Тромбофілія: причини, симптоми, діагностика, лікування

Тромбофілія – це хронічний стан організму, при якому протягом тривалого періоду (місяці, роки, протягом усього життя) спостерігається схильність або до спонтанного утворення тромбів, або до неконтрольованого поширення тромбу за межі пошкодження. Зазвичай під терміном «тромбофілія» розуміють генетично зумовлений стан, проте існують і набуті стани підвищеної схильності до утворення тромбів. Тому ми вважаємо раціональним поділ тромбофілій на вроджені та набуті.

Головна роль гемостазу полягає в підтримці рідкого стану крові в судинах та створенні гемостатичної «пробки», яка закриває дефект судини під час травми або патологічного процесу, запобігаючи крововтраті. Гемостатична пробка не повинна перешкоджати кровопостачанню органів.

Тромбоутворення – це динамічний процес, що включає три основні фактори: гемостатичні компоненти крові, стан судинної стінки та динаміку кровотоку (тріада Вірхова). У нормі компоненти знаходяться в динамічній рівновазі, що сприяє підтримці гемостатичного балансу. Порушення будь-якого з компонентів тріади Вірхова може призвести до зміни гемостатичного балансу в бік недостатнього або надмірного тромбоутворення. У разі тромбофілії, як правило, порушується кілька компонентів системи гемостазу, і часто неможливо виділити провідне порушення.

Неможливо ототожнювати тромбофілію, тромбоз та тромбоемболію, оскільки тромбофілія визначає лише потенційну можливість, яка не обов'язково реалізується у формі тромбозу.

Тромбоз – це патологічний стан, пов’язаний з порушенням кровотоку та ішемією органів внаслідок закриття просвіту судини тромбом. Тромбоемболія – це закупорка артеріальної судини тромбом, що утворився у верхніх відділах кровоносної системи та потрапив у судину з потоком крові.

Розвиток тромбозу є наслідком взаємодії факторів патогенезу тромбоутворення. Тромбоз може бути артеріальним та венозним.

Артеріальні та внутрішньосерцеві тромби складаються переважно з тромбоцитів, з'єднаних фібриновими містками – білих тромбів. Артеріальні тромби переважно парієтальні. Найважливішими факторами утворення артеріального тромбу є вроджена або набута аномалія судинної стінки та патологічна активація тромбоцитів. Найпоширенішою аномалією є атеросклероз. Крім того, можливі вроджені порушення розвитку судин, ангіоматозні утворення, інфекційне пошкодження ендотелію, ятрогенні порушення.

Венозні тромби містять значну кількість еритроцитів та фібрину; вони часто повністю закупорюють просвіт судини. Основний механізм утворення венозних тромбів пов'язаний з підвищеною згортанням крові та стазом. У дитячому віці першочергове значення має катетеризація вен для інфузій.

Тромбоз у дітей зустрічається значно рідше, ніж у дорослих. У перші шість місяців життя частота тромботичних епізодів становить 5,1 на 100 000 дітей на рік, а після 6 місяців коливається від 0,7 до 1,9 на 100 000 дітей на рік. Венозний тромбоз у дітей зустрічається приблизно в 2 рази частіше, ніж артеріальний тромбоз.

Фактори патогенезу патологічного тромбоутворення можуть бути вродженими та набутими. Серед вроджених факторів виділяють спадкові, як правило, пов'язані з генетично зумовленою зміною активності різних білків гемостазу або зі збільшенням концентрації в крові речовин, що мають протромботичну активність.

Фактори тромбофілії, пов'язані зі змінами активності білків гемостазу, у свою чергу, також можна розділити на кілька груп:

• патологічне зниження антикоагулянтної активності;
• патологічне підвищення активності прокоагулянтів;
• поліморфізм прокоагулянтів, що захищає їх від впливу інгібіторів.

Значимість кожної групи факторів неоднакова: якщо роль факторів першої та другої категорій доведена, то фактори другої категорії явно менш значущі.

До цієї групи факторів можна також віднести різні аномалії розвитку кровоносних судин, які значно підвищують ризик патологічного утворення тромбів, але які не можна класифікувати як спадкові.

Набуті фактори різноманітні. У дітей вони рідко стають єдиною причиною патологічного тромбоутворення, але часто служать «останньою краплею», що призводить до тромбозу або емболії. Серед набутих факторів у дітей внутрішньовенні катетери займають провідне місце.

Спадкові фактори ризику тромбозу у дітей:

• дефіцит антитромбіну III;
• дефіцит білка С;
• Дефіцит протеїну S;
• поліморфізм гена фактора V (фактор V Лейден);
• поліморфізм гена протромбіну (однонуклеотидна заміна G20210A);
• поліморфізм глікопротеїну IIIa рецептора тромбоцитів;
• дисфібриногенемія;
• гіперліпопротеїнемія;
• гіпергомоцистеїнемія (у дітей, зазвичай спадкова);
• таласемія (тромбоз печінкової вени після спленектомії);
• серповидноклітинна анемія.

Набуті фактори ризику тромбозу у дітей:

• катетеризація вен, особливо тривале перебування катетера у вені;
• підвищена в'язкість крові (поліцитемія, втрата рідини зі зменшенням об'єму циркулюючої крові);
• хірургічне втручання або травма;
• інфекція (ВІЛ, вітрянка, гнійний тромбофлебіт);
• аутоімунні захворювання (вовчаковий антикоагулянт, антифосфоліпідний синдром, цукровий діабет, хвороба Бехчета тощо);
• нефротичний синдром;
• вроджені вади розвитку серця та судин;
• онкологічні захворювання;
• хіміотерапія: аспарагіназа (L-аспарагіназа), преднізолон;
• захворювання печінки;
• Призначення концентратів протеїну С.

