Цитомегаловірусний гепатит

Цитомегаловірусний гепатит - це самостійна форма ЦМВ-інфекції, при якій ураження печінки виникає ізольовано, якщо цитомегаловірус має тропізм ні до епітелію жовчовивідних шляхів, а безпосередньо до гепатоцитах.

[1], [2], [3], [4],

Епідеміологія

ЦМВ-інфекція широко поширена. У 70-80% дорослих в крові виявляються вируснейтрализующие антитіла. У 4-5% вагітних вірус виділяється з сечею, в зіскрібків з шийки матки він визначається у 10% жінок, в молоці - у 5-15% матерів-годувальниць. Серед новонароджених, померлих від різних причин, ознаки генералізованої ЦМВ-інфекції виявляються у 5-15%. Цитомегаловірусний гепатит становить 1% в етіологічній структурі гострих жовтяничних гепатитів вірусної етіології. Однак поширеність цитомегаловирусного гепатиту в цілому до теперішнього часу не вивчена.

Джерелом ЦМВ-інфекції служить тільки людина, хвора або вірусоносій. Передача здійснюється контактним шляхом, рідше - повітряно-крапельним і ентеральним. Крім того, зараження може відбуватися парентерально, в тому числі при переливанні препаратів крові. Такий шлях передачі зустрічається, мабуть, частіше, ніж прийнято вважати, що підтверджується частим виявленням цитомегаловірусу у донорів (до 60%). Достовірно доведено трансплацентарний шлях передачі інфекції. Зараження плода відбувається від матері - носії вірусу. Інфекція передається безпосередньо через плаценту або інгранатально під час проходження дитини по родових шляхах. Новонароджені можуть інфікуватися через молоко матері.

При цитомегаловірусної гепатиті переважними шляхами інфікування, мабуть, є парентеральний і перинатальний, коли цитомегаловірус потрапляє відразу в кров, минаючи лімфоїдний апарат пацієнта.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Причини цитомегаловирусного гепатиту

Цитомегаловірус, який є представником сімейства Неrpesviridae, був виділений в 1956 р М. Смітом. За сучасною класифікацією він називається вірусом герпесу людини 5 типу (НHV5). В даний час відомі два серотипу цитомегаловірусу. За морфології він схожий з вірусом простого герпесу. Віріон містить ДНК і має діаметр 120-140 нм, добре культивується в культурі фібробластів ембріона людини. Вірус добре зберігається при кімнатній температурі, чутливий до ефіру і дезінфікуючих засобів. Володіє слабким Інтерфероногенна дією. Цитомегаловірус викликає захворювання виключно у людини. Особливо чутливі до вірусу плід і новонароджені.

[13], [14], [15], [16], [17]

Патогенез

Патогенез цитомегаловирусного гепатиту до теперішнього часу неясний. Традиційно вважається, що ЦМВ в першу чергу вражає жовчні протоки з розвитком холестатичного гепатиту. Однак допускається наявність прямої цитопатичної дії ЦМВ безпосередньо на паренхіму печінки. Деякі вважають цитомегаловірус безсумнівним гепатотропним агентом. При цьому ураження печінки може відзначатися як при вродженої, так і при придбаної ЦМВ-інфекції.

У формуванні ізольованого ураження гепатоцитів при цитомегаловірусної гепатиті важливу роль може грати безпосереднє потрапляння збудника в кров (парентеральний механізм інфікування). При цьому вірус не потрапляє в лімфатичну систему, а отже - в регіонарні лімфатичні вузли, і тим більше не розмножується в них. Збудник відразу виявляється в загальному кровотоці, звідки і потрапляє в паренхіму печінки. Цю фазу патогенетичної ланцюга умовно можна назвати паренхиматозной дифузією. При цьому вірус може відразу проникати в гепатоцити, де він знаходить умови для розмноження.

У патогенезі ізольованого цитомегаловирусного гепатиту не можна виключити і роль різних генотипів цитомегаловірусу, а також поліморфізму генів-кандидатів головного комплексу гістосумісності (НLА-система) на хромосомі 6 чутливого індивідуума.

Патоморфологія

Морфологічні зміни при гострому цитомегаловірусної гепатиті у здорових дорослих характеризуються поєднанням інтралобулярних гранулем з інфільтрацією синусоїдів мононуклеарами, а також перипортальній запаленням. Явища некрозу гепатоцитів бувають виражені незначно.

