Синдром Нельсона

Синдром Нельсона - захворювання, що характеризується хронічною надниркової недостатністю, гіперпігментацією шкірних покривів, слизових оболонок і наявністю пухлини гіпофіза. Воно виникає після видалення надниркових залоз при хворобі Іценко-Кушинга.

Захворювання названо по імені вченого Нельсона, який вперше в 1958 р спільно з співробітниками описав хвору, у якої через 3 роки після двосторонньої адреналектомія з приводу хвороби Іценко-Кушинга розвинулася велика хромофобная аденома гіпофіза.

[1], [2], [3],

Причини синдрому Нельсона

Після видалення надниркових залоз вилучення зі патогенетичної ланцюга функції кори надниркових залоз створює умови для більш глибоких порушень в гіпоталамо-гіпофізарної системі (добового ритму секреції гормонів і механізму зворотного зв'язку), в результаті чого при синдромі Нельсона рівень АКТГ завжди вище, ніж у хворих з хворобою Іценко- Кушинга, і носить монотонний характер протягом доби, введення великих доз дексаметазону не призводить до нормалізації рівня АКТГ.

Необхідно підкреслити, що розвиток синдрому виникає лише у частини хворих, підданих двосторонньої тотальної адреналектомія.

Більшість дослідників вважають, що при хворобі Іценко-Кушинга та синдромі Нельсона існує єдиний патологічний процес в гіпофізі, але з різними стадіями порушення гіпоталамо-гіпофізарної системи. Після двосторонньої тотальної адреналектомія прогресивне збільшення секреції АКТГ свідчить про гиперпластическом процесі в гіпофізі і про формування мікро- та макрокортікотропіном (або кортікомеланотропіном). Показано, що рецептори пухлин гіпофіза втрачають свою специфічність, їх функції не автономні і залежать від гипоталамической або центральної регуляції. Це підтверджується тим, що у відповідь на неспецифічні стимулятори, такі як тіроліберін і метоклопрамід, можна отримати у хворих з синдромом Нельсона гиперсекрецию АКТГ. Специфічні стимулятори секреції АКТГ, інсулінова гіпоглікемія і вазопресин при синдромі Нельсона значно збільшують рівень АКТГ, причому гіпоглікемія виявляє значні резерви АКТГ - вище, ніж при хворобі Іценко-Кушинга. Показано, що рецептори, які не функціонують в тканини нормального гіпофіза, присутні в його АКТГ- продукують пухлинах, і внаслідок цього соматостатин, що не впливає на секрецію АКТГ у здорової людини, зменшує його секрецію у хворих з синдромом Нельсона.

[4], [5], [6], [7], [8]

Патогенез

Патогенез синдрому безпосередньо пов'язаний з підвищенням продукції АКТГ гіпофізом, його вненадпочечніковой дією на меланоцити, метаболізм кортикостероїдів і ін. Наприклад, при синдромі Нельсона АКТГ впливає на пігментацію шкіри і слизових оболонок. Дія на меланоцити пояснюється наявністю в молекулі АКТГ амінокислотних залишків, послідовність яких є спільною як для молекули АКТГ, так і для молекули альфа-МСГ. Важлива роль у розвитку гіперпігментації і поширенні впливу на меланоцити при синдромі Нельсона належить також бета-ліпотропін і альфа-МСГ.

Крім здатності впливати на пігментацію, АКТГ, як показано в експерименті, має ліполітичною активністю, гипогликемическим ефектом внаслідок підвищення секреції інсуліну. В експериментальних роботах також продемонстровано, що від АКТГ або його фрагментів залежать пам'ять, поведінка, процеси вироблення умовних рефлексів і навчання експериментальних тварин.

