Синдром Нельсона

Синдром Нельсона – це захворювання, що характеризується хронічною недостатністю надниркових залоз, гіперпігментацією шкіри, слизових оболонок та наявністю пухлини гіпофіза. Виникає після видалення надниркових залоз при хворобі Іценко-Кушинга.

Хвороба названа на честь вченого Нельсона, який у 1958 році разом зі своїми колегами вперше описав пацієнта, у якого через 3 роки після двосторонньої адреналектомії з приводу хвороби Іценко-Кушинга розвинулася велика хромофобна аденома гіпофіза.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Причини синдрому Нельсона

Після видалення надниркових залоз виключення функції кори надниркових залоз з патогенетичного ланцюга створює умови для глибших порушень гіпоталамо-гіпофізарної системи (циркадного ритму секреції гормонів та механізму зворотного зв'язку), внаслідок чого при синдромі Нельсона рівень АКТГ завжди вищий, ніж у пацієнтів з хворобою Іценко-Кушинга, і монотонний протягом дня; введення великих доз дексаметазону не призводить до нормалізації рівня АКТГ.

Слід наголосити, що розвиток синдрому відбувається лише у частини пацієнтів, які перенесли двосторонню тотальну адреналектомію.

Більшість дослідників вважають, що хвороба Іценко-Кушинга та синдром Нельсона пов'язані з єдиним патологічним процесом у гіпофізі, але з різними стадіями дисфункції гіпоталамо-гіпофізарної системи. Після двосторонньої тотальної адреналектомії прогресуюче збільшення секреції АКТГ свідчить про гіперпластичний процес у гіпофізі та утворення мікро- та макрокортикотропіну (або кортикомеланотропіну). Показано, що рецептори пухлини гіпофіза втрачають свою специфічність, їхні функції не є автономними та залежать від гіпоталамічної або центральної регуляції. Це підтверджується тим фактом, що у відповідь на неспецифічні стимулятори, такі як тиреоліберин та метоклопрамід, у пацієнтів із синдромом Нельсона може бути отримана гіперсекреція АКТГ. Специфічні стимулятори секреції АКТГ, інсулін, гіпоглікемія та вазопресин при синдромі Нельсона значно підвищують рівень АКТГ, а гіпоглікемія виявляє значні резерви АКТГ – вищі, ніж при хворобі Іценко-Кушинга. Було показано, що рецептори, які не функціонують у тканині нормального гіпофіза, присутні в його пухлинах, що продукують АКТГ, і в результаті соматостатин, який не впливає на секрецію АКТГ у здорової людини, знижує його секрецію у пацієнтів із синдромом Нельсона.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Патогенез

Патогенез синдрому безпосередньо пов'язаний зі збільшенням вироблення АКТГ гіпофізом, його позанаднирковим впливом на меланоцити, метаболізмом кортикостероїдів тощо. Наприклад, при синдромі Нельсона АКТГ впливає на пігментацію шкіри та слизових оболонок. Вплив на меланоцити пояснюється наявністю залишків амінокислот у молекулі АКТГ, послідовність яких є спільною як для молекули АКТГ, так і для молекули альфа-МСГ. Бета-ліпотропін та альфа-МСГ також відіграють важливу роль у розвитку гіперпігментації та поширенні впливу на меланоцити при синдромі Нельсона.

Окрім здатності впливати на пігментацію, АКТГ, як показано в експерименті, має ліполітичну активність, гіпоглікемічний ефект, зумовлений підвищеною секрецією інсуліну. Експериментальні дослідження також продемонстрували, що пам'ять, поведінка, процеси розвитку умовних рефлексів та навчання у експериментальних тварин залежать від АКТГ або його фрагментів.

