Ревматична лихоманка

Ревматична лихоманка (РЛ) – це постінфекційне ускладнення тонзиліту або фарингіту, спричиненого А-стрептококом, у схильних осіб з розвитком аутоімунної відповіді на епітопи стрептокока групи А та перехресної реактивності з подібними епітопами тканин людини (серце, суглоби, ЦНС).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Епідеміологія ревматичної лихоманки

Епідеміологія ревматичної лихоманки тісно пов'язана з епідеміологією інфекцій верхніх дихальних шляхів, спричинених А-стрептококом. Висока захворюваність на ревматичну лихоманку почала знижуватися ще до використання антибіотиків у клінічній практиці, а використання антибіотиків з 1950 року швидко прискорило цей процес. Так, у розвинених країнах захворюваність на ревматичну лихоманку зменшилася зі 100-250 до 0,23-1,88 на 100 000 населення. Тим не менш, близько 12 мільйонів людей у світі наразі страждають на ревматичну лихоманку та ревматичні хвороби серця. Більшість з них проживають у країнах, що розвиваються, де захворюваність на ревматичну лихоманку коливається від 1,0 на 100 000 населення в Коста-Ріці, 72,2 на 100 000 у Французькій Полінезії, 100 на 100 000 у Судані до 150 на 100 000 у Китаї. У деяких районах, таких як Гавана (Куба), Коста-Рика, Каїр (Єгипет), Мартиніка та Гваделупа, де було запроваджено профілактичні програми, відзначено помітне зниження смертності, поширеності та тяжкості ревматичної лихоманки та ревматичного риніту (РВЛ). Соціально-економічні показники та фактори навколишнього середовища відіграють непряму, але важливу роль у поширеності та тяжкості ревматичної лихоманки та РВЛ. Такі фактори, як брак ресурсів для забезпечення якісної медичної допомоги, низький рівень обізнаності про хворобу в громаді, скупчення людей, можуть суттєво впливати на захворюваність населення. Водночас ревматична лихоманка є проблемою не лише для соціально та економічно неблагополучних верств населення. Це продемонстрували локальні спалахи ревматичної лихоманки, зареєстровані у 80-90-х роках 20 століття в деяких районах США, Японії та низки інших розвинених країн.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Причини гострої ревматичної лихоманки

Етіологічний зв'язок між інфекціями БГСА та подальшим розвитком гострої ревматичної лихоманки (ГРЛ) добре встановлений. Хоча немає доказів прямої участі стрептококів групи А в пошкодженні тканин у пацієнтів з гострою ревматичною лихоманкою, існують значні епідеміологічні імунологічні докази непрямої участі БГСА у виникненні захворювання:

• спалахи ревматичної лихоманки невідкладно слідують за кожною епідемією ангіни чи скарлатини;
• Адекватне лікування документально підтвердженого стрептококового фарингіту значно знижує частоту подальших нападів ревматичної лихоманки;
• Відповідна антимікробна профілактика запобігає рецидивам захворювання у пацієнтів, які перенесли гостру хронічну ниркову недостатність (ГНН);
• наявність у більшості пацієнтів з ГНН підвищених титрів принаймні одного з антистрептококових антитіл.

Ревматична лихоманка та ревматична хвороба серця спостерігаються лише після інфекцій верхніх дихальних шляхів, спричинених стрептококами групи А. Хоча бета-гемолітичні стрептококи серогруп B, C, O та P можуть викликати фарингіт та провокувати імунну відповідь хазяїна, вони не пов'язані з етіологією ревматичного лейшманіозу.

Стрептококовий фарингіт/тонзиліт – єдина інфекція, пов’язана з гострим ринітом нирок (ГРН). Наприклад, існує багато описів спалахів шкірних стрептококових інфекцій (імпетиго, бешиха), які були причиною постстрептококового гломерулонефриту, але ніколи не були причиною ревматичної лихоманки.

Штами стрептококів групи А, що колонізують шкіру, відрізнялися від тих, що викликають ревматичну лихоманку. Бактеріально-генетичні фактори можуть бути важливим фактором, що визначає місце виникнення стрептококової інфекції групи А. Антигенна структура, що кодує поверхневі білки M- та M-подібних стрептококів, розпізнається та позначається літерами від A до E. Фарингеальні штами мають структуру AC, тоді як усі шкірні штами мають структури D та E.

Іншим фактором, що впливає на локалізацію в глотці, може бути рецептор CD44, білок, пов'язаний з гіалуроновою кислотою, який служить рецептором у глотці для стрептококів групи А. В експерименті було показано, що стрептококи групи А колонізують ротоглотку нормальних мишей після інтраназального введення, але не у трансгенних мишей, які не експресують CD44.

Було запропоновано багато теорій, щоб пояснити, чому гостра ревматична лихоманка пов'язана лише зі стрептококовим фарингітом, але остаточного пояснення ще не знайдено. Стрептококи групи А поділяються на два основні класи, засновані на відмінностях у C-послідовностях М-білка. Один клас пов'язаний зі стрептококовою інфекцією глотки, інший (за деякими винятками) зі штамами, які найчастіше викликають імпетиго. Таким чином, характеристики стрептококових штамів можуть бути вирішальними у виникненні захворювання. Фарингеальна інфекція, з її ураженням великої кількості лімфоїдної тканини, сама по собі може бути важливою для ініціації аномальної гуморальної відповіді на мікробні антигени з перехресною реактивністю з тканинами хазяїна. Шкірні штами можуть колонізувати глотку, але вони не здатні викликати таку сильну імунологічну відповідь на М-білок, як фарингеальні штами.

Ревматична лихоманка виникає внаслідок аномальної імунної відповіді на фарингіт, спричинений стрептококами групи А. Клінічні прояви цієї відповіді та її тяжкість у конкретної людини залежать від вірулентності мікроба, генетичної схильності хазяїна та «відповідних» умов навколишнього середовища.