Фактори, роль яких у розвитку тромбозу неясна:

• високий рівень активності факторів згортання крові VIII, XI, XII, фактора фон Віллебранда, інгібітора активатора плазміногену;
• дефіцит факторів XII, кофактора гепарину II, плазміногену, активаторів плазміногену, тромбомодуліну.

Важливим фактором, який враховується при визначенні ризику патологічного утворення тромбів, є вік пацієнта. У дітей ризик утворення тромбів найбільший у неонатальному періоді. Вважається, що новонароджені мають підвищений ризик утворення тромбів через низьку фібринолітичну активність природних антикоагулянтів (антитромбін III, білки S та C (III, IIC) та відносно високу активність факторів VIII та фактора фон Віллебранда. Можливо, правильніше говорити про нижчу стабільність гемостатичного балансу, що пов'язано з відносно низькою концентрацією багатьох гемостатичних білків, що призводить до легшого виникнення тромботичних або геморагічних розладів.

Ризик розвитку тромботичних ускладнень зростає у недоношених дітей або дітей із затримкою внутрішньоутробного розвитку.

Розвиток тромбозу в дитячому віці вимагає взаємодії низки факторів. При ізольованому факторі ризику тромбоз зазвичай проявляється в дорослому віці. Однак у пацієнтів з тяжким дефіцитом ATIII, IIC та ns спонтанний або мінімально індукований тромбоз може розвинутися в ранньому віці.

Серед набутих факторів ризику тромбозу катетеризація центральної венозної артерії посідає перше місце у дітей різного віку. Цей фактор присутній у 90% дітей з тромбозом віком до одного року та у 66% дітей з тромбозом віком старше одного року. Більше того, діти з обширним тромбозом внаслідок катетеризації центральної венозної артерії мають серйозний ризик довгострокових ускладнень, включаючи посттромботичний синдром. У більшості випадків тромбоз, пов'язаний з встановленням катетерів, виникає в системі верхньої порожнистої вени та в серці. Система нижньої порожнистої вени може бути уражена при встановленні катетера в пупкову вену.

Лабораторна діагностика тромбофілії

Лабораторний аналіз для виявлення патогенетичних факторів тромбозу слід проводити одразу після встановлення діагнозу, до початку лікування. Рекомендований комплекс аналізів включає: АЧТЧ, протромбіновий час, фібриноген, фактори згортання крові V, VII, VIII, IX, XI, XII, VWF, дослідження резистентності до активованого IIC, активність ATIII, IIC, ns, плазміноген, D-димери, час лізису згустку еуглобуліном, тести на виявлення вовчакового антикоагулянту - тест з отрутою гадюки Рассела, реакції нейтралізації на фосфоліпідах або тромбоцитах, дослідження активності факторів у серійних розведеннях плазми, змішані тести для визначення природи інгібітора. Визначається активність та наявність антигену активатора плазміногену та інгібітора активатора плазміногену-1. Необхідно визначити рівень гомоцистеїну в крові, а також генетичний поліморфізм фактора V Лейдена, метилтетрагідрофолатредуктази, протромбіну (однонуклеотидна заміна G20210A).

Лікування тромбофілії та тромбозу у дітей

Наразі проблема лікування дітей вивчена недостатньо. Можливо, що підходи до лікування тромбозів, прийняті у дорослих, є прийнятними для дітей старшого віку. Однак є дані, що свідчать про відмінності в реакціях дорослих та дітей (особливо до 6 місяців) на антикоагулянтну та тромболітичну терапію. При призначенні лікування слід враховувати вікові особливості системи гемостазу.

Основна тактика ведення дітей з тромбозом полягає у призначенні гепаринової терапії на першому етапі з подальшим переходом на тривале застосування непрямих антикоагулянтів. Рекомендується проводити підтримуюче лікування антикоагулянтами не менше 3 місяців після припинення дії факторів патогенезу тромбозу. За наявності легких спадкових факторів тромбофілії дію антикоагулянтів слід продовжити до 6 місяців, а якщо існує стійкий серйозний ризик рецидиву тромбозу, непрямі антикоагулянти можна застосовувати роками.

Замісне застосування концентратів C3II або протеїну С (IIC), AT III може проводитися для лікування тромботичних епізодів, пов'язаних з тяжким дефіцитом IIC, ns, AT III, для профілактики тромбозів, коли потрібне інвазивне лікування або коли додаються додаткові фактори ризику тромбозу (наприклад, інфекції), особливо у дітей раннього віку. У новонароджених та дітей перших місяців життя антикоагулянтне та тромболітичне лікування може бути неефективним через низький віковий рівень AT III та плазміногену. У цьому випадку показана інфузія C3II.

Рекомбінантний тканинний активатор плазміногену (альтеплаза) успішно використовується в тромболітичному лікуванні артеріальних та венозних тромбозів. Комбінація проурокінази та гепарину натрію (гепарину) є ефективною та відносно безпечною у дітей.

До інших антикоагулянтів належать синтетичні аналоги гірудину, які блокують активні центри тромбіну, зокрема пов'язаний з фібриногеном. Вони не впливають на АЧТЧ та не зв'язуються з тромбоцитами, і рідко викликають геморагічні ускладнення. Є дані про їх ефективне застосування у дітей.

Анкрод – запобігає утворенню зшивок фібрину та сприяє його розщепленню плазміном. Добре зарекомендував себе при гепариніндукованій тромбоцитопенії з тромбозом. Ефективність препарату у дітей при лікуванні тромбофілії ще не вивчена.