До позанадниркових ефектів АКТГ також належить його вплив на периферичний метаболізм кортикостероїдів. Введення АКТГ здоровим особам супроводжується збільшенням швидкості метаболізму кортизолу, альдостерону та дезоксикортикостерону. У пацієнтів із синдромом Нельсона АКТГ зменшує зв'язування кортизолу та його метаболітів, прискорює період напіввиведення кортикостероїдів та бере участь у перерозподілі стероїдів в організмі. Під впливом АКТГ швидкість утворення метаболітних сполук з глюкуроновою кислотою зменшується, а з сірчаною кислотою збільшується. Також збільшується швидкість перетворення кортизолу на 6-бета-оксикортизол та зменшується період напіввиведення кортизолу. Таким чином, позанаднирковий ефект АКТГ, що викликає прискорений метаболізм глюкокортикоїдних та мінералокортикоїдних гормонів, пояснює підвищену потребу у пацієнтів із синдромом Нельсона в синтетичних аналогах гормонів для компенсації надниркової недостатності.

Формування пухлин яєчок, паратестикулярних та параоваріальних пухлин також безпосередньо пов'язане з екстраадреналовою дією АКТГ при синдромі Нельсона. Розвиток неопластичного процесу відбувається в результаті тривалої стимуляції АКТГ на стероїдосекретуючі клітини статевих залоз. У паратестикулярній пухлині виявлено секрецію кортизолу, яка контролювалася АКТГ. Зниження його рівня при ципрогіпертацині призвело до зниження продукції кортизолу. Параоваріальна пухлина викликала у пацієнта віріальний синдром через синтез андрогенів, головним чином тестостерону. Рівень тестостерону залежав від ступеня секреції АКТГ: при призначенні дексаметазону він знижувався, а при екзогенному введенні гормону підвищувався. Пухлини гонад, яєчок та яєчників при синдромі Нельсона подібні за клінічними проявами та синтезом гормонів до пухлин гонад у пацієнтів з вродженою дисфункцією кори надниркових залоз внаслідок тривалої гіперсекреції АКТГ.

Накопичені на даний момент дані про вплив різних речовин на кортикотропні клітини свідчать про те, що функціональна активність пухлин гіпофіза у пацієнтів із синдромом Нельсона визначається гіпоталамічними та центральними впливами.

Патологічна анатомія

При синдромі Нельсона у 90% пацієнтів спостерігається хромофобна аденома гіпофіза, яка за структурою майже не відрізняється від пухлин, виявлених при хворобі Іценко-Кушинга. Єдина відмінність полягає у відсутності клітин Крука в аденогіпофізі, характерних для гіперкортицизму. Також описані недиференційовані аденоми з мукоїдними клітинами. Використання сучасних методів – електронної мікроскопії та імуногістохімії – показало, що обидва типи пухлин складаються з кортикотропних клітин. Світлова мікроскопія виявляє переважно клітини зіркоподібної форми; їхні ядра добре окреслені. Клітини утворюють тяжі, оточені капілярами. Електронна мікроскопія виявляє переважно пухлинні кортикотрофи з вираженим апаратом Гольджі, численні дрібні мітохондрії, часто неправильної форми. У багатьох клітинах визначаються лізосоми. При синдромі Нельсона більшість кортикотропіном є доброякісними; злоякісні зустрічаються рідко.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Симптоми синдрому Нельсона

Клінічні прояви синдрому Нельсона складаються з наступних симптомів: прогресуюча гіперпігментація шкіри, хронічна надниркова недостатність, АКТГ-продукуюча пухлина гіпофіза - кортикотропінома, офтальмологічні та неврологічні розлади. Синдром розвивається у пацієнтів з НІС через різні проміжки часу після двосторонньої тотальної адреналектомії, від кількох місяців до 20 років. Як правило, синдром виникає у молодому віці протягом 6 років після операції.