До вненадпочечніковой діям АКТГ відноситься і вплив його на периферичний обмін кортикостероїдів. Призначення АКТГ здоровим людям супроводжується збільшенням швидкості метаболізму кортизолу, альдостерону, дезоксикортикостерону. У хворих з синдромом Нельсона АКТГ зменшує зв'язування кортизолу і його метаболітів, прискорює період напіврозпаду кортикостероїдів і бере участь в перерозподілі стероїдів в організмі. Під впливом АКТГ знижується швидкість утворення сполук метаболітів з глюкуроновою кислотою і збільшується з сірчаної. Підвищується також швидкість перетворення кортизолу в 6-бета-оксікортізол і зменшується час напіврозпаду кортизолу. Таким чином, вненадпочечніковой ефект АКТГ, викликає прискорений метаболізм глюкокортикоїдних і мінералокортикоїдних гормонів, пояснює підвищену потребу у хворих з синдромом Нельсона в синтетичних аналогах гормонів для компенсації надниркової недостатності.

Утворення тестікулярних, паратестікулярних і Параоваріальні пухлин також безпосередньо пов'язане з вненадпочечніковой дією АКТГ при синдромі Нельсона. Розвиток неопластического процесу відбувається в результаті тривалої стимуляції АКТГ на стероідосекретірующіе клітини статевих залоз. У паратестікулярной пухлини була виявлена секреція кортизолу, яка контролювалася АКТГ. Зниження його рівня ціпрогіптаціном призводило до скорочення продукції кортизолу. Параовариальная пухлина викликала у хворої віриалів синдром за рахунок синтезування андрогенів, в основному тестостерону. Рівень тестостерону залежав від ступеня секреції АКТГ: при призначенні дексаметазону він знижувався і збільшувався при екзогенному введенні гормону. Пухлини статевих залоз, яєчок і яєчників при синдромі Нельсона подібні за клінічними проявами і синтезу гормонів з пухлинами статевих залоз у хворих з вродженою дисфункцією кори надниркових залоз внаслідок тривалої гиперсекреции АКТГ.

Накопичені в даний час дані по впливу різних речовин на кортикотропного клітини говорять про те, що функціональна активність пухлин гіпофіза у хворих з синдромом Нельсона обумовлюється гипоталамическими і центральними впливами.

Патанатомія

При синдромі Нельсона у 90% хворих виявляють хромофобная аденому гіпофіза, яка майже не відрізняється за своєю будовою від пухлин, що зустрічаються при хворобі Іценко-Кушинга. Єдиним розходженням є відсутність в аденогипофизе Круковський клітин, характерних для гіперкортицизму. Описано також недиференційовані аденоми з мукоїдному клітинами. Використання сучасних методів - електронної мікроскопії та імуногістохімії - показало, що обидва типи пухлин складаються з кортикотропного клітин. При світловій мікроскопії виявляються в основному зіркоподібні клітки; їх ядра добре виражені. Клітини формують тяжі, оточені капілярами. При електронній мікроскопії виявляються в основному пухлинні кортікотрофи з яскраво вираженим апаратом Гольджі, численними маленькими мітохондріями, частіше неправильної форми. Лізосоми визначаються в багатьох клітинах. При синдромі Нельсона більшість кортикотропіном доброякісні, злоякісні зустрічаються рідко.

[9], [10], [11]

Симптоми синдрому Нельсона

Клінічні прояви синдрому Нельсона складаються з наступних симптомів: прогресуючої гіперпігментації шкірних покривів, хронічної надниркової недостатності, АКТГ-продукує пухлини гіпофіза - кортікотропінома, офтальмологічних та неврологічних порушень. Синдром розвивається у хворих з БИК через різні проміжки часу після двосторонньої тотальної адреналектомія, від декількох місяців до 20 років. Як правило, синдром виникає в молодому віці протягом 6 років після операції.

