Резус-конфлікт під час вагітності

Резус-несумісність (Rh) стосується невідповідності між резус-типами матері та плода. Вона пов'язана з розвитком материнської імунної сенсибілізації до резус-антигену та гемолітичної хвороби новонароджених (ГХН). Особу можна класифікувати як резус-позитивну, якщо її еритроцити експресують резус-антиген D; в іншому випадку особа вважається резус-негативною, якщо цей антиген відсутній.[ 1 ] Це явище стає клінічно значущим, якщо резус-негативна мати сенсибілізується до антигену D і згодом виробляє антитіла проти антигену D (тобто, алоімунізація), які можуть зв'язуватися з еритроцитами з резус-позитивним фенотипом і потенційно їх руйнувати.[ 2 ] Це викликає особливе занепокоєння, якщо резус-негативна мати очікує дитину з резус-позитивним фенотипом, що може призвести до наслідків ГХН, починаючи від самообмежувальної гемолітичної анемії до тяжкої водянки плода.

Епідеміологія

Резус-несумісність залежить від поширеності резус-негативних груп крові, яка варіюється серед населення. Дослідники оцінюють, що частота резус-негативності вища серед осіб європеоїдного (північноамериканського та європейського) походження (від 15% до 17%), ніж серед осіб африканського (від 4% до 8%) або азіатського походження (від 0,1% до 17%; 0,3%). У світі поширеність резус-захворювань оцінюється в 276 випадків на 100 000 живонароджених, що є значним показником, враховуючи, що приблизно 50% нелікованих випадків ГБН або помруть, або розвинуть пошкодження мозку через це захворювання. Для порівняння, поширеність резус-захворювань у розвинених країнах знизилася до 2,5 на 100 000 живонароджених, що можна пояснити кращим перинатальним та неонатальним доглядом.[ 3 ],[ 4 ]

Причини резус-конфлікту під час вагітності

95% усіх клінічно значущих випадків гемолітичної хвороби плода спричинені несумісністю з резус-фактором, 5% – з системою AB0. [ 5 ] Відома також сенсибілізація з іншими еритроцитарними антигенами (описано понад 10 ізосерологічних систем) – Келла, Кідда, Даффі, Лютерана, Льюїса, MNSs, Pp тощо, проте сенсибілізація з описаними антигенами зустрічається вкрай рідко. [ 6 ]

Резус-фактор – це система алогенних антигенів еритроцитів людини, яка не залежить від факторів, що визначають групу крові (система АВО), та інших генетичних маркерів. [ 7 ]

Сенсибілізація матері виникає у резус-негативних матерів через вплив резус-D антигену. Зазвичай це трапляється, коли резус-негативна мати виношує резус-позитивний плід або іншим чином контактує з резус-позитивною кров’ю. Однак, якщо вплив резус-D антигену відбувається під час першої вагітності матері, несприятливі наслідки резус-несумісності зазвичай не впливають на цю початкову вагітність, оскільки плід часто народжується до розвитку антитіл до D.[ 8 ] Після того, як мати стала сенсибілізованою, майбутні вагітності мають ризик розвитку гемолітичної хвороби новонароджених внаслідок резус-несумісності, якщо плід є резус-позитивним.[ 9 ]

Патогенез

Існує 6 основних резус-антигенів. Для позначення цієї системи антигенів рівноцінно використовуються 2 номенклатури: номенклатура Вінера та номенклатура Фішера-Райсса.

Згідно з номенклатурою Вінера, резус-антигени позначаються символами Rh0, rhI ^, rhII ^, Hr0, ^hrI, ^hrII.

Класифікація Фішера-Рейсса базується на припущенні, що резус-хромосома містить 3 сайти для 3 генів, які визначають резус-фактор. Наразі позначення антигену Фішера-Рейсса рекомендовано Комітетом з біологічних стандартів ВООЗ. Кожен генний комплекс складається з 3 антигенних детермінант: D або відсутність D, C або c, E або e в різних комбінаціях. Існування антигену d ще не підтверджено, оскільки немає гена, відповідального за синтез цього антигену. Незважаючи на це, символ d використовується в імуногематології для позначення відсутності антигену D на еритроцитах при описі фенотипів. [ 10 ]

Часто одночасно використовуються дві номенклатури. У цьому випадку символи одного з позначень поміщаються в дужки, наприклад, Rh0(D).