У дорослих іммунокомпрометірованних (перенесли трансплантацію нирок) з хронічним ЦМВ гепатитом спостерігаються перипортальний і перісінусоідальним фіброз, змішано-клітинна інфільтрація, балонная дистрофія гепатоцитів і ознаки холестазу. У найбільш ранні терміни захворювання антигени цитомегаловірусу в печінці виявляються в синусоїдальних клітинах як результат гематогенного поширення вірусу. Відзначаються некротичні, дистрофічні зміни з боку гепатоцитів, лимфоцитарная інфільтрація, активація купферовских клітин, тоді як специфічна трансформація клітин зустрічається рідко. Цитомегаловірусний гепатит у цих пацієнтів супроводжується холестатичним синдромом і синдромом зникнення жовчних проток. При цьому виявляються рр65-антигенемія і ДНК ЦМВ в гепатоцитах, можуть спостерігатися ознаки цирозу печінки.

Крім класичних змін, характерних для вірусних гепатитів, у хворих з ЦМВ ураженням печінки можуть виявлятися дрібні агрегати нейтрофільних поліморфноядерних лейкоцитів, часто розташованих навколо інфікованого гепатоцита з внутрішньоядерними включеннями ЦМВ. Методами імуногістохімії виявлено, що базофильная зернистість цитоплазми в клітинах без класичних внутрішньоядерних включень ЦМВ викликана присутністю цитомегаловирусного матеріалу. Таким чином, не тільки внутрішньоядерні включення вірусу, але і базофильная зернистість цитоплазми служать характерною ознакою ЦМВ-гепатиту.

В цілому у іммунокомпрометірованних хворих ЦМВ-інфекція має більш виражений Цитопатогенні ефект і надає більш широкий лізис гепатоцитів, ніж у імунокомпетентних пацієнтів з ЦМВ-гепатитом.

Морфологічні зміни в тканини печінки у дітей з вродженим ЦМВ-гепатитом характеризуються гигантоклеточной трансформацією гепатоцитів, явищами холестазу, портального фіброзу, проліферацією епітелію жовчовивідних проток, а у випадках фульмінантних форм - масивним некрозом печінки.

[18], [19], [20], [21], [22],

Симптоми цитомегаловирусного гепатиту

Цитомегаловірусний гепатит може мати як гостре, так і хронічний перебіг.

[23]

Гострий придбаний цитомегаловірусний гепатит

Набутий гострий ЦМВ-гепатит у дітей, підлітків і молодих дорослих може діагностуватися в рамках симптомокомплексу інфекційного мононуклеозу. Однак в ряді випадків спостерігається ізольоване ураження печінки. При цьому захворювання протікає в безжелтушной, легкої, середньою та тяжкою формою. В поодиноких випадках може формуватися фульмінантний гепатит.

Інкубаційний період при ЦМВ-гепатиті точно не встановлено. Імовірно він становить 2-3 міс.

Переджовтяничнийперіод. Клінічні прояви і лабораторні показники при гострому ЦМВ-гепатиті принципово не відрізняються від таких при вірусних гепатитах іншої етіології. Захворювання починається поступово. У пацієнтів спостерігаються зниження апетиту, слабкість, головний біль, болі в животі. У деяких випадках підвищується температура тіла до 38 ° С,

Загальна тривалість переджовтяничний період гострого ЦМВ-гепатит а зазвичай становить від 3 до 7 діб.

Клінічні прояви преджелтушного періоду можуть бути і відсутніми. У таких випадках манифестная початкова форма цитомегаловирусного гепатиту дебютує з появи жовтяниці.

Жовтяничний період. У хворих після виникнення жовтяниці симптоми інтоксикації, що спостерігалися в преджелтупгном періоді, зберігаються або навіть наростають.

Клінічні та лабораторні прояви гострого цитомегаловирусного гепатиту принципово не відрізняються від таких при вірусних гепатитах іншої етіології.

Тривалість жовтяничного періоду при гострому цитомегаловірусної гепатиті складає від 13 до 28 діб.

Постжелтушний період хвороби характеризується нормалізацією самопочуття хворого, зменшенням розмірів печінки і селезінки, значним зниженням активності ферментів.

[24], [25]

Хронічний цитомегаловірусний гепатит

Хронічний цитомегаловірусний гепатит частіше розвивається у іммунокомпрометірованних пацієнтів (інфікованих ВІЛ, які отримують імуносупресивну терапію, що перенесли трансплантацію печінки тощо). Так. Цитомегаловірусне ураження трансплантата відзначається у 11-28,5% пацієнтів, які зазнали трансплантації печінки з приводу різних причин (аутоімунні хвороби печінки, вірусні гепатити тощо). ДНК ЦМВ виявляється в гепатоцитах 20% реципієнтів трансплантата печінки, що мають клініко-біохімічну і гістологічну картину гепатиту.