Одним із добре вивчених факторів вірулентності бактерій є М-білок. М-білок стрептокока розташований на поверхні стрептококової клітини та має структурну гомологію з міозином кардіоміоцитів, а також з іншими молекулами: тропоміозином, кератином, ламініном. Вважається, що ця гомологія відповідає за гістологічні зміни при гострому ревматичному кардиті. Наприклад, ламінін, білок позаклітинного матриксу, що секретується ендотеліальними клітинами, що вистилають клапани серця, є важливим компонентом структури клапана. Він також служить мішенню для поліреактивних антитіл, які «розпізнають» М-білок, міозин та ламінін.

З понад 130 ідентифікованих типів М-білків, М-типи 1, 3, 5, 6, 14, 18, 19 та 24 пов'язані з ревматичною лихоманкою. Вважається, що ці М-типи стрептококів групи А мають ревматогенний потенціал. Ці серотипи зазвичай погано інкапсульовані та утворюють великі мукоїдні колонії, багаті на М-білок. Ці характеристики посилюють адгезію тканин та стійкість до фагоцитозу господаря.

Ще одним фактором вірулентності є стрептококові суперантигени. Це унікальна група глікопротеїнів, які можуть зв'язуватися з молекулами II класу головного комплексу гістосумісності з V-рецепторами Т-лімфоцитів, імітуючи зв'язування антигену. Таким чином, Т-клітини стають сприйнятливими до антиген-неспецифічної та аутореактивної стимуляції. У патогенезі ревматичної лихоманки деякі фрагменти М-білка та стрептококового еритрогенного екзотоксину розглядаються як суперантигени. Стрептококовий еритрогенний токсин також може діяти як суперантиген для В-клітин, що призводить до продукування аутореактивних антитіл.

Генетична схильність макроорганізму також необхідна для розвитку ревматичної лихоманки. Наразі це єдине пояснення того факту, що ревматична лихоманка зустрічається лише у 0,3-3% осіб з гострим А-стрептококовим фарингітом. Концепція генетичної схильності до РФ інтригувала дослідників понад 100 років. Весь цей час вважалося, що ген захворювання має аутосомно-домінантний шлях передачі, аутосомно-рецесивний з обмеженою пенетрантністю, або передача здійснюється геном, пов'язаним із секреторним статусом групи крові. Інтерес до генетики ГРЛ знову зріс з відкриттям комплексу гістосумісності у людей. Результати досліджень свідчать про те, що імунна відповідь генетично контролюється, з високою реактивністю до антигену клітинної стінки стрептокока, що експресується через окремий рецесивний ген, і низькою реактивністю, що експресується через окремий домінантний ген. Сучасні дані підтверджують, що генетичний контроль низької відповіді на стрептококовий антиген тісно пов'язаний з антигенами гістосумісності II класу. Однак, зв'язок між схильністю до ревматичної лихоманки та антигенами HLA класу II значно варіюється залежно від етнічних факторів. Наприклад, DR4 частіше присутній у європеоїдних пацієнтів з ревматичною лихоманкою; DR2 у негроїдних пацієнтів; DR1 та DRw6 у південноафриканських пацієнтів; DR3 частіше виявляється у індійських пацієнтів з ревматичною лихоманкою (у яких також низька частота DR2); DR7 та DW53 у бразильських пацієнтів; DQW2 у азіатських пацієнтів. Найімовірніше, ці гени розташовані поблизу гена схильності до ревматичної лихоманки, можливо, в тому ж локусі, але не ідентичні йому.

Дещо пізніше у пацієнтів з ревматичною лихоманкою були ідентифіковані поверхневі алоантигени B-лімфоцитів; їх назвали алоантигенами D8/17 на честь клону моноклональних антитіл, за допомогою яких вони були виділені. За світовими даними, алоантиген D8/17 B-лімфоцитів виявляється у 80-100% пацієнтів з ГРЛ та лише у 6-17% здорових осіб. Участь алоантигену B-лімфоцитів пацієнтів у патогенезі ревматичної лихоманки продовжує вивчатися. Найбільш ймовірно, що схильність до ГРЛ є полігенною, і антиген D8/17 може бути пов'язаний з одним із генів, відповідальних за схильність; іншим може бути комплекс гістосумісності, що кодує DR-антигени. Хоча точного пояснення немає, підвищена кількість D8/17-позитивних B-клітин є ознакою особливого ризику розвитку гострої ревматичної лихоманки.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Патогенез ревматичної лихоманки

Стрептококова інфекція починається зі зв'язування поверхневих лігандів бактерій зі специфічними рецепторами на клітинах хазяїна та подальшої ініціації специфічних процесів адгезії, колонізації та інвазії. Зв'язування поверхневих лігандів бактерій з поверхневими рецепторами хазяїна є ключовою подією в колонізації хазяїна та ініціюється фібронектином та фібронектин-зв'язуючими білками стрептококів. Ліпотейхоєва кислота та М-білок стрептокока також відіграють важливу роль в адгезії бактерій. Хазяїн реагує на стрептококову інфекцію опсонізацією та фагоцитозом. Стрептококова інфекція в генетично схильному організмі за відповідних умов навколишнього середовища призводить до активації Т- та В-лімфоцитів стрептококовими антигенами та суперантигенами, що, у свою чергу, сприяє виробленню цитокінів та антитіл, спрямованих проти стрептококової N-ацетил-бета-D-глюкози (вуглеводу) та міозину.

