ВІЛ-інфекція у вагітних

Вірус імунодефіциту людини (ВІЛ) – це антропонозна інфекція, що характеризується прогресуючим пошкодженням імунної системи, що призводить до розвитку синдрому набутого імунодефіциту (СНІДу) та смерті від вторинних захворювань. Збудник належить до родини ретровірусів (Retroviridae), підродини повільних вірусів (Lentivirus).

Епідеміологія

ВІЛ-інфекція серед вагітних жінок стала глобальною проблемою громадського здоров'я зі значними наслідками для здоров'я, економіки та соціального стану. У 2019 році, за оцінками, 19,2 мільйона жінок жили з ВІЛ, що становить 52% усіх дорослих, які живуть з цією інфекцією. ВІЛ-інфекція під час вагітності стала основною причиною смерті серед жінок репродуктивного віку. [ 1 ] Хоча сама вагітність мало сприяє прогресуванню ВІЛ у безсимптомних жінок або жінок з ранньою інфекцією,4 вона становить значний ризик для немовлят, сімей та медичних працівників. [ 2 ]

За відсутності антиретровірусної терапії (АРТ) або профілактики ризик передачі ВІЛ від матері дитині становить приблизно 15–20% у Європі, 15–30% у Сполучених Штатах (США) та 25–35% в Африці ( Робоча група з профілактики передачі ВІЛ від матері до дитини, 1995, Volmink et al., 2007 ). Хоча ці показники передачі покращилися з впровадженням антиретровірусної терапії для профілактики передачі ВІЛ від матері до дитини (ППМД), лише меншість жінок отримують ППМД (ВООЗ, 2008).

Патогенез

ВІЛ-інфекція може відбуватися такими способами:

• статевий (під час гетеросексуальних та гомосексуальних контактів);
• ін’єкція (коли ліки вводяться за допомогою спільних голок та шприців);
• інструментальні (при використанні нестерилізованих медичних інструментів: ендоскопів, хірургічних інструментів, гінекологічних дзеркал, стоматологічних бормашин, а також рукавичок тощо);
• гемотрансфузія (під час переливання інфікованої донорської крові або її компонентів);
• трансплантація (під час трансплантації донорських органів, штучного запліднення спермою від донора, який перебуває в серонегативному періоді «вікна»);
• професійний (зараження медичних працівників через пошкоджену шкіру та слизові оболонки при контакті з інфікованою кров’ю або іншими виділеннями ВІЛ-інфікованих людей);
• перинатальний (вертикальний – передача від матері до дитини під час вагітності та пологів, горизонтальний – під час грудного вигодовування, а також передача ВІЛ від інфікованої дитини до здорової жінки, яка годує його грудьми).

Основними шляхами поширення інфекції у світі є статевий, ін'єкційний та перинатальний.

Передача вірусу від інфікованої матері до її дитини може статися:

• антенатальний (трансплацентарний, через амніотичні оболонки та навколоплідну рідину, під час діагностичних інвазивних маніпуляцій);
• внутрішньопологовий (під час пологів);
• після пологів (під час грудного вигодовування).

Внутрішньоутробне ВІЛ-інфекційне захворювання може виникнути на будь-якому терміні вагітності: ВІЛ був виділений з тканин 10-15-тижневих абортів, навколоплідних вод у першому та другому триместрах вагітності, а також з тканини плаценти після доношених пологів. Доказами внутрішньоутробної передачі (починаючи з 8-го тижня вагітності) можуть бути виявлення ВІЛ-1 та вірусних антигенів (p24) у зразках плода та тканині плаценти; виділення вірусу у деяких інфікованих немовлят при народженні, що свідчить про його передачу до народження; той факт, що захворювання розвивається дуже рано у деяких інфікованих новонароджених, що свідчить про те, що вони отримали інфекцію внутрішньоутробно. При інфікуванні ембріона в першому триместрі вагітність найчастіше переривається спонтанно, а при інфікуванні на пізнішому терміні вона затягується. Внутрішньоутробне інфікування відбувається переважно на пізніх термінах вагітності, незадовго до пологів.