Однак формування хронічного цитомегаловирусного гепатиту можливо і у імунокомпетентних дітей і дорослих. При цьому хронічний гепатит може сформуватися як первинно-хронічний процес або в результаті початкового манифестного цитомегаловирусного гепатиту.

Клініко-лабораторні показники у пацієнтів е придбаним хронічним ЦМВ-гепатитом принципово не відрізняються від спостерігаються при хронічних вірусних гепатитах іншої етіології.

У хворих придбаним хронічним ЦМВ-гепатитом переважає низька і помірна активність процесу. При цьому майже в 3/4 випадків діагностується помірний і виражений фіброз печінки.

В періоді ремісії симптоми інтоксикації у хворих придбаним хронічним ЦМВ-гепатитом практично відсутні. У більшості пацієнтів зникають екстрапеченочних прояви. Розміри печінки і селезінки скорочуються, але повної їх нормалізації не спостерігається. Зазвичай край печінки виступає з-під реберної дуги не більше ніж на 1 2 см. Селезінка пальпується менш ніж на 1 см нижче краю реберної дуги. У сироватці крові активність ферментів не перевищує нормальні показники.

Клінічні прояви набутого цитомегаловирусного гепатиту відповідають таким при гострому і хронічному вірусному гепатиті різної тяжкості. В 3/4 випадків придбаного хронічного цитомегаловирусного гепатиту діагностується помірний і виражений фіброз печінки.

[26], [27], [28], [29], [30]

Природжений цитомегаловірусний гепатит

Вроджена ЦМВ-інфекція може протікати як в генералізованої формі з ураженням багатьох органів і систем, так і в локалізованих формах, що включають печінкову. Ураження печінки є характерним для вродженої ЦМВ-інфекції та зустрічається у 40-63,3% хворих. Зміни з боку печінки включають хронічний гепатит, цироз печінки, холангіт, внутрідольковий холестаз. Реєструються ураження позапечінкових жовчовивідних шляхів, від запалення до атрезії. До теперішнього часу роль цитомегаловірусу в генезі ураження позапечінкових жовчовивідних шляхів (атрезії, кісти) залишається неясною.

Природжений цитомегаловірусний гепатит реєструється переважно у дітей перших місяців йде життя, протікає або в безжелтушной формі з гепатоспленомегалією і біохімічної активністю, або в жовтушною формі з иктеричностью, темної сечею, гепатоспленомегалією, гіпертрансаміназеміей, підвищенням рівня ЩФ і ГГТП, формуванням цирозу печінки у половини хворих. У той же час вроджений цитомегаловірусний гепатит може протікати у вигляді гострих і затяжних форм з одно- або двохвильовий жовтяницею, слабко виражені проявами інтоксикації, активністю гепатоцелюлярних ферментів, підвищеної в 2-3 рази, холестатичним синдромом (у 1/3 хворих), рідко приймаючи хронічне течія, яка в цих випадках розвивається як первинно-хронічний процес, що протікає без жовтяниці і з помірною або високою патологічної активністю.

[31], [32], [33], [34], [35], [36], [37],

Природжений первинно-хронічний цитомегаловірусний гепатит

Серед дітей з вродженим хронічним ЦМВ-гепатитом в 1/4 випадків діагностується мінімальна, в 1/3 випадків - низька, у 1/3 хворих - помірна активність патологічного процесу в печінці.

Процес має виражену фіброзогеннуто спрямованість. У 1/3 хворих діагностується виражений фіброз, у 1/3 - ознаки цирозу печінки.

Клінічні прояви і лабораторні показники при вродженому хронічному ЦМВ-гепатиті не мають принципових відмінностей від вірусних гепатитів іншої етіології.

В періоді ремісії симптоми інтоксикації у хворих з вродженим хронічним ЦМВ-гепатитом практично відсутні. У більшості дітей зникають екстрапеченочних прояви. Розміри печінки і селезінки скорочуються, але повної їх нормалізації не спостерігається. Зазвичай край печінки виступає з-під реберної дуги не більше ніж на 1-2 см. Селезінка пальпується менш ніж на 1 см нижче краю реберної дуги у більшості хворих зі спленомегалією. У сироватці крові активність ферментів не перевищує нормальні показники.