Гіперпігментація шкіри є патогномонічним симптомом синдрому Нельсона. Найчастіше це перша ознака захворювання, а іноді залишається єдиним проявом хвороби протягом тривалого часу (при повільно зростаючих мікроаденомах гіпофіза). Розподіл пігментних відкладень у шкірі відбувається так само, як і при хворобі Аддісона. Шкіра значно забарвлюється в колір засмаги на відкритих частинах тіла та в місцях тертя: обличчя, шия, руки, поперек, під пахвами. Характерно забарвлення слизових оболонок ротової порожнини та ануса у вигляді плям. Виражена пігментація відзначається в післяопераційних швах. Розвиток мелазми при синдромі Нельсона залежить від секреції АКТГ та бета-ліпотропіну. Спостерігається кореляція між ступенем мелазми та вмістом АКТГ у плазмі. У пацієнтів з чорним відтінком шкіри та темно-фіолетовим кольором слизових оболонок вміст АКТГ був більше 1000 нг/мл. Гіперпігментація, виражена лише в місцях печіння та післяопераційних швів, супроводжується підвищенням АКТГ до 300 мг/мл. Мелазма при синдромі Нельсона може значно зменшитися на тлі адекватної замісної терапії кортикостероїдами та збільшитися на тлі декомпенсації. Без лікування, спрямованого на зниження секреторної активності гіпофіза та нормалізацію його секреції АКТГ, гіперпігментація не усувається.

Надниркова недостатність при синдромі Нельсона характеризується лабільним перебігом. Пацієнтам потрібні великі дози глюко- та мінералокортикоїдних препаратів. Потреба у великих дозах гормонів для компенсації метаболічних процесів пов'язана з посиленням деградації введених синтетичних гормонів під впливом гіперсекреції АКТГ кортикотропіномою. Надниркова недостатність при синдромі Нельсона набагато частіше декомпенсується без видимих причин і супроводжується розвитком малих та великих кризів. При малих кризах пацієнти відчувають слабкість, втрату апетиту, біль у суглобах та зниження артеріального тиску. Великі кризи можуть виникати раптово: нудота, блювання, рідкий стілець, біль у животі, виражена адинамія та посилення болю в м'язах та суглобах. Артеріальний тиск знижується, температура тіла іноді підвищується до 39°C, виникає тахікардія.

Під час кризи надниркової недостатності у пацієнтів із синдромом Нельсона артеріальний тиск може підвищуватися, а не знижуватися. Якщо під час кризи переважають абдомінальні симптоми, їх можна розглядати як розвиток «гострого живота». Це призводить до діагностичних помилок та неправильної тактики лікування. Підвищений або нормальний артеріальний тиск, виявлений під час кризи у пацієнтів із синдромом Нельсона, також іноді призводить до діагностичної помилки та неправильної медичної тактики. Парентеральна замісна терапія гідрокортизоном та дезоксикортикостерону ацетатом (ДОКСА) швидко усуває симптоми «гострого живота», призводить до нормалізації артеріального тиску та допомагає уникнути непотрібних хірургічних втручань.

Синдром Нельсона характеризується нейроофтальмологічними симптомами, типовими для пацієнтів з прогресуючим ростом кортикотропіноми, що поширюється за межі турецького сідла. Найбільш типовим є хіазмальний синдром. У цьому випадку розвивається біотемпоральна геміанопсія та первинна атрофія зорових нервів різного ступеня тяжкості. У деяких випадках бітемпоральна геміанопсія також виникає при ендоселярних аденомах через порушення кровопостачання в хіазмі. Пізніше розвиваються зміни на очному дні, які виражаються атрофією сосочків зорового нерва. В результаті знижується гострота зору, а іноді спостерігається його повна втрата.

Психоневрологічні зміни, характерні для синдрому Нельсона, пов'язані як зі станом компенсації надниркової недостатності, так і з розміром і локалізацією пухлини гіпофіза та підвищеним рівнем АКТГ. Результати неврологічного обстеження 25 пацієнтів із синдромом Нельсона в клініці Інституту експериментальної ендокринології та хімії гормонів (ІЕХГ) РАМН доктором медичних наук В. М. Прихожаном дозволили відзначити ряд клінічних особливостей. У психоневрологічному статусі пацієнтів із синдромом Нельсона, на відміну від контрольної групи пацієнтів після двосторонньої тотальної адреналектомії, було виявлено посилення астенофобного та астенодепресивного синдромів, а також виникнення невротичного синдрому. У багатьох пацієнтів на тлі синдрому Нельсона спостерігалася виражена емоційна нестабільність, зниження настрою, тривожність, підозрілість.