Однак, найпоширенішим часом передачі ВІЛ є під час пологів. Цей висновок ґрунтується на відсутності синдрому дисморфізму, пов'язаного з ВІЛ, та проявів ВІЛ-інфекції при народженні, а також на спостереженні, що 50% дітей, у яких не діагностовано ВІЛ у перший тиждень життя, фактично інфікуються при подальшому обстеженні. Грудне вигодовування становить близько 20% усіх випадків інфікування у дітей.

Щороку у світі від хворих матерів інфікується приблизно 600–800 тисяч новонароджених; загальна кількість дітей з ВІЛ/СНІДом перевищила 3 мільйони; щороку від ВІЛ/СНІДу помирає приблизно 500 тисяч дітей.

Рівень перинатальної передачі ВІЛ варіюється:

• від 24 до 40% у країнах, що розвиваються, які годують грудьми та не застосовують інших профілактичних заходів;
• від 2 до 10% у розвинених країнах при впровадженні комплексу профілактичних заходів.

Причиною, чому вертикальна передача ВІЛ-інфекції відбувається не завжди, є складність та різноманітність факторів, що сприяють передачі вірусу від матері до дитини. Це різні патологічні стани матері та плода, порушення захисної функції плаценти, особливості перебігу пологів.

Звичайно, важливий загальний стан здоров'я матері. Вживання наркотиків та алкоголю, безладні статеві стосунки під час вагітності, неправильне харчування негативно впливають. Ризик перинатального інфікування зростає в гострій стадії ВІЛ-інфекції та прогресування захворювання, коли спостерігається високий рівень віремії – понад 10 000 копій в 1 мкл. Показано, що більше половини жінок передали інфекцію з вірусним навантаженням понад 50 000 копій в 1 мкл. Ризик зростає зі зменшенням кількості CD4-лімфоцитів до менш ніж 500 в 1 мкл крові, а також за наявності екстрагенітальної патології у матері (захворювання нирок, серцево-судинні захворювання, цукровий діабет) та захворювань, що передаються статевим шляхом.

Генотип та фенотип вірусу мають певне значення. Встановлено низку підтипів ВІЛ-1 з різними географічними зонами поширення. У разі ВІЛ-2 інфекції частота вертикальної передачі значно нижча.

Велике значення має стан плаценти, її цілісність, наявність пошкоджень клітин та чутливість клітин до вірусу. Доведено кореляцію між збільшенням частоти передачі ВІЛ та наявністю хоріоамніоніту, плацентарної недостатності, а також у разі передчасного відшарування плаценти та кровотечі.

Необхідно враховувати гестаційний вік плода при народженні: інфікованість недоношених дітей вища. ВІЛ-інфекція може бути причиною передчасних пологів у разі антенатального інфікування. Під час пологів недоношена дитина також піддається підвищеному ризику через незрілість імунної системи. Порушення цілісності шкіри та слизових оболонок новонародженого є додатковим фактором ризику.

Аномалії пологової діяльності, тривалість пологів більше 12 годин, безводний період більше 4 годин, велика кількість вагінальних досліджень, використання амніотомії, епізіотомії, перінеотомії, накладення акушерських щипців, моніторинг за допомогою інвазивних методів під час пологів підвищують ймовірність передачі вірусу.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Форми

Класифікація ВІЛ-інфекції

Згідно з класифікацією В. І. Покровського (створена в 1989 році, змінена в 2001 році), виділяють такі стадії ВІЛ-інфекції:

1. Інкубаційний період – це період від моменту зараження до появи ознак гострої інфекції та/або вироблення антитіл.
2. Рання стадія ВІЛ-інфекції – це первинна реакція організму на впровадження збудника у вигляді клінічних проявів та/або вироблення антитіл. Варіанти курсу:
   • безсимптомна сероконверсія;
   • гостра ВІЛ-інфекція без вторинних проявів.
3. Субклінічна стадія – повільне прогресування імунодефіциту з поступовим зниженням рівня CD4-лімфоцитів, помірною реплікацією вірусу та незначною лімфаденопатією.
4. Стадія вторинних захворювань – це триваюча реплікація ВІЛ, що призводить до загибелі CD4-лімфоцитів та виснаження їх популяції, розвитку вторинних (опортуністичних), інфекційних та/або онкологічних захворювань на тлі імунодефіциту. Залежно від тяжкості вторинних захворювань розрізняють стадії IVA, IVB, IVB.
5. Термінальна стадія – вторинні захворювання стають незворотними, терапія не дає результатів, пацієнти гинуть протягом кількох місяців. У дорослих час від зараження до появи клінічних проявів захворювання зазвичай становить 2-4 тижні, але описані випадки довшого інкубаційного періоду – до 10 місяців.