Вважається, що пошкодження клапанного ендотелію антивуглеводними антитілами призводить до збільшення продукування молекул адгезії та припливу активованих CD4+ та CD8+ Т-клітин. Порушення цілісності клапанного ендотелію призводить до оголення субендотеліальних структур (віментин, ламінін та клапанні інтерстиціальні клітини), що сприяє розвитку «ланцюгової реакції» руйнування клапанів. Після залучення стулок клапана до запального процесу новоутворені мікросудини інфільтрують клапанний ендотелій Т-клітинами, підтримуючи процес руйнування клапана. Наявність Т-клітинної інфільтрації навіть у старих мінералізованих ураженнях є показником персистенції захворювання та прогресування пошкодження клапана. Під впливом прозапальних цитокінів клапанні інтерстиціальні клітини та інші клапанні компоненти призводять до «аномального відновлення» клапана.

Патогенетичний механізм, описаний вище, є найбільш імовірним, але на сьогоднішній день немає прямих та переконливих доказів патогенетичної ролі перехресно реагуючих антитіл in vivo, а також немає відповідної тваринної моделі для вивчення ревматичної лихоманки.

У 2000-2002 роках Європейське кардіологічне товариство опублікувало дані про можливу тригерну роль вірусів та білків теплового стресу у формуванні рецидивів ревматичної лихоманки та ревматичного кардиту, але ця теорія все ще потребує подальшого вивчення.

Таким чином, основою сучасних концепцій ревматичної лихоманки є визнання етіологічної ролі БГСА та спадкової схильності до захворювання, яка реалізується аномалією імунної відповіді організму.

Симптоми ревматичної лихоманки

Ревматична лихоманка протікає нападами. У 70% пацієнтів ревматичний напад стихає, згідно з клінічними та лабораторними даними, протягом 8-12 тижнів, у 90-95% - 12-16 тижнів, і лише у 5% пацієнтів напад триває більше 6 місяців, тобто приймає затяжний або хронічний перебіг. Іншими словами, у більшості випадків ревматичний процес має циклічний перебіг, і напад закінчується в середньому протягом 16 тижнів.

У більш ніж половині випадків пацієнти скаржаться на задишку, порушення серцевого ритму, серцебиття, які виникають на тлі загальних симптомів ревматичної лихоманки: швидка стомлюваність, млявість, пітливість, підвищення температури тіла. У дорослих може спостерігатися біль в області серця неуточненого характеру.

Ревматична хвороба серця, ревматоїдний артрит, хорея, кільцеподібна еритема та підшкірні вузлики є основними діагностичними ознаками гострої ревматичної лихоманки.

Підшкірні вузлики та кільцеподібна еритема

Підшкірні вузлики та кільцеподібна еритема є рідкісними проявами ревматичної лихоманки, що зустрічаються менш ніж у 10% випадків.

Підшкірні вузлики – це круглі, щільні, легко зміщувані, безболісні утворення розміром від 0,5 до 2 см, найчастіше локалізуються на розгинальних поверхнях ліктьового, колінного та інших суглобів, у потиличній ділянці та вздовж сухожильних піхв, вкрай рідко виникають під час першого нападу ревматичної лихоманки. Кількість вузликів варіюється від одного до кількох десятків, але зазвичай їх буває 3-4. Вважається, що їх легше пальпувати, ніж побачити. Вони зберігаються від кількох днів до 1-2 тижнів, рідше – більше місяця. Підшкірні вузлики майже завжди пов'язані з ураженням серця та частіше виявляються у пацієнтів з тяжким кардитом.

Кільцеподібна еритема – це тимчасова кільцеподібна пляма з блідим центром, яка зазвичай виникає на тулубі, шиї та проксимальних відділах кінцівок. Кільцеподібна еритема ніколи не локалізується на обличчі. Через швидкоплинний характер змін та відсутність супутніх симптомів, кільцеподібну еритему можна пропустити, якщо не проводити спеціальний огляд, особливо у пацієнтів з темною шкірою. Окремі ураження можуть з'являтися та зникати протягом кількох хвилин або годин, іноді змінюючи форму на очах у лікаря, зливаючись із сусідніми ураженнями, утворюючи складні структури (тому в деяких джерелах їх описують як «кільця сигаретного диму»). Кільцеподібна еритема зазвичай з'являється на початку ревматичної лихоманки, але може зберігатися або рецидивувати протягом місяців або навіть років, зберігаючись після того, як інші прояви захворювання зникли; на неї не впливає протизапальне лікування. Це шкірне явище пов'язане з кардитом, але, на відміну від підшкірних вузликів, воно не обов'язково є важким. Вузлики та кільцеподібна еритема часто поєднуються.

Кільцеподібна еритема не є унікальною для ревматичної лихоманки та також була описана при сепсисі, лікарській алергії, гломерулонефриті та у дітей без відомих захворювань. Її слід відрізняти від токсичної еритеми у пацієнтів з лихоманкою та висипу при ювенільному ідіопатичному артриті. Кільцеподібна еритема при хворобі Лайма (хронічна мігруюча еритема) також може бути схожою на кільцеподібну еритему при ревматичній лихоманці.

Клінічні другорядні критерії ревматичної лихоманки

Артралгія та лихоманка позначені як «незначні» клінічні прояви ревматичної лихоманки в діагностичних критеріях Т. Джонса не тому, що вони зустрічаються рідше, ніж п'ять основних критеріїв, а тому, що мають нижчу діагностичну специфічність. Лихоманка спостерігається на початку майже всіх ревматичних атак і зазвичай становить 38,4-40°C. Як правило, протягом доби спостерігаються коливання, але характерної температурної кривої немає. Діти, які мають лише легкий кардит без артриту, можуть мати субфебрильну температуру, а пацієнти з «чистою» хореєю є афебрильними. Лихоманка рідко тримається більше кількох тижнів. Артралгія без об'єктивних змін часто зустрічається при ревматичній лихоманці. Біль зазвичай виникає у великих суглобах і може бути незначним або дуже сильним (аж до неможливості руху), він може зберігатися від кількох днів до тижнів, змінюючи свою інтенсивність.