[38], [39], [40]

Цитомегаловірусний гепатит у пацієнтів з трансплантацією печінки

Цитомегаловірусний гепатит є найбільш частим проявом ЦМВ-інфекції на тлі імуносупресивної терапії У таких випадках діагноз цитомегаловирусного гепатиту встановлюється за результатами біопсії печінки і підтверджується методом вірусної культури, ррб5-антігенемлей, методом ПЛР, імуногістохімічним методом. У більшості хворих ЦМВ-гепатитом формується ізольоване ураження печінки, і лише у поодиноких пацієнтів - генералізована ЦМВ-інфекція. Пацієнтам призначається ганцикловир внутрішньовенно. При СНІДі цитомегаловірусний гепатит відзначається у 3-5% хворих.

У пацієнтів, які перенесли ортотопіческого трансплантацію печінки, і при СНІДі можливий розвиток стриктури позапечінкових жовчовивідних проток цитомегаловірусної етіології, що підтверджується виявленням вірусу В епітелії жовчних проток. Інфіпірованность донора і реципієнта печінки перед трансплантацією цитомегаловірусом розглядається як фактор, що сприяє відторгненню трансплантата.

[41], [42], [43], [44], [45], [46]

Перебіг цитомегаловирусного гепатиту

Перебіг хвороби може бути гострим (35%) і закінчуватися одужанням з повним відновленням функціонального стану печінки в терміни від 1 до 3 міс. У 65% пацієнтів в результаті манифестного цитомегаловирусного гепатиту захворювання набуває хронічного перебігу.

Діагностика цитомегаловирусного гепатиту

Цитомегаловірусний гепатит діагностують за сукупністю клініко-біохімічних та серологічних даних. Захворювання, як правило, починається з астено-диспептических проявів: нездужання, слабкість, погіршення апетиту, що супроводжуються збільшенням розмірів печінки і гіперферментемії. У пацієнта в анамнезі можуть бути вказівки на парентеральні маніпуляції за 2 3 міс до справжнього захворювання, в сироватці крові відсутні маркери вірусів гепатитів А, В, С, U, G і ін.

Важливо враховувати, що для цитомегаловирусного гепатиту характерний виражений синдром цитолізу. Для його індикації широко використовується визначення активності амінотрансфераз (АЛТ, ACT) і фракцій ЛДГ (ЛДГ-4, ЛДГ-5). Підвищення активності печений очно-клітинних, ферментів характерно для гострого гепатиту і стадії загострення хронічного цитомегаловирусного гепатиту. Ступінь підвищення активності печінково-клітинних ферментів при різних формах цитомегаловирусного гепатиту відповідає такий при вірусних гепатитах іншої етіології.

При наявності жовтяниці важливо визначити рівень загального білірубіну і співвідношення кон'югованої і некон'югованій фракцій.

Активність запального процесу в печінці в певній мірі відображає білковий спектр сироватки крові. У більшості випадків у пацієнтів з хронічним ЦМВ-гепатитом зберігається нормальний рівень загального білка в сироватці крові - 65-80 г / л. У хворих на хронічний ЦМВ-гепатитом високої активності формується диспротеїнемія за рахунок зниження рівня альбумінів і наростання фракції у-глобул і новий. Характер диспротеинемии помірний і досягає значної вираженості лише у деяких хворих, коли рівень альбуміну падає нижче 45%, а рівень у-глобуліну перевищує 25%.

При загостренні хронічного цитомегаловирусного гепатиту зниження показників білково-синтетичної функції то більша, чим важче запальний процес в печінці. Порушення в системі згортання крові (гіпокоагуляція) різного ступеня розвиваються у хворих на хронічний гепатит головним чином за рахунок зниження синтетичної функції печінки.

Ультразвукова картина в печінці при гострому і хронічному ЦМВ-гепатиті не має відмінностей від такої при вірусних гепатитах іншої етіології.

Метод допплерівського УЗД застосовується для визначення кровотоку в системі ворітної вени і наявності портокавальних анастомозів, що дозволяє діагностувати портальну гіпертензію, в тому числі і у хворих на цироз печінки цитомегаловірусної етіології.

Морфологічні дослідження дозволяють об'єктивно оцінити характер патологічного процесу в печінці, його спрямованість, а також служать одним з обов'язкових критеріїв ефективності проведеної терапії.

Результати біопсії пункції можуть мати вирішальне диференційно-діагностичне значення. При достатній величині пунктата печінки отримана морфологічна інформація має вирішальне значення при оцінці активності, ступеня фиброзирования хронічного гепатиту і при виборі терапевтичної тактики.

[47], [48], [49], [50], [51],

Лікування цитомегаловирусного гепатиту

Для лікування цитомегаловирусного гепатиту використовуються ганцикловір і препарати рекомбінантного інтерферону а.