Сероконверсія — поява антитіл до ВІЛ — відбувається протягом 3–12 тижнів після зараження.

Тривалість стадії первинних клінічних проявів становить 5–44 дні (у 50% пацієнтів 1–2 тижні).

Латентний період, що настає після стадії первинних клінічних проявів, може тривати багато років (від 2 до 20 років і більше).

Згідно з визначенням Центру контролю та профілактики захворювань США, СНІД діагностується у пацієнтів, які мають антитіла до ВІЛ, з кількістю CD4-лімфоцитів менше 200 на 1 мкл та наявністю одного з ВІЛ-індикаторних захворювань. Найпоширенішими ВІЛ-індикаторними захворюваннями в нашій країні є:

• туберкульоз;
• кандидоз стравоходу, трахеї, бронхів та легень;
• цитомегаловірусна інфекція;
• Саркома Капоші;
• Пневмоцистна пневмонія;
• токсоплазмоз.

Високоактивна антиретровірусна терапія може зупинити природний прогрес інфекції. Покращуючи імунний статус, запобігають або виліковують опортуністичні інфекції, а також збільшують тривалість життя пацієнтів. Однак не всі пацієнти, які отримують антиретровірусну терапію, реагують на лікування: у них може спостерігатися прогресування захворювання з розвитком вторинних та опортуністичних захворювань.

ВІЛ- інфекція може відбуватися такими способами:

• статевий (під час гетеросексуальних та гомосексуальних контактів);
• ін’єкція (коли ліки вводяться за допомогою спільних голок та шприців);
• інструментальні (при використанні нестерилізованих медичних інструментів: ендоскопів, хірургічних інструментів, гінекологічних дзеркал, стоматологічних бормашин, а також рукавичок тощо);
• гемотрансфузія (під час переливання інфікованої донорської крові або її компонентів);
• трансплантація (під час трансплантації донорських органів, штучного запліднення спермою від донора, який перебуває в серонегативному періоді «вікна»);
• професійний (зараження медичних працівників через пошкоджену шкіру та слизові оболонки при контакті з інфікованою кров’ю або іншими виділеннями ВІЛ-інфікованих людей);
• перинатальний (вертикальний – передача від матері до дитини під час вагітності та пологів, горизонтальний – під час грудного вигодовування, а також передача ВІЛ від інфікованої дитини до здорової жінки, яка годує його грудьми).

ВІЛ-інфекція у вагітних жінок - Епідеміологія

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Діагностика ВІЛ-інфекції у вагітних

Діагностика ВІЛ-інфекції включає 2 етапи:

• встановлення фактичного факту ВІЛ-інфекції;
• визначення стадії, характеру перебігу та прогнозу захворювання.

Діагноз встановлюється на основі комплексної оцінки епідеміологічних даних, результатів клінічного обстеження та лабораторних досліджень.

Лабораторні дослідження

• Імуноферментний аналіз – це скринінговий тест, який виявляє антитіла до ВІЛ у сироватці крові, і проводиться під час добровільного тестування, разом із діагностичним обстеженням пацієнтів, а також за клінічними показаннями. У разі позитивного результату аналіз у лабораторії проводиться двічі (з тією ж сироваткою), а якщо отримано хоча б ще один позитивний результат, сироватку направляють на підтверджувальний тест.
  • Найбільш раннє виявлення антитіл – через 2 тижні з моменту зараження.
  • У 90–95% пацієнтів антитіла з'являються протягом 3 місяців.
  • У 5–9% пацієнтів – через 6 місяців.
  • У 0,5–1% пацієнтів – у пізніший термін.
• Важливо пам’ятати, що негативний результат імуноферментного аналізу спостерігається у нещодавно інфікованої людини, яка перебуває у так званому періоді «вікна», але вже є джерелом інфекції.
• Імуноблоттинг – це метод перевірки специфічності результатів імуноферментного аналізу. Принцип методу полягає у виявленні антитіл до певних вірусних білків. До отримання позитивного результату та при негативному результаті цього тесту людина вважається здоровою.
• Полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР) використовується для уточнення прогнозу та ступеня тяжкості ВІЛ-інфекції. Вона дозволяє визначити вірусне навантаження – кількість копій рибонуклеїнової кислоти (РНК) ВІЛ у сироватці крові.