Гіперпігментація шкірних покривів є патогномонічним симптомом синдрому Нельсона. Найчастіше це перша ознака захворювання, і іноді він довго залишається єдиним проявом хвороби (при повільно зростаючих мікроаденомах гіпофіза). Розподіл відкладення пігменту в шкірі відбувається так само, як і при хворобі Аддісона. Значно фарбуються шкірні покриви в колір засмаги на відкритих частинах тіла і місцях тертя: обличчі, шиї, кистях рук, на поясі, в пахвових областях. Характерно фарбування слизових оболонок порожнини рота і анального отвору у вигляді плям. Виражена пігментація відзначається в післяопераційних швах. Розвиток меланодермії при синдромі Нельсона залежить від секреції АКТГ і бета-липотропина. Існує кореляція між ступенем меланодермії і змістом АКТГ в плазмі. У хворих з чорним відтінком шкіри і темно-фіолетовим забарвленням слизових оболонок зміст АКТГ становило більше 1000 нг / мл. Гіперпігментація, виражена тільки в місцях Грень та післяопераційних швах, супроводжується збільшенням АКТГ до 300 мг / мл. Меланодермія при синдромі Нельсона може значно зменшуватися на тлі адекватної замісної терапії кортикостероїдами і посилюватися на тлі декомпенсації. Без лікування, спрямованого на зниження секреторної активності гіпофіза і нормалізації виділення їм АКТГ, гіперпігментація не зникає.

Надниркових залоз при синдромі Нельсона відзначається лабільним перебігом. Хворі потребують великих дозах препаратів глюко- і мінералокортикоїдної дії. Потреба у великих дозах гормонів для компенсації обмінних процесів пов'язана з підвищеною деградацією введених синтетичних гормонів під впливом гіперсекреції АКТГ кортікотропінома. Надниркових залоз при синдромі Нельсона значно частіше декомпенсіро без видимих причин і супроводжується розвитком малих і великих кризів. При малих кризах у хворих відзначаються слабкість, погіршення апетиту, болю в суглобах, зниження артеріального тиску. Великі кризи можуть виникати раптово: з'являються нудота, блювота, рідкий стілець, болі в животі, виражена адинамія, посилюються болі в м'язах, суглобах. Артеріальний тиск знижується, температура тіла іноді підвищується до 39 ° С, виникає тахікардія.

При кризі надниркової недостатності у хворих з синдромом Нельсона артеріальний тиск може не знижуватися, а підвищуватися. Якщо під час кризу переважають абдомінальні симптоми, вони можуть бути розцінені як розвиток «гострого живота». Це призводить до діагностичних помилок і неправильної тактики лікування. Підвищений або нормальний артеріальний тиск, виявлене під час кризу у хворих з синдромом Нельсона, також іноді призводить до діагностичної помилку і неправильної лікарської тактики. Парентеральная замісна терапія гідрокортизоном і дезоксикортикостерону ацетатом (Докса) швидко усуває симптоми «гострого живота», призводить до нормалізації артеріального тиску і допомагає уникнути невиправданих оперативних втручань.

При синдромі Нельсона спостерігаються нейроофтальмологічної симптоми, характерні для хворих, у яких кортікотропінома володіє прогресуючим зростанням і виходить за межі турецького сідла. Найбільш характерним є хіазмальний синдром. При цьому розвивається біотемпоральная гемианопсия і первинна атрофія зорових нервів різного ступеня вираженості. У деяких випадках бітемпоральнаягеміанопсія виникає і при ендоселлярних аденомах внаслідок порушення кровопостачання в хіазмі. Пізніше розвиваються зміни на очному дні, які виражаються у вигляді атрофії сосків зорових нервів. В результаті знижується гострота зору, а іноді спостерігається повна його втрата.

Психоневрологічні зміни, характерні для синдрому Нельсона, пов'язані як зі станом компенсації надниркової недостатності, так і з величиною і локалізацією пухлини гіпофіза і підвищеним рівнем АКТГ. Результати неврологічного обстеження 25 хворих з синдромом Нельсона в клініці Інституту експериментальної ендокринології і хімії гормонів (ІІЕіХГ) РАМН доктором мед. Наук В. М. Парафіяни дозволили відзначити ряд клінічних особливостей. У психоневрологічному статусі у хворих з синдромом Нельсона на відміну від контрольної групи хворих після двосторонньої тотальної адреналектомія було виявлено наростання астенофобіческого і астенодепресивного синдромів, а також поява невротичного синдрому. У багатьох хворих на тлі синдрому Нельсона виникала виражена емоційна нестійкість, зниження фону настрою, тривожність, недовірливість.

