Тромбофілія: причини, симптоми, діагностика, лікування

Тромбофілія - хронічний стан організму, при якому протягом тривалого періоду (місяці, роки, протягом усього життя) існує тенденція або до спонтанного тромбоутворення, або до неконтрольованого поширення тромбу за межі пошкодження. Зазвичай під поняттям «тромбофілія» розуміють генетично детерміноване стан, однак існують придбані стану підвищеної схильності до тромбоутворення. Тому ми вважаємо, що раціонально розділяти тромбофилии на вроджені і набуті.

Основна роль гемостазу полягає в збереженні рідкого стану крові в судинах і створення гемостатической «пробки», що закриває дефект судини при травмі або патологічному процесі, запобігаючи крововтрату. Гемостатична пробка не повинна заважати кровопостачанню органів.

Утворення тромбу - процес динамічний, в якому беруть участь три основні чинники: гемостатические компоненти крові, стан судинної стінки і динаміка струму крові (тріада Вірхова). У нормі компоненти знаходяться в динамічній рівновазі, що сприяє підтримці гемостатического балансу. Порушення будь-якого з компонентів тріади Вірхова може привести до зміни гемостатического балансу в бік недостатнього або надлишкового тромбоутворення. У разі тромбофилии, як правило, відбувається порушення кількох компонентів системи гемостазу, і часто можна виокремити провідне порушення.

Не можна ставити рівність між тромбофілією, тромбозом і тромбоемболією, так як тромбофілія визначає лише потенційну можливість, яка не обов'язково реалізується в вигляді тромбозу.

Тромбоз - патологічний стан, пов'язаний з порушенням кровотоку та ішемією органу внаслідок закриття тромбом просвіту судини. Тромбоемболією називають обтурацию артеріального судини тромбом, що утворився в лежать вище відділах кровоносної системи і потрапили в посудину з потоком крові.

Розвиток тромбозу є наслідком взаємодії факторів патогенезу тромбоутворення. Тромбози бувають артеріальні і венозні.

Артеріальні і внутрішньосерцеві тромби складаються переважно з тромбоцитів, з'єднаних фібриновими містками, - білі тромби. Артеріальні тромби переважно пристінкові. Найважливіші чинники формування артеріального тромбу - вроджена чи набута аномалія судинної стінки і патологічна активація тромбоцитів. Найбільш часта аномалія - атеросклероз. Крім нього можливі вроджені порушення розвитку судин, ангіоматозние утворення, інфекційне ураження ендотелію, ятрогенні порушення.

Венозні тромби включають значну кількість еритроцитів і фібрину; вони часто повністю обтурують просвіт судини. Основний механізм утворення венозного тромбу пов'язаний з підвищенням згортання крові і стазом. У дитячому віці провідне значення набуває катетеризація вен для проведення інфузій.

Тромбози у дітей зустрічаються набагато рідше, ніж у дорослих. У першому півріччі життя частота тромботичних епізодів становить 5,1 на 100 000 дітей на рік, а після 6 міс коливається від 0,7 до 1,9 на 100 000 дітей на рік. Венозні тромбози у дітей зустрічаються приблизно в 2 рази частіше артеріальних.

Фактори патогенезу патологічного тромбоутворення бувають вроджені і набуті. Серед вроджених факторів виділяють спадкові, як правило, пов'язані з генетично зумовленим зміною активності різних білків гемостазу або з підвищенням в крові концентрації речовин, що володіють протромботичні активністю.

Фактори тромбофилии, пов'язані зі зміною активності білків гемостазу, в свою чергу теж можна поділити на кілька груп:

• патологічне зниження активності антикоагулянтів;
• патологічне підвищення активності прокоагулянтов;
• поліморфізм прокоагулянтов, що захищає їх від впливу інгібіторів.

Значення кожної групи чинників неоднаково: якщо роль факторів першої та другої категорій доведена, то чинники, другої категорії, очевидно, менш значимі.

У цю групу факторів можна також віднести різні аномалії розвитку судин, істотно підвищують ризик патологічного тромбоутворення, які не можна віднести до спадкових.

Придбані фактори різноманітні. У дітей вони рідко стають єдиною причиною патологічного тромбоутворення, але часто служать «останньою краплею», яка веде до тромбозу або емболії. Серед придбаних факторів у дітей провідне місце займають внутрішньовенні катетери.

Спадкові фактори ризику тромбоутворення у дітей:

• дефіцит антитромбіну III;
• дефіцит протеїну С;
• дефіцит протеніна S;
• поліморфізм гена фактора V (фактор V Лейдена);
• поліморфізм гена протромбіну (однонуклеотидний заміна G20210A);
• поліморфізм тромбоцитарного рецептора глікопротеїну ІІІа;
• дисфібриногенія;
• гіберіпопротеїнемія;
• гипергомоцистеинемия (у дітей, як правило, носить спадковий характер);
• талассемия (постспленектоміческій тромбоз печінкових вен);
• серповидно-клітинна анемія.

Придбані фактори ризику тромбоутворення у дітей:

• катетеризація вен, особливо тривале перебування катетера в вені;
• підвищення в'язкості крові (поліцитемія, втрата рідини зі зменшенням ОЦК);
• операція або травма;
• інфекція (ВІЛ, вітряна віспа, гнійний тромбофлебіт);
• аутоімунні захворювання (вовчаковий антикоагулянт, антифосфоліпідний синдром, цукровий діабет, хвороба Бехчета та ін.);
• нефротичний синдром;
• вроджені вади розвитку серця та судин;
• онкологічне захворювання;
• хіміотерапія: аспарагіназа (L-аспарагіназа), преднізолон;
• захворювання печінки;
• призначення концентратів протеїну С.