Індикатор вірусного навантаження використовується для швидкої оцінки ефективності антиретровірусної терапії. Значною зміною концентрації РНК ВІЛ вважається різниця щонайменше в 3 рази. При ефективній антиретровірусній терапії зниження рівня РНК ВІЛ у 3-5 разів відзначається до 4-8-го тижня. До 12-16-го тижня рівень РНК ВІЛ стає невизначуваним у більшості пацієнтів.

ПЛР успішно використовується для діагностики ВІЛ-інфекції у дітей, народжених ВІЛ-інфікованими матерями, оскільки материнські антитіла, що визначаються за допомогою імуноферментного аналізу, циркулюють у дітей до 18 місяців.

Перевага ПЛР полягає в тому, що вона дозволяє виявити вірус під час інкубації та ранніх клінічних періодів, коли антитіла можуть бути відсутніми.

Окрім специфічних діагностичних методів, для визначення стадії захворювання використовуються імунологічні методи на основі:

• загальна кількість лімфоцитів;
• кількість Т-хелперів (CD4);
• кількість Т-супресорів (CD8);
• імунорегуляторний індекс – співвідношення CD4/CD8.

У більшості здорових дорослих мінімальна кількість CD4-лімфоцитів становить близько 1400/мкл.

• Зниження кількості Т-хелперів до 500 в 1 мкл свідчить про розвиток імуносупресії, а на стадії СНІДу їх може бути менше 200.
• Вміст Т-хелперів є важливою прогностичною ознакою: ризик розвитку СНІДу та смерті протягом наступних 24 місяців у пацієнтів з кількістю CD4-лімфоцитів менше 500 в 1 мкл становить 5%, а у осіб з кількістю менше 50 в 1 мкл – 70%.
• Рівень Т-хелперів допомагає оцінити необхідність антиретровірусної терапії, а збільшення вмісту Т-хелперів через 1 місяць після початку терапії вважається критерієм її ефективності.
• Співвідношення CD4/CD8 у здорових людей становить 1,8–2,2, а зниження цього співвідношення свідчить про імуносупресію.

При діагностиці ВІЛ-інфекції завжди вказується стадія захворювання та дається детальне пояснення вторинних захворювань.

Згідно з прийнятими стандартами медичної допомоги, вагітним жінкам вперше проводять тестування під час реєстрації вагітності (під час першого візиту), а вдруге – на 30-32 тижні вагітності. У деяких пологових будинках третє тестування проводять при надходженні жінки до пологів.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Диференціальна діагностика

Подвійне дослідження за допомогою імуноферментного аналізу з подальшим підтвердженням результату за допомогою імуноблотингу дозволяє встановити діагноз ВІЛ-інфекції майже зі 100% впевненістю.

Лікування ВІЛ-інфекції у вагітних

Головною метою лікування пацієнтів з ВІЛ-інфекцією є продовження життя з максимальним збереженням його якості.

Основні принципи лікування

• Створення захисного психологічного режиму.
• Своєчасний початок ефективної антиретровірусної терапії та профілактика вторинних захворювань.
• Ретельний підбір необхідного мінімуму ліків.
• Рання діагностика та своєчасне лікування вторинних захворювань. Для лікування ВІЛ-інфекції та СНІДу використовуються препарати наступних груп:
  • Інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ;
  • Інгібітори протеази ВІЛ;
  • препарати з групи індукторів інтерферону, які мають неспецифічну противірусну активність.

Особливості антиретровірусної терапії під час вагітності

Існує 2 основні групи показань до антиретровірусної терапії у вагітних жінок:

• антиретровірусна терапія ВІЛ-інфекції;
• хіміопрофілактика перинатальної передачі ВІЛ.

Це принципово важливо, оскільки антиретровірусну терапію ВІЛ-інфекції слід розглядати як терапію, що призначається за життєво важливими показаннями. Приймаючи рішення про її призначення, необхідно дотримуватися принципу пріоритету збереження життя матері над збереженням плода.

