Нейробластома у дітей: причини, діагностика, лікування

У педіатричної онкології одним з найпоширеніших позачерепних новоутворень вважається нейробластома у дітей, що відноситься до ембріональних злоякісних пухлин з нейробластів нервового гребеня, тобто зародкових (незрілих) нервових клітин симпатичної нервової системи. 

Епідеміологія

За статистикою International Neuroblastoma Risk Group (INRG), нейробластома становить близько 8% всіх онкологічних захворювань у дітей у всьому світі і за поширеністю стоїть на третьому місці – після лейкемії та пухлин головного мозку.

За іншими даними, на нейрообластому припадає близько 28% всіх випадків раку у немовлят. Більш ніж у третині випадків діагностується нейробластома у дітей до року; середній вік встановлення діагнозу становить 19-22 місяці. Більше 90% діагностованих випадків припадають на дітей віком від двох до п'яти років (з переважанням хлопчиків); пік захворюваності відзначається у віці двох-трьох років, а випадки у дітей старших за п'ять років становлять менше 10%. 

Причини нейробластоми

Вивчаючи причини нейробластоми, дослідники дійшли висновку: дана пухлина у дітей виникає через спорадичні генетичні мутації під час ембріогенезу або раннього постнатального розвитку. Але що викликає ці генні зміни, невідомо, оскільки будь-якого впливу тератогенних факторів довкілля не виявлено. 

Такі пухлини можуть виникати будь-де, включаючи середостіння, шию, черевну порожнину, надниркові залози, нирки, хребет, малий таз.

У поодиноких випадках нейробластома у немовлят може бути пов'язана з успадкованою мутацією. Зокрема, мутацією в гені мембранного білка CD246 на хромосомі 2 – ферменту тирозинкінази ALK, який забезпечує міжклітинні зв'язки та відіграє важливу роль у функціонуванні нервової системи; в гені білка PHOX2B (на хромосомі 4), який бере участь у дозріванні нервових клітин. 

Нейробластома також може бути пов'язана з  нейрофіброматозом  1 типу у дітей,  синдромом Беквіта-Відемана  та гіперінсулінемічною гіпоглікемією (незидіобластозом підшлункової залози). 

Фактори ризику

На сьогоднішній день факторами ризику розвитку нейробластоми у дітей визнано спадковість – наявність даної пухлини у сімейному анамнезі, а також уроджені аномалії, пов'язані з генними мутаціями у період внутрішньоутробного розвитку. Особливо це стосується випадків розвитку кількох новоутворень у різних органах.

Жоден із екзогенних факторів, що підвищують ризик цієї пухлини, дослідниками не ідентифікований.

Патогенез

Механізм розвитку нейробластом обумовлений порушеннями диференціювання та дозрівання клітин нервового гребеня – двосторонніх ліній клітин, що формуються з обох боків нервової трубки з ектодермального зародкового листка людського ембріона. Дані клітини мігрують (переміщаються) і диференціюються у багато типів клітин: сенсорні та вегетативні нейрони, нейроендокринні клітини та клітини мозкової речовини надниркових залоз, клітини черепно-лицевого хряща та кісток, а також пігментні клітини. 

При нейробластомі нейробласти, що мігрували, не дозрівають, а продовжують рости і ділитися, утворюючи пухлину. І патогенез її утворення пов'язаний із наступними мутаціями генів:

• з дублюванням частини послідовності хромосоми або дуплікацією сегментів гена LMO1 на хромосомі 11, що кодує білок RBTN1 у клітинах нервового гребеня ембріона;
• зі зміною числа копій у гені NBPF10 на хромосомі 1q21.1, що кодує білок DUF1220, який управляє проліферацією нервових стовбурових клітин людини. Дані порушення призводять або до дуплікації цієї хромосоми, або її делеції – відсутності частини ДНК;
• із змінами гена-супресора пухлини ATRX (на хромосомі Xq21.1);
• з наявністю додаткових копій (ампліфікації) гена транскрипційного фактора N-Myc на хромосомі 2, який кодує один з факторів транскрипції (ДНК-зв'язуючий білок), що регулює активність інших генів та контролює проліферацію клітин-попередників при утворенні білках для формування тканин та органів плід. Ампліфікація даного гена перетворює його на онкоген, який провокує порушення клітинного циклу, посилену проліферацію клітин та утворення пухлини.