Хоча біль у животі та носові кровотечі відзначаються приблизно у 5% пацієнтів з раком легень (РЛ), вони не вважаються частиною критеріїв Т. Джонса через відсутність специфічності цих симптомів. Однак вони можуть бути клінічно значущими, оскільки з'являються за кілька годин або днів до розвитку основних проявів РЛ. Біль у животі зазвичай локалізується в епігастрії або навколопупковій ділянці, може супроводжуватися симптомами м'язового захисту та часто симулює різні гострі захворювання органів черевної порожнини.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Клінічне спостереження

Пацієнтка С., 43 роки, була проконсультована в Московському міському ревматологічному центрі 20 січня 2008 року, куди її направили з міської клініки для уточнення діагнозу.

Під час обстеження скаржилася на загальну слабкість, пітливість, швидку стомлюваність, задишку під час фізичного навантаження. У грудні 2007 року перенесла гострий фарингіт, з приводу якого не отримувала антибактеріального лікування. Через 3-4 тижні з'явилися задишка та серцебиття під час легкого фізичного навантаження, біль у прекардіальній ділянці різного характеру, підвищення температури тіла до 37,2°C, збільшення ШОЕ до 30 мм/год.

Також з анамнезу відомо, що з дитинства перебуває під наглядом кардіолога з приводу первинного пролапсу мітрального клапана; під час аускультації серця постійно чути середньодіастолічний клацання та пізньосистолічний шум над верхівкою. Протягом останнього місяця кардіолог відзначив посилення систолічного шуму з набуттям пансистолічного звуку, що стало підставою для підозри на ГНН та направлення на консультацію до ревматологічного центру.

Об'єктивно: шкіра нормального кольору, харчування нормальне. Периферичних набряків немає. Мигдалики гіпертрофовані, розпушені. Дихання в легенях везикулярне, хрипів немає. Межі відносної серцевої тупості не розширені. Вислуховується ослаблення першого тону серця над верхівкою, пансистолічний шум, що іррадіює в ліву пахвову ділянку та міжлопаткову ділянку 5-го ступеня, а також систолічний шум над тристулковим клапаном та клапаном легеневої артерії 3-го ступеня. Екстрасистолія. ЧСС - 92 удари за хвилину, АТ - 130/70 мм рт. ст. Живіт м'який, безболісний при пальпації. Перкуторно виявлено, що печінка та селезінка не збільшені.

Клінічний аналіз крові від 16.01.08: Hb ~ 118 г/л, лейкоцити - 9,4x10 ⁹ /л, ШОЕ - 30 мм/год

Загальний аналіз сечі від 16.01.08 без патологічних змін. В імунологічному аналізі крові від 16.01.08: С-реактивний білок - 24 мг/л, антистрептолізин-О - 600 ОД.

На ЕКГ відзначається нормальне положення електричної осі серця, синусовий ритм, ЧСС – 70 за хвилину, ізольовані передсердні екстрасистоли, PQ – 0,14 с, QRS – 0,09 с.

Доплерівська ехокардіографія від 20.01.08 показала пролабування обох стулок мітрального клапана в ліве передсердя, крайове потовщення передньої стулки, їх рухи в антифазі. Фіброзне кільце - 30 мм, розмір отвору 39x27 мм, піковий градієнт - 5,8 мм рт. ст., мітральна регургітація 3 ступеня. Ліве передсердя 44 мм, дилатація лівого шлуночка: кінцево-діастолічний розмір (КДР) - 59 мм, кінцево-систолічний розмір (КСР) - 38 мм, кінцево-діастолічний об'єм (КДО) - 173 мл, кінцево-систолічний об'єм (КСО) - 62 мл, ударний об'єм - 11 мл, фракція викиду (ФВ) - 64%. Аорта 28 мм, без змін. Аортальний клапан тристулковий, з незначним крайовим потовщенням стулок, фіброзне кільце 24 мм, піковий градієнт тиску 4 мм рт. ст. Праве передсердя 48 мм, правий шлуночок незначно розширений (дорівнює лівому за об'ємом), розрахунковий тиск 22 мм рт. ст. Легенева артерія помірно розширена, легеневий клапан не змінений, фіброзне кільце 29 мм, систолічний градієнт тиску на клапані легеневої артерії 3 мм рт. ст., регургітації немає. Тристулковий клапан пролапсований, фіброзне кільце 30 мм, 1-й ступінь регургітації. Висновок: пролапс обох стулок мітрального клапана, крайове потовщення стулок мітрального та аортального клапанів, мітральна регургітація 3 ступеня, тристулкова регургітація 1 ступеня, розширення порожнин серця.

Враховуючи зв'язок погіршення стану пацієнта з перенесеним гострим фарингітом та ознаки попередньої А-стрептококової інфекції (виявлення підвищеного титру антистрептолізину-О), посилення існуючого систолічного шуму над верхівкою серця, а також кардіомегалію, виявлену за допомогою ехокардіографії, підвищення рівня С-реактивного білка та збільшення ШОЕ, було встановлено наступний діагноз: «Гостра ревматична лихоманка: кардит середньої тяжкості (мітральний та аортальний вальвуліт). Мітральна регургітація 3 ступеня. Трикуспідальна регургітація 1 ступеня. Надшлуночкова екстрасистолія. СН 1 стадії, ФК II».

Пацієнтку госпіталізували до Міської клінічної лікарні №52, де їй проводили лікування стрептококової інфекції амоксициліном у дозі 1500 мг/добу протягом 10 днів, диклофенаком у дозі 100 мг/добу протягом 14 днів, а також протягом 2 тижнів дотримувався суворий постільний режим з подальшим розширенням режиму фізичних вправ. Стан пацієнтки покращився, розміри серця зменшилися. На момент виписки зі стаціонару для амбулаторного спостереження пацієнтка скарг не пред'являла. Аналізи крові показали ШОЕ 7 мм/год, С-реактивний білок 5 мг/л та антистрептолізин-О менше 250 ОД. Вторинну профілактику ревматичної лихоманки розпочали бензатинбензилпеніциліном у дозі 2,4 млн ОД внутрішньом'язово один раз на 4 тижні, яку рекомендували проводити протягом наступних 10 років.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Класифікація ревматичної лихоманки

Наразі в Російській Федерації прийнята національна класифікація ревматичної лихоманки.