Хіміопрофілактика перинатальної передачі інфекції проводиться в інтересах плода, оскільки стан матері на цьому терміні не потребує застосування антиретровірусних препаратів.

У деяких випадках лікування ВІЛ-інфекції у матері також служить профілактикою інфікування плода.

Варіанти лікування залежно від ВІЛ-статусу жінки

1. При виявленні ВІЛ-інфекції на ранніх термінах вагітності (перший триместр), якщо жінка планує продовження вагітності, питання про початок терапії є надзвичайно складним через ймовірність ембріотоксичної та тератогенної дії, але при високому вірусному навантаженні затримка з призначенням антиретровірусної терапії погіршить прогноз захворювання у матері та збільшить ризик інфікування плода. Тому в таких випадках доцільно запропонувати жінці перервати вагітність.

Показання до антиретровірусної терапії визначаються з урахуванням:

• стадії ВІЛ-інфекції;
• Рівень CD4-лімфоцитів;
• кількість копій вірусу;
• період вагітності.

Якщо термін вагітності до 10 тижнів, лікування слід розпочати:

• на стадії IIA, IIB та IIB з вірусним навантаженням понад 100 000 копій в 1 мл;
• на стадіях III та IVA з кількістю CD4 менше 100 в 1 мкл, вірусним навантаженням понад 100 000 копій в 1 мл;
• на стадії IVB, незалежно від кількості CD4 та рівня вірусного навантаження.

Якщо лікування проводиться в перші 14 тижнів вагітності, кращими є схеми, що включають диданозин та фосфазид – препарати, найменш небезпечні для плода в цей період.

З інгібіторів протеази перевага надається нелфінавіру. Теоретично, всі відомі на сьогодні інгібітори протеази можуть підвищувати ризик розвитку діабету або принаймні гіперглікемії у вагітних жінок. Тому вагітних жінок, які отримують інгібітори протеази, слід проінформувати щодо симптомів гіперглікемії. Моніторинг рівня цукру в крові слід проводити принаймні один раз на 2 тижні.

Якщо вагітність настає під час вже розпочатого лікування, рекомендується продовжувати його, якщо ВІЛ-інфекція перебуває на стадіях IIB, IIB, IVB та IVB.

У цьому випадку необхідно враховувати ризик для плода та скоригувати схеми лікування. Жінці необхідно пояснити високу ймовірність тератогенного впливу препаратів, що застосовуються на ранніх стадіях ембріогенезу. Найкращим варіантом у цій ситуації слід вважати переривання вагітності.

При продовженні раніше призначеної терапії рекомендується замінити зидовудин або ставудин на фосфазид, а зальцитабін або ламівудин на диданозин.

Інтенсивність терапії визначається на основі наявних клінічних, імунологічних та вірусологічних показань і даних про специфічний вплив препаратів на організм вагітної жінки та плода.

У більш сприятливих стадіях захворювання, якщо рівень CD4-лімфоцитів становить щонайменше 200 в 1 мкл, лікування слід перервати до кінця 13-го тижня вагітності. Однак, якщо захворювання прогресує протягом цього періоду, лікування слід відновити.

Важливо пам’ятати, що у разі планованої вагітності прийом антиретровірусних препаратів слід припинити до початку фертильного менструального циклу жінки, щоб уникнути ембріотоксичної дії. Припинення прийому препаратів після затримки менструації менш ефективне, оскільки процеси раннього ембріогенезу вже завершені.

Хіміопрофілактика передачі ВІЛ від матері до дитини

Для зниження ризику передачі ВІЛ від матері до дитини під час пологів розроблено кілька схем хіміопрофілактики:

1. Схема прийому зидовудину: хіміопрофілактика починається з 28 тижнів вагітності. Якщо ВІЛ-інфекція у вагітної жінки була виявлена на пізніх термінах, хіміопрофілактику починають якомога раніше (з моменту встановлення діагнозу):
   • зидовудин перорально по 200 мг 3 рази на день протягом усього терміну вагітності;
   • при непереносимості – фосфазид 200 мг 3 рази на день протягом усього терміну вагітності.
2. Схема з невірапіном: таблетка 0,02 г одноразово на початку пологів (якщо пацієнтка отримувала зидовудин під час вагітності, його не припиняють до кінця пологів).