При кортикотропіномі, що викликає синдром Нельсона, можливі спонтанні крововиливи в пухлину. Внаслідок інфаркту пухлини виявляється зниження або нормалізація секреції АКТГ. Порушень секреції інших тропних гормонів не виявлено. У пацієнтів з крововиливом у пухлину гіпофіза розвивалися неврологічні симптоми, такі як офтальмоплегія (односторонній параліч окорухового нерва) та тяжка надниркова недостатність. Збільшення дози гідрокортизону та ДОКС призвело до нормалізації функції окорухового нерва, зникнення птозу та зменшення мелазми.

Коли пухлина досягає великих розмірів, пацієнти відчувають неврологічні симптоми захворювання, залежно від напрямку росту пухлини. При антеселлярному поширенні виявляються порушення нюху та психічні розлади, при параселлярному поширенні – ураження III, IV, V та VI пар черепних нервів. При зростанні пухлини вгору, в порожнину III шлуночка, з’являються загальномозкові симптоми.

Дослідження електричної активності мозку у пацієнтів із синдромом Нельсона проводилося в клініці Інституту енцефалопатії та хіміотерапії Російської академії медичних наук старшим науковим співробітником Г.М. Френкелем. Динаміка електроенцефалограм спостерігалася протягом 6-10 років у 14 пацієнтів з хворобою Іценко-Кушинга до та після розвитку синдрому Нельсона. Пухлина гіпофіза виявлена у 11 пацієнтів. Синдром Нельсона діагностовано через 2-9 років після видалення надниркових залоз. До операції та через 0,5-2 роки на ЕЕГ спостерігалася виражена альфа-активність зі слабкою реакцією на світлові та звукові подразники. Відстеження динаміки електроенцефалограм протягом 9 років виявило, що у більшості пацієнтів з післяопераційним синдромом Нельсона на ЕЕГ з'являються ознаки, що свідчать про підвищення гіпоталамічної активності, до того, як рентгенологічно виявляється пухлина гіпофіза. Запис у цей період показує високоамплітудний альфа-ритм, що іррадіює по всіх відведеннях, іноді у вигляді розрядів. У міру збільшення розмірів пухлини з'являються специфічні записи у вигляді 6-хвильових розрядів, більш виражених у передніх відведеннях. Отримані дані щодо підвищення електричної активності мозку у пацієнтів із синдромом Нельсона підтверджують той факт, що переривання «зворотного зв'язку», що виникає при видаленні надниркових залоз у пацієнтів з хворобою Іценко-Кушинга, призводить до неконтрольованого підвищення активності гіпоталамо-гіпофізарної системи. Діагноз синдрому Нельсона ґрунтується на появі гіперпігментації шкіри у пацієнтів після двосторонньої тотальної адреналектомії, лабільному перебігу надниркової недостатності, змінах структури турецького сідла та виявленні високого вмісту АКТГ у плазмі крові. Амбулаторне динамічне спостереження за пацієнтами з хворобою Іценко-Кушинга, які перенесли видалення надниркових залоз, дозволяє раніше розпізнати синдром Нельсона.

Ранньою ознакою мелазми може бути посилена пігментація на шиї у вигляді «намиста» та симптом «брудних ліктів», відкладення пігменту в післяопераційних швах.

Лабільний перебіг надниркової недостатності характерний для більшості пацієнтів із синдромом Нельсона. Для компенсації метаболічних процесів потрібні великі дози глюко- та мінералокортикоїдів. Період відновлення після різних інтеркурентних захворювань триваліший і важчий, ніж у пацієнтів після видалення надниркових залоз без синдрому Нельсона. Наявність труднощів у компенсації надниркової недостатності, підвищена потреба в мінералокортикоїдних гормонах також є ознаками розвитку синдрому Нельсона у пацієнтів після адреналектомії при хворобі Іценко-Кушинга.