Класифікація ревматичної лихоманки (APR, 2003)

Клінічні варіанти	Клінічні симптоми		Вихід	Стадії недостатності кровообігу (НК)
	Головний	Додаткові		КСХ*	NYHA**
Гостра ревматична лихоманка Рецидивуюча ревматична лихоманка	Кардит Артрит Хорея Кільцеподібна еритема	Лихоманка Артралгія Абдомінальний синдром Серозит	Відновлення Ревматична хвороба серця без вади серця***, вада серця****	0	0
				Я	Я
				IIA	ІІ
				ІІБ	III
				III	IV

• * За класифікацією Н. Д. Стражеско та В. Х. Василенка.
• ** Функціональний клас серцевої недостатності згідно з Нью-Йоркською класифікацією.
• *** Можливий постзапальний маргінальний фіброз стулок клапана без регургітації, що уточнюється за допомогою ехокардіографії.
• **** За наявності «вперше виявленого пороку серця» необхідно, по можливості, виключити інші причини його утворення (інфекційний ендокардит, первинний антифосфоліпідний синдром, кальцифікація клапанів дегенеративного генезу тощо).

[ 22 ], [ 23 ]

Діагностика ревматичної лихоманки

В анамнезі пацієнтів з підозрою на ревматичний кардит необхідно детально описати сімейний та статевий анамнез на наявність ревматичної лихоманки у близьких родичів та документальне підтвердження цього діагнозу, а також встановити наявність або відсутність документально підтвердженого тонзилофарингіту, скарлатини, отиту, риніту, лімфаденіту передніх шийних лімфатичних вузлів протягом останніх 2-3 тижнів. Також слід враховувати наявність факторів ризику:

• спадкова схильність (виявлення специфічного В-лімфоцитарного антигену D8/17, а також висока поширеність антигенів II класу системи HLA);
• «вразливий» вік;
• переповненість;
• незадовільні житлові та санітарно-гігієнічні умови проживання (мала житлова площа, багатодітні сім'ї);
• низький рівень медичного обслуговування,

Наразі, відповідно до рекомендацій ВООЗ, як міжнародні критерії використовуються діагностичні критерії ревматичної лихоманки Т. Джонса, переглянуті у 2004 році.

Діагностичні критерії ревматичної лихоманки

Великі критерії		Другорядні критерії				Докази попередньої стрептококової інфекції А
Кардит , мігруючий поліартрит, хорея Сиденгама (мала хорея), кільцеподібна еритема, підшкірні ревматичні вузлики.		Клінічні: артралгія, лихоманка. Лабораторні: підвищений рівень реактантів гострої фази - ШОЕ, С-реактивний білок. Подовження інтервалу PQ на ЕКГ.				Позитивний результат посіву з горла на стрептококовий антиген типу А або позитивний експрес-тест на стрептококовий антиген типу А. Підвищені або зростаючі титри стрептококових антитіл.

Підтвердження первинного нападу захворювання вимагає наявності основних та додаткових критеріїв ревматичної лихоманки, лабораторних відхилень та ознак попередньої стрептококової інфекції згідно з рекомендаціями ВООЗ 2004 року. У контексті попередньої стрептококової інфекції для діагностики гострої ревматичної лихоманки (ГРЛ) достатньо двох основних критеріїв або комбінації одного основного та двох додаткових критеріїв. Діагноз рецидивуючої ревматичної лихоманки у пацієнта з встановленою формою ревматизму (РХС) може бути поставлений на основі додаткових критеріїв у поєднанні з ознаками нещодавньої стрептококової інфекції.

Діагностичні критерії ревматичної лихоманки та ревматичної хвороби серця (ВООЗ, 2004, на основі переглянутих критеріїв Т. Джонса)

Діагностичні категорії	Критерії
0RL (a) Рецидивуючі напади ревматичної лихоманки у пацієнтів без встановленої форми ревматичного риніту (i) Рецидивуючі напади ревматичної лихоманки у пацієнтів з встановленою формою ревматичного риніту Ревматична хорея; латентний ревматичний кардит (i)	Два основних або один основний та два другорядних критерії + докази попередньої стрептококової інфекції групи А Два основних або один основний та два другорядних критерії + докази попередньої стрептококової інфекції групи А Два другорядних критерії + докази попередньої стрептококової інфекції групи А (c) Інших основних критеріїв або доказів стрептококової інфекції групи А не потрібно.

(a) - У пацієнтів може бути поліартрит (або лише поліартралгія чи моноартрит) та кілька (3 або більше) інших незначних проявів, а також ознаки нещодавньої інфекції БГСА. Деякі з цих випадків можуть згодом прогресувати до раку легень (РЛ). Їх можна розглядати як випадки «можливого РЛ» (якщо виключені інші діагнози). У цих випадках рекомендується регулярна вторинна профілактика. Таких пацієнтів слід спостерігати та регулярно проходити кардіологічні обстеження. Такий обережний підхід особливо важливий для пацієнтів «вразливого» віку.

(b) - Необхідно виключити інфекційний ендокардит.

(c) - Деякі пацієнти з рецидивуючими нападами можуть не повністю відповідати цим критеріям.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Лабораторна діагностика ревматичної лихоманки

При наявності ревматичної лихоманки в активній фазі аналіз крові виявляє підвищення неспецифічних «показників гострої фази», до яких належать:

• нейтрофільний лейкоцитоз (не більше 12 000-15 000);
• диспротеїнемія з підвищеним рівнем α-2 та γ-глобулінів;
• підвищена ШОЕ (вже в перші дні захворювання);
• підвищений рівень С-реактивного білка (з перших днів захворювання).

