Хвороба Фабрі

Хвороба Фабрі (синоніми: хвороба (синдром) Fabry (Фабрі), хвороба Anderson (Андерсона), дифузна Ангіокератома) - це сфінголіпідоз, що викликається дефіцитом альфагалактозідази А, при якому розвиваються ангіокератоми, акропарестезіі, помутніння рогівки, рецидивні епізоди підвищення температури тіла до фебрильних цифр , а також ниркова або серцева недостатність.

Дефіцит а-галактозидази А (церамідази) призводить до порушення відщеплення а-галактози від молекули цераміду. Захворювання передається рецесивно, зчеплене з Х-хромосомою, з локалізацією дефекту Xq22. Етнічних особливостей захворювання не виявлено. Результатом ферментативного дефекту є ється накопичення нерасщепленного три- і дігексозілцераміда, в основному серцевому м'язі і нирках, а також в ендотелії судин, гіпофізі, нейронах стовбура мозку, діенцефальних області, нервових сплетінь шлунково-кишкового тракту, в скелетних м'язах.

[1]

Симптоми хвороби Фарби

Захворювання проявляється зазвичай у дітей від одного року до 10 років, можливо - у дорослих і рідко - в ранньому віці. Першими симптомами захворювання зазвичай є хворобливість і печіння в руках і ногах (парестезії) виникають в пре- або пубертатному періоді, які можуть посилюватися при контакті з гарячим (наприклад, гарячою водою) і провокуються фізичним навантаженням, слабкість, стомлюваність болю в кінцівках, знижене потовиділення , незрозуміла протеїнурія, лихоманка і невеликі пурпурові елементи на шкірі. Макулопапульозне висипання (ангіокератоми) локалізуються на сідницях, в області пупка, пахової області, в області губ і пальців рук. У дітей нерідкі вегетативні порушення з вазомоторними порушеннями аж до вираженої ортостатичноїгіпотензії. Приблизно у 1/3 дітей з хворобою Фабрі спостерігається суглобовий синдром, що нагадує ревматичний. У міру прогресування захворювання з'являються або наростають м'язові болі, стомлюваність, знижується зір (ураження судин сітківки, катаракта), з'являються ознаки ураження серцево-судинної системи, нирок, підвищується артеріальний тиск, а до 30-40-річного віку розвивається серцева і / або ниркова недостатність.

Ураження серцево-судинної системи при хворобі Фабрі характеризується різноманіттям проявів і нерідко визначає прогноз захворювання: можуть спостерігатися гіпертрофічна кардіоміопатія, клапанна дисфункція, порушення ритму серця і провідності, тромбоемболічні прояви, реноваскулярная гіпертензія.

Болі при хворобі Фабрі можуть носити характер «кризів», у вигляді нападів інтенсивних болісних пекучих болів в руках і ногах і иррадиирующих в інші частини тіла, тривалістю від декількох хвилин до декількох днів, лихоманки, каузалгіі, прискорення ШОЕ.

Ангіокератоми мають вигляд точкової, як би ороговілої, висипу судинного характеру, що не перевищує в діаметрі декількох міліметрів, яка локалізується в області пупка, на колінах, ліктях, тобто там, де шкіра піддається найбільшому розтягуванню. В біоптатах шкіри при хворобі Фабрі виявляють набряк і мукоїдне набухання стінок судин шкіри, виражені телеангіоектазії, дегенерацію і загибель ендотеліоцитів, компенсаторну проліферація перецітов і гіперплазію стовбурових клітин. На ультраструктурному рівні виявляють трансформація ендотеліоцитів і перицитів в депоціти в зв'язку з накопиченням в цитоплазмі великих специфічних поліморфних гранул варіює електронної щільності з тонкої регулярної смугастість, патогномонічних для хвороби Фабрі. Комплекс перерахованих структурних змін можна інтерпретувати як прояв системної васкулопатії. Найчастіше ангіокератоми виникають в юнацькому віці і в деяких випадках можуть бути першим проявом хвороби.

Одним з перших симптомів може бути також характерний корнеальний симптом у вигляді зірочки, що виявляються за допомогою щілинної лампи, і не впливає на гостроту зору.