При кортікотропінома, що викликає синдром Нельсона, можливі спонтанні крововиливи в пухлину. В результаті інфаркту пухлини виявляється зниження або нормалізація секреції АКТГ. Порушень з боку секреції інших гормонів тропів при цьому не виявлялося. При крововиливі в пухлину гіпофізу у хворих виникла неврологічна симптоматика за типом офтальмоплегии (односторонній параліч окорухового нерва) і важка форма надниркової недостатності. Збільшення дози гідрокортизону і Докса призводило до нормалізації функції окорухового нерва, зникнення птозу і зменшення меланодермії.

Коли пухлина досягає великих розмірів, у хворих відзначаються неврологічні симптоми захворювання, що залежать від напрямку росту пухлини. При антеселлярно поширенні виявляються порушення нюху і психічні розлади, при параселлярной виникають ураження III, IV, V і VI пар черепно-мозкових нервів. При зростанні пухлини вгору, в порожнину III шлуночка, з'являються загальномозкові симптоми.

Вивчення електричної активності головного мозку у хворих з синдромом Нельсона проводилося в клініці ІЕЕіХГ РАМН старшим науковим співробітником Г. М. Френкель. Динаміку електроенцефалограм спостерігали протягом 6-10 років у 14 хворих з хворобою Іценко-Кушинга до і після виникнення у них синдрому Нельсона. Пухлина гіпофіза виявлялася у 11 хворих. Синдром Нельсона був діагностований через 2-9 років після видалення надниркових залоз. До операції і через 0,5-2 роки по тому на ЕЕГ спостерігалася виражена альфа-активність зі слабкою реакцією на світлові і звукові подразники. Відстеження динаміки електроенцефалограм протягом 9 років виявило, що у більшості хворих з післяопераційним синдромом Нельсона на ЕЕГ з'являються риси, які свідчать про підвищення активності гіпоталамуса, до того, як рентгенологічно виявляється пухлина гіпофіза. У записі в цей період реєструються високоамплітудний альфа-ритм, иррадиирующий по всім відведенням, іноді у вигляді розрядів. При збільшенні пухлини в розмірах з'являються специфічні записи у вигляді розрядів 6-хвиль, більш виражені в передніх відведеннях. Отримані дані щодо підвищення електроактивних головного мозку у хворих з синдромом Нельсона підтверджують той факт, що переривання «зворотного зв'язку», що виникає при видаленні наднирників у хворих на хворобу Іценко-Кушинга, призводить до неконтрольованого підвищення активності гіпоталамо-гіпофізарної системи. Діагноз синдрому Нельсона ставиться на підставі появи у хворих після двосторонньої тотальної адреналектомія гіперпігментації шкірних покривів, лабільного перебігу надпочечніковойнедостаточності, зміни структури турецького сідла і виявлення високого вмісту АКТГ в плазмі крові. Диспансерне динамічне спостереження хворих з хворобою Іценко-Кушинга, які перенесли видалення надниркових залоз, дозволяє раніше розпізнавати синдром Нельсона.

Ранньою ознакою меланодермії може бути посилення пігментації на шиї у вигляді «намиста» і симптом «брудних ліктів», відкладення пігменту в післяопераційні шви.

Лабільний перебіг надниркової недостатності характерно для більшості хворих з синдромом Нельсона. Потрібні великі дози глюко- і мінералокортикоїдів для компенсації обмінних процесів. Період одужання від різних інтеркурентних захворювань протікає довше і важче, ніж у хворих після видалення надниркових залоз без синдрому Нельсона. Наявність труднощів у компенсації надниркової недостатності, підвищена потреба в мінералокортикоїдних гормонах також бувають ознаками розвитку синдрому Нельсона у хворих після адреналектоміі з приводу хвороби Іценко-Кушинга.