Таким чином, відомо 6 генів, що контролюють синтез резус-фактора, і існує щонайменше 36 можливих генотипів резус-системи. Однак фенотипічно можна виявити меншу кількість антигенів (5, 4, 3), що залежить від кількості гомозиготних локусів у особини. Антиген Rh0(D) є основним антигеном резус-системи, який має найбільше практичне значення. Він міститься на еритроцитах 85% людей, які проживають у Європі. Саме на основі наявності антигену Rh0(D) на еритроцитах розрізняють резус-позитивну групу крові. Кров людей, в еритроцитах яких відсутній цей антиген, класифікується як резус-негативна. Антиген Rh0(D) виявляється в 1,5% випадків у слабо вираженому генетично детермінованому варіанті - різновиді Du.

Особи з резус-позитивною кров’ю можуть бути гомозиготними (DD) та гетерозиготними (Dd), що має таке практичне значення [2]:

• Якщо батько гомозиготний (DD), що спостерігається у 40-45% усіх резус-позитивних чоловіків, то домінантний ген D завжди передається плоду. Тому у резус-негативної жінки (dd) плід буде резус-позитивним у 100% випадків.
• Якщо батько гетерозиготний (Dd), що спостерігається у 55–60% усіх резус-позитивних чоловіків, то плід може бути резус-позитивним у 50% випадків, оскільки можливе успадкування як домінантного, так і рецесивного гена.

Таким чином, у жінки з резус-негативною кров’ю, при вагітності від чоловіка з резус-позитивною кров’ю, у 55-60% випадків плід матиме резус-позитивну кров. Визначення гетерозиготності батька представляє певні труднощі та не може бути впроваджено в рутинну практику. Тому вагітність жінки з резус-негативною кров’ю від чоловіка з резус-позитивною кров’ю слід розглядати як вагітність плодом з резус-позитивною кров’ю. [ 11 ]

Приблизно 1–1,5% усіх вагітностей у жінок з резус-негативною кров’ю ускладнюються сенсибілізацією еритроцитів під час вагітності; після пологів цей відсоток зростає до 10%. Ця частота значно знижується завдяки використанню імуноглобуліну проти Rh0(D). [ 12 ]

Симптоми резус-конфлікту під час вагітності

Хоча резус-несумісність зазвичай не призводить до клінічних ознак та симптомів у резус-негативної матері, наслідки для резус-позитивного плода можуть бути значними. Деякі клінічні ознаки ГБН, що виникають внаслідок резус-несумісності, включають млявість, блідість, жовтяницю, жовтяницю склер, тахікардію, тахіпное та гіпотензію.[ 13 ] Гідропс плода – це тяжка, небезпечна для життя гемолітична анемія (яка проявляється принаймні двома з наступних ознак: набряк, перикардіальний випіт, плевральний випіт, асцит) та пов'язана зі значним рівнем смертності, який оцінюється в понад 50%.[ 14 ]

Читайте також: Резус-конфлікт під час вагітності - симптоми

Діагностика резус-конфлікту під час вагітності

Як згадувалося раніше, резус-несумісність залежить від резус-статусу. Робоча група профілактичних послуг США (USPSTF) наполегливо рекомендує всім вагітним жінкам пройти тестування на групу крові Rh(D) та антитіла під час першого пренатального візиту (рівень A). [ 15 ] Крім того, USPSTF рекомендує повторне тестування на антитіла для всіх несенсибілізованих резус-негативних матерів на терміні від 24 до 28 тижнів вагітності, якщо тільки батько не є резус-негативним (рівень B). Тестування на антитіла також слід проводити під час пологів. Після початкового тестування бувають різні результати:

• Якщо мати має резус-позитивний фактор, ризик алоімунізації відсутній незалежно від резус-типу плода.
• Якщо мати має резус-негативний фактор, алоімунізацію можна оцінити за допомогою скринінгу на антитіла.
• Якщо у резус-негативної матері виявлені позитивні антитіла, для визначення подальшого ведення та моніторингу вагітності потрібен підтверджувальний тест, такий як тест Кумбса.
• Якщо резус-негативна мати має негативний результат тесту на антитіла, батька також можна перевірити на резус.