Бактеріологічне дослідження мазка з горла дозволяє виявити БГСА, але не диференціює активну інфекцію від стрептококового носійства.

Свідченням нещодавно перенесеної стрептококової інфекції є підвищення титрів стрептококових антитіл, що визначаються в парних сироватках, яке спостерігається протягом першого місяця від початку захворювання, зазвичай зберігається протягом 3 місяців і нормалізується через 4-6 місяців.

Нормальний, прикордонний та високий рівень антитіл до стрептококів

Антитіла	Титри, Од/мл
	Звичайний	Кордон	Високий
ASL-0	<250	313-500	>625
АСГ	<250	330-500	>625
ЗАПИТАЙТЕ	<200	300-500	>600
АДНК-8	<600	800-1200	>1200

Інструментальна діагностика ревматичної лихоманки

При ЕКГ-дослідженні можуть бути виявлені порушення ритму та провідності: транзиторна атріовентрикулярна блокада (подовження PQ) I, рідше II ступеня, екстрасистолія, зміни зубця Т у вигляді зменшення його амплітуди аж до появи негативних зубців. Вищезазначені зміни ЕКГ характеризуються нестабільністю та швидко зникають під час лікування.

Фонокардіографічне дослідження допомагає уточнити дані аускультації серця та може бути використане для об'єктивізації змін тонів і шумів під час динамічного спостереження.

Рентген грудної клітки проводиться для визначення кардіомегалії та ознак застою в легеневому колі.

Критерії ехокардіографії для ендокардиту мітрального клапана:

• булавоподібне крайове потовщення мітрального клапана;
• гіпокінезія заднього відділу мітрального клапана;
• мітральна регургітація;
• тимчасове вигинання передньої мітральної стулки під час діастолічного згинання.

Ревматичний ендокардит аортального клапана характеризується:

• крайове потовщення стулок клапана;
• тимчасовий пролапс клапана;
• аортальна регургітація.

Слід пам'ятати, що ізольоване ураження аортального клапана без шуму мітральної регургітації не є характерним для гострого ревматичного кардиту, але не виключає його наявності.

Приклад формулювання діагнозу

• Гостра ревматична лихоманка: помірний кардит (мітральний вальвуліт), MR I ступеня, мігруючий поліартрит. NC 0, 0 FC.
• Гостра ревматична лихоманка: легкий кардит, хорея. NC 0, 0 FC.
• Рецидивуюча ревматична лихоманка: кардит, тяжка форма ПВС: комбінована мітральна вада серця: легка недостатність мітрального клапана, легкий стеноз лівого передсердно-шлуночкового тракту. NC IIA, FC II.

Лікування ревматичної лихоманки

Головною метою лікування ревматичної лихоманки є ерадикація бета-гемолітичного стрептокока з носоглотки, а також пригнічення активності ревматичного процесу та профілактика тяжких інвалідизуючих ускладнень ревматичної лихоманки (РЛС із захворюваннями серця).

Усіх пацієнтів з підозрою на гостру ревматичну лихоманку слід госпіталізувати для діагностики та лікування.

Медикаментозне лікування ревматичної лихоманки

З моменту встановлення ревматичної лихоманки призначається лікування пеніцилінами для забезпечення виведення БГС з носоглотки. З пеніцилінів найчастіше використовують бензатинбензилпеніцилін або феноксиметилпеніцилін. Рекомендовані добові дози бензатинбензилпеніциліну становлять: для дітей – 400 000-600 000 МО, для дорослих – 1,2-2,4 млн МО внутрішньом’язово одноразово. Феноксиметилпеніцилін рекомендується дорослим по 500 мг перорально 3 рази на день протягом 10 днів.

Алгоритм лікування стрептококового фарингіту:

• Феноксиметилпеніцилін (Ospen 750) 1,5 г/день, 10 днів: 500 мг (таблетки) 3 рази на день перорально або 750 000 МО/5 мл (сироп) 2 рази на день.
• Амоксицилін 1,5 г/добу, 10 днів: - 500 тис. (таблеток) 2-3 рази на день перорально, незалежно від прийому їжі.
• Бензатинбензилпеніцилін 1,2-2,4 млн одиниць внутрішньом'язово одноразово. Доцільно призначати при:
  • сумнівне дотримання пацієнтами режиму прийому пероральних антибіотиків;
  • наявність ревматичної лихоманки в анамнезі пацієнта або у близьких родичів;
  • несприятливі соціально-побутові умови;
  • спалахи А-стрептококової інфекції в дошкільних закладах, школах, інтернатах, коледжах, військових частинах тощо.
• Цефалексин – 10 днів: – 500 мг 2 рази на день перорально.
• У разі непереносимості ß-лактамних антибіотиків – макролідів – 10 днів (включаючи азитроміцин – 5 днів).
• При непереносимості ß-лактамних антибіотиків та макролідів – кліндаміцин 300 мг 2 рази на день перорально, запиваючи великою кількістю води, протягом 10 днів.

Пеніциліни завжди слід розглядати як препарати вибору при лікуванні ГНН, за винятком випадків індивідуальної непереносимості, коли призначають макроліди або лінкозаміди. З макролідів найчастіше використовують еритроміцин по 250 мг перорально 4 рази на день.

Пацієнтам з непереносимістю як ß-лактамів, так і макролідів призначають лінкозаніди, зокрема ліпкоміцин по 0,5 г перорально 3 рази на день (10 днів).