Діагностика синдрому Нельсона

Важливим критерієм в діагностиці синдрому Нельсона є визначення змісту АКТГ в плазмі. Підвищення його рівня вранці і вночі вище ніж на 200 пг / мл характерно для розвитку кортікотропінома.

Діагностика пухлини гіпофіза при синдромі Нельсона утруднена. Кортікотропінома є часто мікроаденомамі і тривалий час, розташовуючись всередині турецького сідла, не порушують його структури. При невеликих аденомах гіпофіза при синдромі Нельсона турецьке сідло за розмірами знаходиться на верхній межі норми або незначно збільшується. У цих випадках його детальне вивчення на бічних краниограммах і рентгенограмах з прямим збільшенням, а також томографічне дослідження дозволяють розпізнати ранні симптоми розвитку пухлини гіпофіза. Діагностика розвилася і великий аденоми гіпофіза не представляє складності. Розвинулася аденома гіпофіза зазвичай характеризується збільшенням розмірів турецького сідла, випрямленням, витончення або руйнуванням стінок. Руйнування клиновидних відростків, поглиблення дна сідла свідчать про зростаючу пухлини гіпофіза. При великий пухлини спостерігається розширення входу в турецьке сідло, вкорочення клиновидних відростків, тобто з'являються симптоми, характерні для супра-, анте-, ретро- і інтроселлярного розташування пухлини. При застосуванні додаткових методів дослідження (томографії при пневмоенцефалографія, флебографії кавернозного синуса і комп'ютерної томографії ) можна отримати більш точні дані про стан турецького сідла і розташуванні пухлини гіпофіза за його межами.

У діагностиці синдрому Нельсона велике значення має офтальмологічне, нейрофизиологическое і неврологічне дослідження хворих. Зміна очного дна, порушення бокового зору, зниження гостроти аж до повної втрати, птоз верхньої повіки є характерними для хворих з синдромом Нельсона. Ступінь порушення органу зору є важливим фактором для вибору адекватної терапії. Електроенцефалографічні дослідження можуть в деяких випадках допомогти ранній діагностиці синдрому Нельсона.

[12], [13]

Диференціальна діагностика

При синдромі Нельсона слід проводити діагноз з синдромом Іценко-Кушинга, викликаним ектопірованной пухлиною, секретирующие АКТГ. Ці пухлини, як неендокріннимі системи, так і ендокринних залоз, продукують АКТГ, що призводить до гіперплазії кори надниркових залоз і розвитку синдрому Іценко-Кушинга. Часто ектопірованного пухлини малі за розмірами, і їх розташування важко діагностувати. Синдром Іценко-Кушинга при ектопірованной пухлини супроводжується гіперпігментацією шкірних покривів і протікає з важкою клінікою гіперкортицизму. Стан хворих після видалення надниркових залоз поліпшується. Але зростання пухлини, ектопірованной в будь-якому органі, прогресує, зміст АКТГ збільшується, і гіперпігментація наростає.

Особливо важкий диференціальний діагноз між синдромом Нельсона і ектопірованной пухлиною після двосторонньої адреналектомія, якщо немає достатніх доказів наявності пухлини гіпофіза. У цих випадках має бути зроблено ретельне клінічне та комп'ютерне обстеження, спрямоване на пошуки розташування ектопірованной пухлини. Найбільш часто ці пухлини зустрічаються в бронхах, середостінні (Тімом, хемодектоми), підшлункової та щитовидної залозах.

Зміст АКТГ в плазмі при ектопірованного пухлинах, що виникають при синдромі Іценко-Кушинга, збільшено до таких же меж, як і при синдромі Нельсона.

Лікування синдрому Нельсона

Лікування синдрому Нельсона направлено на компенсацію хронічної надниркової недостатності та вплив на гіпоталамо-гіпофізарну систему. Для лікування синдрому застосовуються різні методи, що пригнічують секрецію АКТГ і запобігають ріст і розвиток кортікотропінома. Використовуються медикаментозне лікування, променева дія на гіпофіз і хірургічне видалення пухлини.