Симптоми нейробластоми

Перші ознаки нейробластоми неспецифічні і можуть бути втратою апетиту (і зниженням маси тіла), стомлюваністю при годівлі, лихоманкою, суглобовими болями.

Клінічні симптоми залежать від локалізації первинної пухлини та наявності метастазів (які спостерігаються у 60-73% випадків).

Найчастіше первинна нейробластома локалізується в мозковому шарі надниркових залоз, що має схоже походження з нервовими клітинами. У віці до одного року нейробластома наднирника у дітей діагностується у 35-40% випадків. Її симптомами є біль у животі, лихоманка, втрата ваги, біль у кістках, анемія або супутній синдром Пеппера: дифузна ушкодження печінка з вираженою гепатомегалією та респіраторним дистрес-синдромом.

Ретроперитонеальна нейробластома або нейробластома заочеревинного простору у дітей у міру збільшення починає тиснути на сечовий міхур або кишечник, що може викликати проблеми з сечовипусканням або дефекацією, набряклість ніг (у хлопчиків набрякає мошонка).

Нейробластома середостіння у дітей (медіастинальна нейробластома) нерідко тисне на верхню порожнисту вену, і це може викликати набряк лиця, шиї, рук і верхню частину грудей (при цьому шкіра стає синювато-червоною, з підшкірними вузликами). З'являється кашель та хрипи, проблеми з диханням (у вигляді задишки) або ковтанням (дисфагія); відзначається збільшення лімфатичних вузлів у ділянці шиї, над ключицею, у пахвових западинах.

Поширення  пухлинних клітин  на кістковий мозок призводить до анемії, тромбоцитопенії та лейкопенії зі схильністю до кровотеч.

А при метастазах у періорбітальну ділянку з'являються темні кола або синці навколо очей. Така пухлина також може викликати головний біль і запаморочення, екзофтальмію (випинання очних яблук), а через компресію нервових закінчень – опущення повік (птоз) та зменшення розміру зіниць (міоз).

Абдомінальна нейробластома або нейробластома черевної порожнини в дітей віком призводить до утворенню промацуваних ущільнень у животі, його здуття, відсутності апетиту, запорів, підвищення артеріального тиску. Пухлина, що давить на спинний мозок або нервовий корінець, може призводити до оніміння і слабкості кінцівок, нездатності стояти, повзати або ходити. При ушкодженні кістках може виникнути біль у кістках.

При пухлини 3-4 стадії черевної порожнини з ушкодженням лімфовузлів пухлинні клітини можуть потрапляти в паренхіму нирки, і тоді розвивається велика нейробластома нирки у дітей, що призводить до порушення її функцій. 

Стадії

• Нейробластома 1 стадії – це первинна пухлина, локалізована та ізольована в одній області тіла; лімфатичні вузли з обох боків не уражені.
• Нейробластоми 2 стадії. На стадії 2А первинна пухлина обмежена однією областю, але великого розміру; білатеральні лімфовузли не уражені. На стадії 2B лімфатичні вузли з того боку тіла, де розташована пухлина, позитивні на метастази.
• Нейробластома 3 стадії: первинна пухлина перетинає область спинного мозку або серединну лінію тіла, виявляються одно-або двосторонні метастази в лімфатичних вузлах.
• Нейробластома 4 стадії: пухлина поширена на віддалені лімфовузли, кістковий мозок, кістки, печінку чи інші органи. А стадія 4S визначатиметься у дітей до року з локалізованою первинною пухлиною, з дисемінацією у шкіру, печінка або кістковий мозок.

