагнозу. Попереднє консервативне обстеження складається з таких етапів.

• Діагностика первинного вогнища пухлини (УЗД, рентгенографія, КТ та МРТ ураженої ділянки, екскреторна урографія).
• Оцінка його біологічної активності: визначення екскреції катехоламінів із сечею, при цьому слід враховувати, що, хоча вміст гомованілової та ванілілмигдальної кислот має значну діагностичну цінність, у вітчизняній практиці доступніше вимірювати вміст адреналіну, норадреналіну та дофаміну, а також вміст нейронспецифічної енолази (НСЕ) у сироватці крові.
• Діагностика можливих метастазів: КТ органів грудної клітки, мієлографічне дослідження, радіоізотопне дослідження скелета, сцинтиграфія з метилйодобензилгуанідином (МІБГ), ультразвукове дослідження черевної порожнини, заочеревинного простору та інших зон можливої локалізації метастазів.

Обов'язкові та додаткові дослідження у пацієнтів з підозрою на нейрогенну пухлину

Обов'язкові діагностичні тести

• Повне фізичне обстеження з оцінкою місцевого статусу
• Клінічний аналіз сечі
• Біотичний аналіз крові (електроліти, загальний білок, печінкові проби, креатинін, сечовина, лактатдегідрогеназа, лужний фосфат, фосфорно-кальцієвий обмін) Коагулограмі
• Ультразвукове дослідження ураженої ділянки
• УЗД органів черевної порожнини та очеревини
• PICT (MPT) ураженої ділянки
• Рентгенограма органів грудної клітки у п'яти проекціях (пряма, дві бічні, дві косі)
• Аналіз сечі на екскрецію гомованілової, вамілімінової кислот, адреналіну, норадреналіну, дофаміну
• Визначення вмісту нейрон-специфічної енолази
• Пункція кісткового мозку з двох точок
• Радіоізотопне дослідження скелета
• МІБГ-сцинтиграфія
• ЕКГ
• ЕхоКГ
• Аудіограма
• Заключним етапом є біопсія (або повне видалення) для підтвердження гістологічного діагнозу. Бажано зробити відбитки біопсії для цитологічного дослідження.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Додаткові дослідження

• При підозрі на метастази в легенях – КТ органів грудної клітки
• Якщо підозрюють метастази в головному мозку – ЕхоЕГ та КТ головного мозку; Цілеспрямована рентгенографія кісток, якщо підозрюють метастази в кістках.
• Кольорове дуплексне ультразвукове сканування ураженої ділянки
• Ангіографія
• Консультація нейрохірурга та невропатолога у разі проростання пухлини в спинномозковий канал та/або неврологічних розладів

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Диференціальна діагностика

У диференціальній діагностиці ретроперитонеальної нейробластоми слід звертати увагу на такі ознаки, що відрізняють її від нефробластоми, виявлені під час екскреторної урографії, як збереження контрастованої системи ниркової миски, зміщення нирки об'ємним утворенням, зміщення сечоводу пухлинним утворенням, відсутність зв'язку між ниркою та нею, а в деяких випадках і видима межа між ниркою та пухлинним утворенням.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Як лікується нейробластома?

Сучасне комплексне лікування нейробластоми включає хіміотерапію, променеву терапію на область первинної пухлини та метастазів, а також хірургічне видалення первинної нейробластоми та метастазів, якщо вони резектабельні.

При прояві клінічної картини нейробластоми з неврологічними порушеннями (нижній в'ялий парапарез, дисфункція органів малого тазу) необхідна швидка декомпресія спинного мозку, оскільки незворотні зміни в спинному мозку відбуваються через кілька тижнів після появи неврологічних симптомів, і відновлення втрачених нервових функцій неможливе. Існують дві різні стратегії декомпресії спинного мозку. Одна з них передбачає швидку ламінектомію з видаленням пухлинного компонента з хребетного каналу, при цьому діагноз нейробластоми підтверджується на основі гістологічного дослідження хірургічного матеріалу. Недоліком хірургічного методу декомпресії є ризик пошкодження спинного мозку, нестабільності хребта та розвитку кіфосколіозу. Альтернативна стратегія полягає в біопсії/видаленні основного пухлинного компонента та, якщо діагноз нейробластоми морфологічно підтверджено, в курсі хіміотерапії для досягнення регресії внутрішньохребцевого компонента пухлини та відновлення функцій нижніх кінцівок та органів малого тазу. Однак декомпресія хіміотерапією може бути неефективною у разі індивідуальної резистентності пухлини до цитостатиків.

Якщо нейробластома локалізується в задньому верхньому середостінні, виконується передня або задньолатеральна торакотомія; якщо вона локалізується в заочеревинному просторі, проводиться серединна лапароскопія з можливими додатковими розрізами. Якщо пухлина локалізується в наднирковій залозі, в деяких випадках зручнішим доступом є поперечна лапаротомія. Нейробластому пресакральної області видаляють через промежинний або абдомінопромежинний доступ.

Під час видалення нейробластоми необхідно звертати увагу на «ніжки» пухлини – тяжі, що відходять від неї в напрямку міжхребцевих отворів. «Ніжки» необхідно ізолювати та видаляти якомога дистальніше від пухлини. Легеневі метастази нейробластоми, якщо вони резектабельні, видаляються через торакотомічний або стернотомічний доступ.

У випадках невидалюваних пухлин правильною тактикою, що забезпечує сприятливий результат, буде радикальна хіміопроменева терапія та хірургічне втручання в обсязі субтотальної резекції або розширеної біопсії.

При нейробластомі поліхіміотерапію проводять з використанням таких хіміотерапевтичних препаратів, як вінкристин, циклофосфамід, іфосфамід, цисплатин, карбоплатин, етопозанд, доксорубіцин, дакарбазин. У разі рецидивів нейробластоми, метастазування пухлини в кістки та кістковий мозок, наявності ампліфікації гена NMYC пацієнтам призначають високодозову хіміотерапію з трансплантацією кісткового мозку.

Прогноз

Прогноз при нейробластомі залежить від кількох факторів. Прогноз кращий для більш зрілих морфологічних варіантів, у дітей віком до 2 років, за відсутності ампліфікації гена NMYC. Залежно від стадії, найкращі результати спостерігаються при локалізованих формах нейробластоми: на I стадії виживає 90% пацієнтів, на II стадії - 70%, на III стадії - 50%. На IV стадії виживають лише одиниці пацієнтів. На III та IV стадіях захворювання найкращий прогноз у дітей віком до 1 року. На 4S стадії виживання перевищує 90%.

[ 36 ], [ 37 ]