Гіпертрофічна кардіоміопатія при хворобі Фабрі найчастіше є необструктивной симетричною, рідше - обструктивної або верхівкової. В окремих випадках гіпертрофічна кардіоміопатія у підлітків може протікати ізольовано без явищ ангіокератоза терапією. Хвороба Фабрі може бути запідозрений у випадках неясної кардиомегалии при поєднанні укороченого інтервалу PR (менш або дорівнює 0,12 с), високого вольтажу шлуночкового комплексу в лівих грудних відведеннях і гігантських негативних зубців Т. В разі вазоренальної гіпертензії гіпертрофія міокарда, поряд із специфічним ураженням ( акумуляція гликолипидов) пов'язана зі стійкою артеріальною гіпертензією і обумовлює левожелудочковую недостатність. При надмірній гіпертрофії міжшлуночкової перегородки (зазвичай більше 20 мм) розвивається обструктивна форма гіпертрофічної кардиопатии.

При ехокардіографічні дослідженні виявляються ущільнення міокарда з «гранулярними» включення, гіпертрофію міжшлуночкової перегородки і задньої стінки лівого шлуночка. При сцинтиграфії міокарда з TL-201 спостерігається збільшення надходження ізотопу в міокард переважно в області верхівки серця, обумовлені депонуванням гликосфинголипидов і реєструються ще до розвитку явної гіпертрофії серця. Світлова мікроскопія ендоміокардіальний биоптата правого шлуночка виявляє вакуолізацію цитоплазми, а електронна мікроскопія - електроннощільні міеліноподобние депозити.

Клапанна дисфункція найчастіше проявляється аортальною недостатністю, пов'язаної з відкладенням в стромі клапана фосфоліпідних депозитів або, рідше, в зв'язку з дилатацією кореня аорти.

Приблизно у 50% хворих визначається пролапс мітрального клапана в поєднанні з дилатацією аорти і латентно протікає кардіоміопатією.

Порушення ритму серця та провідності проявляються різними варіантами гетеротопних аритмій і блокад і пов'язані з ураженням синусового і атріовентрикулярного вузлів. Можливі слабкість синусового вузла, що виявляється патологічної брадикардією, мерехтінням / тріпотінням передсердь, поперечна атріовентрикулярнаблокада і їх поєднання. Слабкість синусового і атріовентрикулярного вузлів лежать в основі синдрому раптової смерті хворих хворобою Фабрі.

Тромбоемболічні порушення пов'язані зі збільшеною тромбоцитарной агрегацией і високим рівнем бета-тромбоглобуліна в плазмі крові. Найчастіше мають місце тромбози глибоких периферичних вен і портальної системи тромбоемболія в систему легеневої артерії.

Порушення функції нирок, пов'язані, в першу чергу, з відкладенням гликолипидов в ендотелії судин ниркових клубочків, виявляються артеріальною гіпертензією, протеїнурією і подальшим розвитком хронічної ниркової недостатності.

Нерідко при хворобі Фабрі спостерігаються болі в животі, що виникають після їжі, нудота, діарея.

Діагностика Фабрі

Діагноз у пацієнтів чоловічої статі є клінічним, ґрунтується на наявності типових уражень шкіри (ангіокератом) в області нижньої частини тулуба, а також характерних ознак периферичної нейропатії (що викликає пекучий біль у кінцівках), помутніння рогівки і рецидивуючих епізодів підвищення температури тіла до фебрильних цифр. Смерть настає внаслідок ниркової недостатності або серцевих або мозкових ускладнень гіпертензії або інших судинних уражень. У гетерозиготних жінок, як правило, клінічні прояви відсутні, однак у них може відзначатися легка форма хвороби, часто характеризується помутнінням рогівки.

Діагноз грунтується на дослідженні активності галактозидази - пренатально в амніцітах або ворсин хоріона або постнатально в сироватці або лейкоцитах.

Найбільш доступним методом діагностики хвороби Фабрі є визначення активності альфа-галактозидази в лейкоцитах або культивованих фібробластах шкіри. Діагностичну значимість має також дослідження біпосійного матеріалу, в т.ч. Шкіри і нирок. Можлива пренатальна діагностика захворювання за визначенням альфа-галактозидазної активності в культивованих клітинах, отриманих з амніотичної рідини.

[2]

Лікування хвороби Фабрі

Найбільш перспективним на сьогоднішній день є замісна терапія з застосуванням препарату рекомбінантної людської альфа-галактозидази A, який призначається внутрішньовенно один раз в два тижні. Показана значна ефективність при застосуванні препарату, що виражається як у зменшенні (аж до повного зникнення) відкладення гликолипидов в ендотелії судин, так і в зниженні вираженості клінічних проявів хвороби. Лікування Фабразімом доповнюється призначенням симптоматичних засобів, однак при неможливості використання даного препарату симптоматична терапія стає основною і визначається характером клінічних проявів у конкретного пацієнта. Трансплантація нирок ефективна в лікуванні ниркової недостатності.