З препаратів, що застосовуються при медикаментозному лікуванні, переважна дію надають на секрецію АКТГ серотоніновий блокатор - ціпрогентадін, стимулятор дофаминовой секреції - бромокриптин, а також конвулекс (вальпроат натрію), що пригнічує продукцію АКТГ шляхом посилення синтезу гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК) в гіпоталамусі.

З променевих методів лікування в даний час використовуються як різні види дистанційного опромінення, так і інтерстиціальні. До перших належить опромінення гамма-променями, протонним пучком. Інтерстиціальним методом досягають часткове руйнування гіпофіза, для чого застосовують різні радіоактивні джерела, ⁹⁰ It або ¹⁹⁸ Аu, які вводять безпосередньо в тканину гіпофіза.

Медикаментозна і променева терапія використовується при лікуванні хворих з пухлиною гіпофіза, що не виходить за межі турецького сідла, і не застосовуються при більш великих пухлинах. Крім того, показанням до медикаментозної і променевої терапії є рецидиви або частковий терапевтичний ефект від хірургічного методу лікування. Проведення опромінення протонним пучком призводило до зниження пігментації і зменшення секреції АКТГ. Введення ⁹⁰ It або ¹⁹⁸ Аі в порожнину турецького сідла дало позитивні результати у всіх хворих контрольної групи, що складається з 8 осіб.

У клініці ІЕЕіХГ РАМН 29 хворим з синдромом Нельсона проводилося опромінення гамма-променями в дозі 45-50 Гр. Через 4-8 міс після цього у 23 з них виявлено зниження гіперпігментації шкірних покривів, у 3 меланодермия повністю зникла. Важливим відображенням позитивного ефекту від опромінення було усунення важкого лабільного перебігу надниркової недостатності, характерної для нелеченного синдрому Нельсона. У решти трьох хворих при відсутності ефекту від лікування спостерігався подальший прогресуючий ріст пухлини гіпофіза.

Оперативний метод видалення кортикотропіном застосовується як при мікроаденомах, так і при великих пухлинах. За останнім часом широкого поширення набув метод мікрохірургічного втручання з транссфеноідального доступом. Цей метод застосовується при пухлинах, що ростуть вниз. При великих, інвазивних, що ростуть вгору пухлинах гіпофіза у хворих з синдромом Нельсона використовують трансфронтальний доступ. Результати хірургічного лікування при невеликих пухлинах краще, ніж при аденомах з поширеним зростанням. Незважаючи на те, що мікрохірургічна техніка забезпечує в більшості випадків повне видалення патологічної тканини, після застосування оперативного методу є рецидиви захворювання.

Нерідко при лікуванні синдрому Нельсона доводиться вдаватися до комбінованої терапії. При відсутності ремісії захворювання після променевого лікування призначають ципрогептадин, парлодел, конвулекс. При неможливості повністю видалити пухлину хірургічним шляхом застосовують опромінення гіпофіза або препарати, що пригнічують секрецію АКТГ.

Профілактика

Більшість авторів визнають, що попередити розвиток синдрому і великих пухлин легше, ніж лікувати синдром Нельсона з поширеними процесами за межами турецького сідла. Попередня променева терапія на область гіпофіза хворих хворобою Іценко-Кушинга, за даними більшості авторів, не запобігає розвитку синдрому. З метою профілактики незалежно від попереднього опромінення гіпофіза при хворобі Іценко-Кушинга після двосторонньої тотальної адреналектомія необхідно щорічно проводити рентгенографічне дослідження турецького сідла, полів зору і змісту АКТГ в плазмі крові.

[14], [15], [16], [17], [18], [19],

Прогноз

Прогноз захворювання залежить від динаміки розвитку аденоми гіпофіза і ступеня компенсації надниркової недостатності. При повільному розвитку пухлинного процесу і компенсації надниркової недостатності стан хворих тривалий час може залишатися задовільним.

Працездатність майже у всіх обмежена. Необхідно диспансерне спостереження ендокринолога, невропатолога та окуліста.

[20], [21], [22],