Схема з внутрішньовенним введенням зидовудину: у вигляді розчину для внутрішньовенного введення призначають на початку пологів. Протягом 1 години вводять зі швидкістю 0,002 г/кг, потім (за необхідності) – зі швидкістю 0,001 г/(кг × год) до кінця пологів.

Схема лікування невірапіном простіша у використанні та дешевша. Крім того, додавання нового препарату, невірапіну, допомагає подолати резистентність до зидовудину, яка може розвинутися при тривалому застосуванні під час вагітності. Схема внутрішньовенного введення зидовудину рекомендується для застосування переважно пацієнткам, які не отримували препарат під час вагітності, а також пацієнтам, які раніше отримували невірапін.

Крім того, пропонуються так звані резервні схеми. Їх рекомендують, якщо з якихось причин неможливо використовувати одну з основних схем.

Пероральний режим прийому зидовудину: 0,3 г на початку пологів, потім 0,3 г кожні 3 години до пологів.

Схема прийому фосфазиду: 0,6 г перорально на початку пологів, потім 0,4 г кожні 4 години. Якщо пацієнтка отримувала зидовудин під час вагітності, його прийом слід припинити.

Оцінка ефективності лікування

Критерієм ефективності хіміопрофілактики є запобігання інфекції у дитини.

Хіміопрофілактика може зменшити ймовірність зараження дитини в 3-4 рази. Однак наразі повністю захистити дитину від передачі ВІЛ неможливо.

При проведенні хіміопрофілактики необхідні контрольні огляди, метою яких є:

• оцінити, наскільки добре вагітна жінка дотримується режиму прийому ліків;
• оцінити безпеку (визначити побічні ефекти хіміотерапевтичних препаратів);
• оцінити перебіг ВІЛ-інфекції;
• визначити показання для призначення антиретровірусної терапії.

Перше планове обстеження проводиться через 2 тижні, друге – через 4 тижні від початку хіміопрофілактики, потім кожні 4 тижні. Усі обстеження включають консультування пацієнта та фізикальне обстеження. На кожному контрольному огляді необхідно провести аналіз крові для визначення рівня гемоглобіну, еритроцитів, тромбоцитів та лейкоцитів. В кінці 4-го, 8-го, 12-го та 20-го тижня терапії, а також за 4 тижні до передбачуваної дати пологів визначається рівень CD4-лімфоцитів.

Через 4 та 12 тижнів хіміопрофілактики та за 4 тижні до передбачуваної дати пологів визначається вірусне навантаження. Якщо рівень CD4-лімфоцитів нижче 300 в 1 мл або вірусне навантаження більше 30 000 копій в 1 мл, рекомендується повторити ці дослідження через 2 тижні та, за наявності тих самих результатів, розпочати високоінтенсивну антиретровірусну терапію. Її також слід розпочинати за клінічними показаннями, якщо у пацієнта розвиваються вторинні захворювання, пов'язані з ВІЛ-інфекцією.

Побічні ефекти лікування

Безпека більшості антиретровірусних препаратів для плода протягом перших 13 тижнів вагітності не доведена.

Відсутність токсичного впливу на плід в експериментах на тваринах була продемонстрована для диданозину, зидовудину, ламівудину, невірапіну, нелфінавіру та саквінавіру, але клінічні випробування не проводилися.

Експериментальні дослідження на тваринах показали, що індинавір, ефавіренц можуть бути потенційно небезпечними для плода у першому триместрі вагітності. Ефавіренц є найбільш токсичним для плода.

Найпоширенішими серйозними ускладненнями терапії зидовудином є анемія, гранулоцитопенія та (рідше) тромбоцитопенія.

Через виражений токсичний вплив на плід жінкам, які планують продовжувати вагітність, не слід призначати схеми лікування, що містять ефавіренц та індинавір. Якщо лікування цими препаратами вже проводиться, їх слід замінити аналогами.

Прогноз

На сьогоднішній день немає можливості повного одужання пацієнтів з ВІЛ-інфекцією. Середня тривалість захворювання від моменту зараження ВІЛ-1 до смерті становить 11-13 років. Деякі пацієнти, особливо ті, хто веде асоціальний спосіб життя, помирають набагато раніше, тоді як деякі особи живуть 15 років і більше з моменту зараження.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]