Міжнародна система визначення стадій ризику нейробластоми (INRGSS) 

INRGSS використовує фактори ризику, що визначаються зображеннями (IDRF), які є факторами, що спостерігаються при візуалізують тестах, які можуть означати, що пухлина буде складніше видалити. 

INRGSS ділить нейробластоми на 4 стадії:

• L1: Пухлина не поширилася від місця, де вона виникла, і не виросла в життєво важливі структури. Вона обмежена однією частиною тіла, наприклад, шиєю, грудьми або животом.
• L2: Пухлина не поширилася (метастазувала) далеко від того місця, де вона почалася (наприклад, вона могла прорости з лівого боку живота в ліву частину грудей), але вона має принаймні один IDRF.
• М: Пухлина метастазувала у віддалену частину тіла (крім пухлин, що знаходяться на стадії РС).
• МС: Метастатичне захворювання у дітей віком до 18 місяців, при якому рак поширюється тільки на шкіру, печінку та/або кістковий мозок. 

Ускладнення і наслідки

Для нейробластоми характерні такі ускладнення та наслідки, як:

• поширення (метастазування) у лімфатичні вузли, кістковий мозок, печінку, шкіру та кістки;
• здавлення спинного мозку (яке може спричинити біль та призвести до паралічу);
• розвиток паранеопластичного синдрому  (внаслідок дії пухлини певних хімічних речовин, а також експресованого клітинами антигену дизіалогангліозиду GD2), який проявляються швидкими мимовільними рухами очей, розладом координації, м'язовими судомами, діареєю;
• рецидиви після завершення первинної терапії (як показує клінічна практика, нейробластоми високого ризику у 50% випадків мають рецидив).

Діагностика нейробластоми

Діагностика при підозрі на нейробластому у дитини вимагає огляду, проведення лабораторних досліджень та візуалізації.

Беруться аналізи крові та сечі на катехоламіни (норадреналін та дофамін) та гомованілову або ванілілміндальну кислоти (що утворюються при метаболізмі цих гормонів); аналіз крові на нейроспецифічну енолазу, імуноферментний аналіз (ELISA) сироватки крові, а також аналіз кісткового мозку (зразок якого береться шляхом аспіраційної пункції). Для визначення мутацій проводиться ДНК-тест, а цитоморфологічного дослідження тканини пухлини – біопсія.

Після того, як зразки біопсії були взяті, їх відправляють до лабораторії, де вони розглядаються під мікроскопом патологом (лікарем, який має спеціальну підготовку щодо виявлення ракових клітин). Зі зразками також часто проводяться спеціальні лабораторні тести, щоб показати, чи є пухлина нейробластомою.

Якщо це нейробластома, лабораторні тести також можуть допомогти визначити, наскільки швидко пухлина може зростати чи поширюватися, а також які методи лікування можуть працювати найкраще. 

Інструментальна діагностика візуалізує новоутворення за допомогою УЗД, рентгена, МРТ або КТ, ПЕТ із введенням 18F-фтордезоксиглюкози або MIBG-сканування – сцинтиграфії з метайодбензилгуанідином.  [1]

Диференціальна діагностика

Диференціальна діагностика включає доброякісну гангліонейрому, гангліонейробластому. Рабдоміосаркому, нефробластому.

Лікування нейробластоми

При нейробластомі лікування залежить від групи ризику пацієнта (стадії пухлинного процесу), локалізації новоутворення, геномних особливостей пухлинних клітин та віку дитини. І воно може включати моніторинг, оперативне втручання, хіміотерапію, променеву терапію, імунотерапію,  трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин .

Неоад'ювантна або ад'ювантна (до-або післяопераційна) хіміотерапія при нейробластомі у дітей, як і будь-яка  хіміотерапія при раку , проводиться курсами: препарат вводиться кілька днів поспіль, після чого слідує перерва для відновлення організму. Цикли зазвичай повторюються кожні три-чотири тижні.