Діагностика синдрому Нельсона

Важливим критерієм у діагностиці синдрому Нельсона є визначення вмісту АКТГ у плазмі. Підвищення його рівня вранці та вночі понад 200 пг/мл характерно для розвитку кортикотропіноми.

Діагностика пухлини гіпофіза при синдромі Нельсона є складною. Кортикотропіноми часто є мікроаденомами і тривалий час, розташовуючись всередині турецького сідла, не порушують його структуру. При невеликих аденомах гіпофіза при синдромі Нельсона турецьке сідло знаходиться на верхній межі норми за розмірами або незначно збільшується. У цих випадках його детальне вивчення на латеральних краніограмах та рентгенограмах з прямим збільшенням, а також томографічне дослідження дозволяють розпізнати ранні симптоми розвитку пухлини гіпофіза. Діагностика розвиненої та великої аденоми гіпофіза не є складною. Розвинена аденома гіпофіза зазвичай характеризується збільшенням розмірів турецького сідла, випрямленням, витонченням або руйнуванням стінок. Руйнування клиноподібних відростків, поглиблення дна турецького сідла свідчать про зростаючу пухлину гіпофіза. При великій пухлині спостерігається розширення входу в турецьке сідло, вкорочення клиноподібних відростків, тобто з'являються симптоми, характерні для супра-, анте-, ретро- та інтраселлярного розташування пухлини. Використовуючи додаткові методи дослідження (томографію з пневмоенцефалографією, флебографію кавернозного синуса та комп'ютерну томографію ), можна отримати більш точні дані про стан турецького сідла та розташування пухлини гіпофіза за його межами.

У діагностиці синдрому Нельсона велике значення мають офтальмологічні, нейрофізіологічні та неврологічні обстеження пацієнтів. Для пацієнтів із синдромом Нельсона характерні зміни на очному дні, порушення бічного зору, зниження гостроти зору аж до повної втрати, птоз верхньої повіки. Ступінь порушення зору є важливим фактором для вибору адекватної терапії. Електроенцефалографічні дослідження в деяких випадках можуть допомогти в ранній діагностиці синдрому Нельсона.

[ 12 ], [ 13 ]

Диференціальна діагностика

При синдромі Нельсона діагноз слід ставити з синдромом Іценко-Кушинга, спричиненим ектопічною пухлиною, що секретує АКТГ. Ці пухлини, як неендокринні, так і ендокринні, продукують АКТГ, що призводить до гіперплазії кори надниркових залоз та розвитку синдрому Іценко-Кушинга. Часто ектопічні пухлини мають невеликі розміри, а їх локалізацію важко діагностувати. Синдром Іценко-Кушинга з ектопічною пухлиною супроводжується гіперпігментацією шкіри та протікає з важкими клінічними проявами гіперкортицизму. Стан пацієнтів покращується після видалення надниркових залоз. Але зростання ектопічної пухлини в будь-якому органі прогресує, вміст АКТГ збільшується, а гіперпігментація посилюється.

Диференціальна діагностика між синдромом Нельсона та ектопічною пухлиною після двосторонньої адреналектомії особливо складна, якщо немає достатніх доказів пухлини гіпофіза. У цих випадках слід провести ретельне клінічне та комп'ютерне обстеження, щоб знайти місце розташування ектопічної пухлини. Найчастіше ці пухлини виявляються в бронхах, середостінні (тимоми, хемодектоми), підшлунковій залозі та щитовидній залозі.

Вміст АКТГ у плазмі при ектопічних пухлинах, що виникають при синдромі Іценко-Кушинга, підвищений до тих самих меж, що й при синдромі Нельсона.

Лікування синдрому Нельсона

Лікування синдрому Нельсона спрямоване на компенсацію хронічної надниркової недостатності та вплив на гіпоталамо-гіпофізарну систему. Для лікування синдрому використовуються різні методи, що пригнічують секрецію АКТГ та запобігають росту та розвитку кортикотропіноми. Використовуються медикаментозне лікування, опромінення гіпофіза та хірургічне видалення пухлини.