При вивченні довгострокового прогнозу ревматичної лихоманки та аналізі частоти серцевих вад протягом року після нападу, згідно з Кокрейнівським оглядом, не було виявлено достовірного ефекту протизапального лікування. Однак зроблений висновок про неефективність цього ефекту недостатньо обґрунтований, оскільки в метааналізі восьми досліджень, на які цитують автори, більшість з них були датовані 50-60-ми роками XX століття. У цих роботах були відсутні найважливіші принципи якісної клінічної практики, такі як принцип рандомізації. У зв'язку з цим автори метааналізу вважають за необхідне проведення багатоцентрових рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень для вивчення ефективності протизапальної дії при ревматичному кардиті.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Профілактика ревматичної лихоманки

Мета профілактики — запобігти рецидиву ревматичної лихоманки. Рецидиви найчастіше трапляються протягом 5 років після першого нападу. Хоча кількість рецидивів зменшується зі збільшенням віку пацієнта, вони можуть розвинутися будь-коли.

Первинна профілактика ревматичної лихоманки включає низку стратегічних аспектів:

• діагностика стрептококової інфекції;
• лікування стрептококової інфекції;
• стрептококова імунізація;
• соціально-економічна діяльність;
• розробка методів прогнозування захворювання.

Вторинна профілактика – це комплекс заходів, спрямованих на запобігання гострої респіраторної стрептококової інфекції у пацієнтів, які перенесли ревматичний напад.

Профілактику рецидиву ревматичної лихоманки слід призначити негайно в умовах стаціонару після завершення 10-денного лікування пеніцилінами (макроліди, лінкозаміди). Класичний парентеральний режим – бензатинбензилпеніцилін 1,2-2,4 млн одиниць внутрішньом’язово один раз на 3-4 тижні. У разі алергії на пеніциліни можна застосовувати еритроміцин 250 мг двічі на день.

Вторинна профілактика ревматичної лихоманки

Підготовка		Дозування
Бензагіна бензилпеніцил		1,2-2,4 мільйона МО кожні 3-4 тижні внутрішньом'язово
При алергії на пеніциліни - еритроміцин		250 мг 2 рази на день

Пацієнти, які перенесли операцію на серці з приводу ревматичної хвороби серця, проходять вторинну профілактику довічно.

Тривалість вторинної профілактики ревматичної лихоманки

Категорія пацієнтів	Тривалість
РЛ з кардитом та клапанною хворобою	Принаймні 10 років після останнього епізоду та принаймні до 40 років. Іноді довічна профілактика
РЛ з кардитом, але без уражень клапанів	10 років або до 21 року
РЛ без кардиту	5 років або до 21 року

Профілактика інфекційного ендокардиту показана всім пацієнтам, які перенесли ревматичну лихоманку з формуванням вади серця, у таких ситуаціях:

• стоматологічні процедури, що викликають кровотечу;
• операції на ЛОР-органах (тонзилектомія, аденоїдектомія);
• процедури на дихальних шляхах (бронхоскопія, біопсія слизової оболонки);
• хірургічні втручання в черевній порожнині, сечостатевому тракті, гінекологічній сфері.

Прогноз ревматичної лихоманки

Рецидиви ревматичної лихоманки частіше трапляються в дитячому, підлітковому та молодому віці та виникають переважно у осіб, які перенесли кардит середнього та тяжкого ступеня, особливо у випадках розвитку ревматичної хвороби серця.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Ревматична лихоманка - історія проблеми

Ревматична лихоманка — одне з найдавніших захворювань людини: вона згадується в ранній літературі Китаю, Індії та Єгипту. У «Книзі хвороб» Гіппократа (460-377 рр. до н. е.) вперше описано типовий ревматичний артрит: періодичне запалення багатьох суглобів, що супроводжується набряком і почервонінням, сильним болем, що не загрожує життю пацієнтів і спостерігається переважно у молодих людей. Перше використання терміна «ревматизм» для опису артриту приписується римському лікарю II століття Галену. Термін «ревматизм» походить від грецького слова «rheumatismos» і означає «поширення» (по всьому тілу). Будучи активним представником гуморальної концепції походження різних захворювань, зокрема артриту, Гален вважав ці захворювання різновидом катару. Великий авторитет Галена та повільний прогрес знань у цій галузі сприяли тому, що розуміння Галеном суті клінічної картини захворювання проіснувало до XVII століття, коли з'явилися праці Байю (Байю), який називав себе Баллонієм. Дослідження «Liber cle Rheumatismo et pleuritiddorsal» було опубліковано його племінником посмертно лише в 1642 році. Воно містило опис захворювання. «Ревматизм виявляється по всьому тілу і супроводжується болем, напругою, жаром, потом... при артриті болі повторюються через певні проміжки часу та в певні періоди».

Видатний лікар XVII століття Сіденхем, дещо пізніше за Байлілу, чітко описав ревматичний артрит: «Найчастіше захворювання виникає восени і вражає людей молодого та середнього віку — у розквіті сил... пацієнти відчувають сильний біль у суглобах; цей біль переміщується з місця на місце, по черзі по всіх суглобах, і нарешті вражає один суглоб з почервонінням і набряком». Сіденхему належить перший опис і визнання хореї ревматичним захворюванням.

Перші повідомлення про ураження серця при ревматичних захворюваннях суглобів з'явилися наприкінці XVIII століття, але ці факти розглядалися як поширене поєднання двох різних захворювань, а не як єдине захворювання.

Англійський лікар Піткерн (1788) був одним із перших, хто визнав зв'язок між ревматичною лихоманкою та серцевими захворюваннями. Піткерн першим відзначив часті серцеві захворювання при ревматизмі. Він припустив спільну причину серцевих та суглобових захворювань і ввів термін «ревматизм серця».