Застосовуються такі ліки (і їх комбінація): Циклофосфамід, Цисплатин або Карбоплатин, Доксорубіцин (Адріаміцин), Вінкрістін, Етопозид.

Загальні побічні ефекти  препаратів для хіміотерапії  проявляються випаданням волосся, втратою апетиту, підвищеною втомою, нудотою та блюванням, утворення виразками у роті, діареєю або запором. Хіміотерапія може негативно вплинути на кістковий мозок та спровокувати зниженням кількості клітин крові. 

У таргетній імунотерапії (спрямованій на пухлинний антиген GD2) використовуються препарати групи моноклональних антитіл (анти-GD2 MAb) Динутуксимаб (Унітуксин) та Накситамаб. Їх вводять внутрішньовенно шляхом тривалої інфузії, у поєднанні з гранулоцитарно-макрофагальним колонієстимулюючим фактором (цитокіном GM-CSF) та інтерлейкіном-2.

Побічні дії цих препаратів проявляються у вигляді болю (часто дуже сильного), зниження артеріального тиску, прискореного серцебиття, задишки (з можливим набряком дихальних шляхів), підвищення температури, нудоти, блювання та діареї, зміни клітинного та мінерального складу крові.

Для зниження ризику рецидиву раку після високодозної хіміотерапії та трансплантації стовбурових клітин дітям з нейробластомою високого ризику призначають лікування системними ретинодами – 13-цис-ретиноєвою кислотою (Ізотретиноїном). [2]

Хірургічне лікування нейробластоми – видалення пухлини, наприклад, відкрита адреналектомія або лапароскопічна резекція нейробластоми наднирника; лімфадектомія  (видалення уражених лімфовузлів) та ін. [3]

При нейробластомі високого ризику може бути проведена  променева терапія . [4]

Профілактика

Враховуючи причини, що викликають нейробластому у дітей, єдиним заходом її профілактики може стати генетичне консультування під час планування вагітності. Але слід на увазі, що з успадкованими мутаціями дана пухлина пов'язана тільки в 1-2% випадках.

Прогноз

Нейробластома дитячого віку властива здатність спонтанно регресувати.

Прогностичні маркери 

• Пухлини високого ризику, а також нейробластома у дітей усіх вікових груп та всіх стадій (крім стадії 4S) – при підвищеній експресії гена N-MYC та ампліфікації онкогену N-Myc – мають несприятливий прогноз, що впливає на тривалість життя.
• Наявність пухлинних клітин, у яких відсутні певні частини хромосом 1 або 11 (відомі як делеції 1p або 11q), дає менш сприятливий прогноз. Наявність зайвої частини хромосоми 17 (збільшення 17q) також пов'язані з найгіршим прогнозом.
• Клітини нейробластоми з великою кількістю ДНК мають більш сприятливий прогноз, особливо для дітей віком до 2 років.
• Нейробластоми, які мають більше рецепторів нейротрофіну, особливо рецептора фактора росту нервів TrkA, мають більш сприятливий прогноз. 

Виживання за групою ризику дитячої онкологічної групи (COG) 

• Група низького ризику: діти із групи низького ризику мають 5-річне виживання вище 95%.
• Група середнього ризику: діти групи середнього ризику мають 5-річну виживання від 90% до 95%.
• Група високого ризику: діти із групи високого ризику мають 5-річне виживання близько 50%.

Близько 15% смертей від раку в дітей віком пов'язані з нейробластомой. При цьому злоякісному новоутворенні високого ризику шанси довгострокове виживання вбирається у 40%. Загальна п'ятирічна виживання становить 67-74%, у віковій групі від одного до чотирьох років – 43%, а при нейробластомі, діагностованій протягом першого року життя – понад 80%.