З препаратів, що використовуються в медикаментозному лікуванні, супресивний вплив на секрецію АКТГ мають блокатор серотоніну ципрогентадин, стимулятор секреції дофаміну бромокриптин та конвулекс (вальпроат натрію), який пригнічує вироблення АКТГ шляхом збільшення синтезу гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК) у гіпоталамусі.

Серед методів променевої терапії зараз використовуються різні види дистанційного опромінення та інтерстиціальні. До перших належать опромінення гамма-променями та протонним пучком. Інтерстиціальний метод дозволяє досягти часткового руйнування гіпофіза, для чого використовуються різні радіоактивні джерела, ^90It або ^198Au, які вводяться безпосередньо в тканину гіпофіза.

Медикаментозна та променева терапія використовуються в лікуванні пацієнтів з пухлинами гіпофіза, що не виходять за межі турецького сідла, і не застосовуються при більш обширних пухлинах. Крім того, показаннями до медикаментозної та променевої терапії є рецидиви або частковий терапевтичний ефект від хірургічного лікування. Опромінення протонним пучком призвело до зменшення пігментації та зниження секреції АКТГ. Введення ^90It або ^198Au в порожнину турецького сідла дало позитивні результати у всіх пацієнтів контрольної групи, що складалася з 8 осіб.

У клініці Інституту еволюційної та хіміотерапевтичної генетики Російської академії медичних наук 29 пацієнтів із синдромом Нельсона були опромінені гамма-променями в дозі 45-50 Гр. Через 4-8 місяців у 23 з них спостерігалося зменшення гіперпігментації шкіри, а у 3 пацієнтів мелазма повністю зникла. Важливим відображенням позитивного ефекту опромінення стало усунення тяжкої лабільної надниркової недостатності, характерної для нелікованого синдрому Нельсона. У решти трьох пацієнтів, без ефекту від лікування, спостерігався подальший прогресуючий ріст пухлини гіпофіза.

Хірургічний метод видалення кортикотропіну використовується як при мікроаденомах, так і при великих пухлинах. Останнім часом поширення набув метод мікрохірургічного втручання з транссфеноїдальним доступом. Цей метод застосовується при пухлинах, що ростуть вниз. При великих, інвазивних, висхідно зростаючих пухлинах гіпофіза у пацієнтів із синдромом Нельсона використовується трансфронтальний доступ. Результати хірургічного лікування при малих пухлинах кращі, ніж при аденомах з поширеним ростом. Незважаючи на те, що мікрохірургічна техніка забезпечує повне видалення патологічної тканини в більшості випадків, після застосування хірургічного методу виникають рецидиви захворювання.

Часто при лікуванні синдрому Нельсона доводиться вдаватися до комбінованої терапії. За відсутності ремісії захворювання після променевої терапії призначають ципрогептадин, парлодел, конвулекс. Якщо повністю видалити пухлину хірургічним шляхом неможливо, застосовують опромінення гіпофіза або препарати, що пригнічують секрецію АКТГ.

Профілактика

Більшість авторів визнають, що легше запобігти розвитку синдрому та великих пухлин, ніж лікувати синдром Нельсона з поширеними процесами за межами турецького сідла. Попередня променева терапія гіпофіза пацієнтів з хворобою Іценко-Кушинга, на думку більшості авторів, не запобігає розвитку синдрому. З метою профілактики, незалежно від попереднього опромінення гіпофіза при хворобі Іценко-Кушинга після двосторонньої тотальної адреналектомії, необхідно проводити щорічне рентгенологічне дослідження турецького сідла, полів зору та вмісту АКТГ у плазмі крові.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Прогноз

Прогноз захворювання залежить від динаміки розвитку аденоми гіпофіза та ступеня компенсації надниркової недостатності. При повільному розвитку пухлинного процесу та компенсації надниркової недостатності стан пацієнтів може залишатися задовільним протягом тривалого часу.

Працездатність майже кожної людини обмежена. Необхідне амбулаторне спостереження у ендокринолога, невролога та офтальмолога.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]