Якщо батько також має резус-негативний фактор, ризик алоімунізації та ускладнень резус-несумісності відсутній. З іншого боку, резус-позитивний батько має 50% ризик наявності у плода резус-позитивних еритроцитів та вищий ризик ускладнень резус-несумісності. Якщо батько має резус-позитивний фактор або резус-статус батька неможливо визначити, може знадобитися більш інвазивне тестування.

У резус-негативних матерів, які потенційно контактували з резус-позитивною кров’ю плода, слід оцінити наявність фетоматеринської кровотечі. Цю оцінку можна провести за допомогою розеткового тесту для скринінгу. Позитивні результати скринінгу можна підтвердити за допомогою тесту Клейхауера-Бетке (KB) або проточної цитометрії для визначення відсотка клітин крові плода (на основі виявлення фетального гемоглобіну F) у материнському кровообігу та подальших кроків лікування.[ 16 ]

Під час першої вагітності пацієнтки, що перервалася, рекомендується контролювати титри материнських антитіл. Титри повторюють щомісяця до 24 тижнів вагітності та найчастіше повторюють у третьому триместрі. У пацієнтки з ГБН в анамнезі материнські титри не використовуються для визначення відповідного часу для початку спостереження за плодом під час наступної вагітності. Спостереження за плодом включає серійне доплерографування середньої мозкової артерії (СМА) кожні 1-2 тижні, починаючи з 24 тижнів вагітності, та пренатальне тестування, починаючи з 32 тижнів вагітності. Пікова систолічна швидкість СМА понад 1,5 МоМ є показанням до кордоцентезу для визначення гематокриту плода та необхідності внутрішньоматкового переливання крові.

Читайте також: Резус-конфлікт під час вагітності - Діагностика

Скринінг

Полягає у визначенні групи крові та резус-фактора. Його слід робити всім жінкам, які планують вагітність. У жінки з резус-негативною кров’ю перевіряється група крові та резус-фактор партнера. [ 17 ]

Лікування резус-конфлікту під час вагітності

Одним з головних принципів лікування резус-несумісності є запобігання сенсибілізації матері. Імуноглобулін Rh D (RhIg) мав значний вплив на профілактику резус-захворювань. RhIg складається з антитіл проти Rh D, які спрямовані на резус-позитивні еритроцити для запобігання сенсибілізації матері. Це знизило рівень алоімунізації з 16% до менш ніж 1%. Крім того, імунопрофілактика RhIg знизила поширеність гемолітичної недостатності (ГНН), пов'язаної з антитілами проти D, до менш ніж 1%.

Якщо існує ризик резус-несумісності у матері під час вагітності, профілактичне введення резус-імуноглобуліну слід вводити несенсибілізованим резус-негативним жінкам на 28 тижні вагітності. Якщо після пологів у дитини виявляється резус-позитивний фактор, тим самим несенсибілізованим резус-негативним жінкам слід ввести резус-імуноглобулін протягом 72 годин після пологів. Рекомендована доза резус-імуноглобуліну в Сполучених Штатах становить 300 мкг, чого має бути достатньо для покриття до 15 мл резус-позитивних еритроцитів (тобто 30 мл цільної крові плода). Крім того, Американський коледж акушерів-гінекологів (ACOG) рекомендує всім резус-негативним жінкам, які народжують резус-позитивну дитину, спочатку пройти якісний скринінговий тест (розетковий тест) і, за показаннями, пройти кількісне тестування для визначення правильної кількості необхідних доз імуноглобуліну.

Той самий принцип імунопрофілактики RhIg можна застосовувати до резус-негативних матерів, які пережили події високого ризику, що потенційно можуть призвести до фетоматеринської кровотечі, як обговорювалося раніше. Рекомендації ACOG щодо дозування RhIg варіюються залежно від потенційного сценарію фетоматеринської кровотечі. Нижчі дози розглядаються для подій, що виникають на ранніх термінах вагітності, оскільки загальний об'єм фетоплацентарної крові становить 3 мл (1,5 мл фетальних еритроцитів) на 12 тижні; тому щонайменше 50 мкг слід розглядати для подій у першому триместрі та 300 мкг після 12 тижнів.[ 18 ],[ 19 ]

Читайте також: Резус-конфлікт під час вагітності - лікування