Фактори, роль яких у розвитку тромбозів неясна:

• високий рівень активності факторів згортання крові VIII, XI, XII, фактора Віллебранда, інгібітора активатора плазміногену;
• дефіцит факторів XII, кофактора гепарину II, плазміногену, активаторів плазміногену, тромбомодулина.

Важливий фактор, що враховується при ризику патологічного тромбоутворення, - вік пацієнта. У дітей ризик тромбоутворення найбільш великий в неонатальному періоді. Вважається, що у новонароджених підвищений ризик тромбоутворення внаслідок низької фібринолітичноїактивності природних антикоагулянтів (антитромбін III, протеїни S і С (III, IIС) і щодо високої активності факторів VIII і фактор Віллебранда. Можливо, правильніше говорити про меншу стійкості гемостатического балансу, що пов'язано з відносно низькою концентрацією багатьох білків гемостазу, що веде до полегшення виникнення тромботичних або геморагічних порушень.

Зростає ризик розвитку тромботичних ускладнень у дітей недоношених або з затримкою внутрішньоутробного розвитку.

Для виникнення тромбозу в дитячому віці необхідна взаємодія цілого ряду факторів. При ізольованому факторі ризику, як правило, тромбози маніфестують в дорослому віці. Однак у пацієнтів з важким дефіцитом АТIII, IIС, і ns розвиток спонтанних або спровокованих мінімальними впливами тромбозів можливо вже в ранньому віці.

Серед придбаних факторів ризику тромбозу на першому місці у дітей різного віку варто катетеризація центральних вен. Цей фактор присутній у 90% дітей з тромбозами в віці до року і у 66% дітей з тромбозами старше року. Більш того, діти з великими тромбозами внаслідок катетеризації центральних вен мають серйозний ризик які тривалий час зберігаються ускладнень, включаючи посттромботичний синдром. У більшості випадків тромбози, пов'язані з установкою катетерів, виникають в системі верхньої порожнистої вени і в серці. Система нижньої порожнистої вени може страждати при установці катетера в пупкову вену.

Лабораторна діагностика тромбофілії

Лабораторний аналіз для виявлення патогенетичних чинників тромбозу необхідно проводити відразу ж після діагностики, до початку лікування. Рекомендований набір тестів включає: АЧТЧ, протромбінового часу, фібриноген, фактори згортання крові V, VII, VIII, IX, XI, XII, ФВ, дослідження резистентності до активованого IIС, активність АТIII, IIС, ns, плазміногену, D-димери, час лізису еуглобулінового згустку, тести для виявлення вовчакового антикоагулянту - тест з отрутою гадюки Рассела, тести нейтралізації на фосфолипидах або тромбоцитах, дослідження активності факторів при послідовних розведеннях плазми, мікст-тести для визначення характеру інгібітору. Визначають активність і наявність антигену активатора плазміногену і інгібітора активатора плазміногену-1. Необхідно визначати рівень гомоцистеїну в крові, а також генетичний поліморфізм фактора V Лейдена, метілтетрагідрофолат редуктази, протромбіну (однонуклеотидний заміна G20210A).

Лікування тромбофилии і тромбозів у дітей

В даний час проблема лікування дітей недостатньо вивчена. Можливо, що для дітей старшого віку допустимі підходи до лікування тромбозів, прийняті у дорослих. Проте, існують дані, які передбачають відмінність реакцій дорослих і дітей (особливо до 6-місячного віку) на антикоагулянтну і тромболітичну лікування. Вікові особливості стану системи гемостазу необхідно враховувати при призначенні лікування.

Основна тактика ведення дітей з тромбозами полягає в призначенні на першому етапі гепаринотерапии з подальшим переходом на тривале застосування непрямих антикоагулянтів. Рекомендують мінімум 3 місяці після припинення дії факторів патогенезу тромбозу проводити підтримуючу терапію антикоагулянтами. При наявності неважких спадкових факторів тромбофілії вплив антикоагулянтів має бути продовжено до 6 міс, а при зберігається серйозному ризику рецидиву тромбозу непрямі антикоагулянти можна застосовувати роками.

Замісне застосування СЗII або концентратів протеїну С (IIС), AT III можна проводити для лікування тромботичних епізодів, пов'язаних з важким дефіцитом IIС, ns, AT III, для профілактики тромбозів при необхідності інвазивного лікування або при приєднанні додаткових факторів ризику тромбозу (наприклад, інфекції) , особливо у дітей раннього віку. У новонароджених і дітей перших місяців життя антикоагулянтну і тромболітичну лікування може бути неефективним через низький вікового рівня AT III і плазміногену. В цьому випадку показана інфузія СЗII.

У тромболітичної лікуванні артеріальних і венозних тромбозів успішно застосовують рекомбінантний тканинний активатор плазміногену (алтеплаза). Ефективно і відносно безпечно застосування у дітей поєднання проурокінази і гепарину натрію (гепарину).

Іншимиантикоагулянтами служать синтетичні аналоги гирудина, що блокують активні сайти тромбіну, в тому числі пов'язаного з фібриногеном. Не впливають на АЧТЧ і не зв'язуються з тромбоцитами, рідко викликають геморагічні ускладнення. Є дані про їх ефективне використання у дітей.

Анкрода - запобігає утворенню перехресних зв'язків фібрину і полегшує його розщеплення плазміном. Добре зарекомендував себе при гепарин тромбоцитопенії з тромбозом. Ефективність препарату у дітей при лікуванні тромбофилии поки не досліджена.