Н. І. Сокольський та Ж. Буйо одночасно, але незалежно один від одного, встановили прямий органічний зв'язок між ревматичним поліартритом та ревматичним кардитом. Більшість вчених того часу надавали першочергове значення розвитку ендокардиту та перикардиту при ревматизмі, професор Московського університету Г. І. Сокольський у своїй роботі «Про ревматизм м'язової тканини серця» (1836) визначив клініко-анатомічні форми ревматичних захворювань серця – міокардит, ендокардит та перикардит, приділяючи особливу увагу ревматичному міокардиту. Суйо у своїх «Клінічному посібнику з хвороб серця» (Париж, 1835) та «Клінічному посібнику з суглобового ревматизму та закону збігу запалення серця з цим захворюванням» (Париж, 1840) відзначив високу поширеність ревматичних захворювань серця у формі вальвуліту та перикардиту та сформулював свій відомий закон збігу ревматичного поліартриту та захворювань серця.

Праці Буйо та Г.І. Сокольського в історії розвитку теорії ревматичної лихоманки мали значення наукового подвигу та стали поворотним моментом у розумінні цієї хвороби. З історичної та наукової точки зору визначення ревматичної лихоманки як хвороби Сокольського-Бюйо цілком виправдане.

У 1894 році Ромберг виявив значні інфільтрати в місці прикріплення клапана у 2 померлих пацієнтів та численні дрібні сполучнотканинні мозолі в міокарді, що підтверджує ревматичне ураження міокарда. Пізніше це було доведено в класичних роботах Ашоффа, який описав ревматичні гранульоми в міокарді в 1904 році. В. Т. Талалаєв (1929) заслуговує на виняткову заслугу за вивчення стадій розвитку ревматичного процесу. «Значення морфологічних критеріїв ревматичного кардиту, розроблених Ашоффом і В. Т. Талалаєвим, — писав А. І. Нестеров, — настільки велике, що ревматичні гранульоми по праву називають гранульомами Ашоффа-Талалаєва».

Багато видатних клініцистів 20 століття присвятили себе вивченню проблем ревматичної лихоманки та ревматичних пороків серця (РХС) (Боткін С.П., Давидовський І.В., Нестеров А.І., Струков А.І. та ін.). Велике значення для клініко-анатомічної характеристики ревматичного кардиту у дітей мають дослідження М.А. Скворцова. У 1944 році Т. Джонс представив першу класифікацію РХ, яка в удосконаленому вигляді використовується й донині. Однак, при вивченні вітчизняної літератури вдалося встановити, що за 5 років до появи роботи Т. Джонса видатний радянський педіатр А.А. Кисель описав 5 основних критеріїв Т. Джонса, назвавши їх «абсолютними ознаками ревматизму». Він стверджував, що «для ревматизму абсолютними ознаками є ревматичні вузлики, кругова еритема, хорея та особлива форма артриту, яка швидко переходить з одного суглоба на інший. Наявність лише однієї з цих ознак остаточно вирішує питання про наявність ревматизму у дитини. Можливо, до абсолютних ознак слід віднести також абсолютно унікальне ураження серця при ревматизмі, оскільки ми не спостерігаємо подібної клінічної картини у дітей з ураженням серця з інших причин. Ураження серця ревматичного походження характеризується постійним прогресуванням вади серця, і часто пацієнт ні на що не скаржиться. Ця ознака майже ніколи не зустрічається при ураженні серця іншого походження».

Відкриття основної системи гістосумісності французьким вченим Ж. Дассом у 1958 році та клінічна розробка теми «Асоціація HLA з різними захворюваннями», що розпочалася в 1967 році, стали передумовами для вивчення зв'язку HLA з ревматичною лихоманкою. У 1976 році академік А. І. Нестеров писав, що «сучасним уявленням про ревматизм бракує чогось дуже важливого, інтимного, закладеного, ймовірно, в індивідуальних особливостях молекулярної структури лімфоцитів або особливостях індивідуального генофонду». Це твердження найбільшого російського вченого, ревматолога зі світовим ім'ям, виявилося пророчим. З 1978 року за кордоном і в нашій країні зароджується новий напрямок у вивченні механізмів схильності до ревматичної лихоманки.

Завдяки працям видатного вченого та нашого вчителя, академіка А. І. Нестерова, були розроблені доповнення до діагностичних критеріїв ревматичної лихоманки, що підвищили їх диференційно-діагностичне значення. Ретельне вивчення етіології, клінічної картини та діагностики ревматичної лихоманки дозволило А. І. Нестерову висунути проблему активного патологічного процесу та розробити класифікацію ступенів активності ревматичного процесу, затверджену на симпозіумі соціалістичних країн у 1964 році та що слугувала основою для створення аналогічних класифікацій інших ревматичних захворювань. Він писав: «Кожна нова класифікація — це не повністю завершена система знань та досвіду, а лише ключовий етап наукового прогресу, який у міру накопичення знань буде змінюватися новим етапом, що виявить і пояснить нові факти та нові наукові та практичні горизонти». Враховуючи етіологічну роль стрептокока у розвитку ревматичної лихоманки, в Інституті ревматизму АМН СРСР (Державна установа «Інститут ревматології РАМН»), заснованому академіком А. І. Нестеровим, було розроблено оригінальний метод біцилін-аспіринової профілактики рецидивів захворювання.

Уявлення про природу ревматичної лихоманки та її клініко-анатомічні форми, що склалися в різних країнах, породили різні позначення захворювання в історичному аспекті: «ревматична лихоманка» (rheumatic fever) англосаксонськими авторами, «гострий суглобовий ревматизм» (rhumatisme areiculaire aigu) або, рідше, хвороба Буйо (maladie de Bouillaud) французькими авторами, ревматичний поліартрит або гостра ревматична лихоманка німецькими авторами. Наразі загальноприйнято називати захворювання ревматичною лихоманкою.

Сьогодні гостра ревматична лихоманка є одним з небагатьох ревматичних захворювань, етіологія яких доведена. Безсумнівно, це захворювання викликається бета-гемолітичним стрептококом групи А (БГСА). За образним висловом академіка А. І. Нестерова, «без стрептокока немає ні ревматизму, ні його рецидивів».