Нижче наведені результати одного клінічного дослідження, в якому проводилося лікування 85 дітей, які отримували віферонотерапії з приводу хронічного цитомегаловирусного гепатиту. Серед них 31 дитина з придбаним і 54 - з вродженим ЦМВ-гепатитом. У 49 дітей вроджений цитомегаловірусний гепатит поєднувався з ураженням жовчовивідної системи (у 44 - атрезія і у 5 - кісти жовчовивідних шляхів), а у п'ятьох - з ураженнями ЦНС.

Серед спостережуваних хворих 47 хлопчиків і 38 дівчаток. 55 дітей були у віці до 1 року, 23 - від 1 до 3 років і 7 - старше 3 років.

Для перебігу хронічного вірусного гепатиту 45 дітей отримували монотерапію віфероном в ректальних супозиторіях, 31 - віферон в поєднанні з внутрішньовенними імуноглобулінами, 9 дітей - комбіновану терапію, що складається з віферона і ганцикловіру. Доза інтерферону - 5 млн / м ², 3 рази на тиждень.

Тривалість курсу лікування склала 6 міс у 67 пацієнтів, 9 - у 11 і 12 міс - у 7 дітей. Критерії ефективності інтерферонотерапії визначалися відповідно до консенсусом EUROHEP.

Контрольна група складалася з 43 дітей. У неї входили 29 хворих з вродженим і 14 - на хронічний гепатит цитомегаловірусної етіології. Ці діти отримували базисну терапію, що включає тільки жовчогінні, вітамінні препарати та гепатопротектори.

Крім клініко-біохімічного контролю, в динаміці хвороби проводили верифікацію реплікативної активності цитомегаловірусу.

Питома вага дітей з хронічним ЦМВ-гепатитом, у яких на фоні віферонотерапії наступила повна ремісія, був невисокий і не досягав 20%. Однак об'єднана група дітей, у яких відзначалася будь-яка ремісія, склала 78,8% загальної кількості пролікованих дітей. При цьому ремісія була відсутня майже у 1/4 хворих. Необхідно також відзначити, що в аналогічні терміни ні в однієї дитини з контрольної групи спонтанна ремісія не сформувалася.

Порівняльний аналіз ефективності віферонотерапії у дітей з вродженим і набутим ЦМВ-гепатитом показав, що достовірних відмінностей у відсотку формування ремісії на тлі віферонотерапії виявлено не було. Значення р коливалися від р> 0.05 до р> 0,2.

Для того щоб відповісти на питання про залежність частоти досягнення ремісії при цитомегаловірусної гепатиті на тлі терапії від схеми лікування, були виділені 3 групи. В першу були включені хворі, які одержували монотерапію віфероном, в другу - діти, які одержували виферон в поєднанні з внутрішньовенними імуноглобулінами, і в третю - отримували комбіновану терапію віфероном і ганцикловіром.

Достовірних відмінностей результатів лікування у хворих з різних груп виявлено не було. Відзначалася лише тенденція до більш низької вираженості цитолізу у дітей на тлі комбінованого лікування віфероном і внутрішньовенними імуноглобулінами. Значення р коливалися від р> 0,05 до р> 0,1.

Подібна закономірність простежується і при оцінці реплікативної активності ЦМВ при хронічному цитомегаловірусної гепатиті у дітей, які отримували різні схеми лікування. Частота виявлення ДНК ЦМВ в ході динамічного спостереження практично не розрізнялася у дітей з усіх трьох груп. Лише незначно нижча репликативная активність ЦМВ спостерігалася у хворих на тлі лікування віфероном в поєднанні з внутрішньовенними імуноглобулінами. Значення р коливалися від р> 0,05 до р> 0,2.

Профілактика

Специфічна профілактика ЦМВ-інфекції не розроблена. Ведуться експериментальні роботи по створенню вакцини.

Протиепідемічні заходи в осередках інфекції не проводяться. З огляду на потенційну роль парентерального механізму інфікування у формуванні цитомегаловирусного гепатиту, особливо важливими представляються заходів щодо припинення всіх можливостей парентерального, в тому числі і трансфузионного, інфікування, Застосування одноразових голок, дотримання правил стерилізації хірургічних інструментів може повністю запобігти інфікуванню при парентеральних маніпуляціях.

Для попередження інфікування цитомегаловірусом при трансфузіях крові і її компонентів необхідно вирішити питання про тестування донорської крові на ДНК ЦМВ.

[52], [53], [54], [55], [56],