Цитомегаловірусний гепатит

Цитомегаловірусний гепатит – це самостійна форма ЦМВ-інфекції, при якій ураження печінки відбувається ізольовано, якщо цитомегаловірус має тропізм не до епітелію жовчовивідних шляхів, а безпосередньо до гепатоцитів.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Епідеміологія

ЦМВ-інфекція широко поширена. У 70-80% дорослих у крові є віруснейтралізуючі антитіла. Вірус виділяється з сечею у 4-5% вагітних жінок, у зішкрібках шийки матки виявляється у 10% жінок, з молоком - у 5-15% матерів-годувальниць. Серед новонароджених, які померли від різних причин, ознаки генералізованої ЦМВ-інфекції виявляються у 5-15%. Цитомегаловірусний гепатит становить 1% етіологічної структури гострого жовтяничного гепатиту вірусної етіології. Однак поширеність цитомегаловірусного гепатиту в цілому до сьогодні не вивчена.

Джерелом ЦМВ-інфекції є лише людина, хвора людина або вірусоносій. Передача відбувається контактним шляхом, рідше – повітряно-крапельним та ентерально. Крім того, зараження може відбуватися парентерально, у тому числі під час переливання крові. Цей шлях передачі, очевидно, поширеніший, ніж прийнято вважати, що підтверджується частим виявленням цитомегаловірусу у донорів (до 60%). Трансплацентарний шлях передачі інфекції достовірно доведено. Зараження плода відбувається від матері – носія вірусу. Інфекція передається безпосередньо через плаценту або внутрішньопологово під час проходження дитини через родові шляхи. Новонароджені можуть заразитися через молоко матері.

При цитомегаловірусному гепатиті переважними шляхами зараження, очевидно, є парентеральний та перинатальний, коли цитомегаловірус потрапляє безпосередньо в кров, минаючи лімфоїдний апарат пацієнта.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Причини цитомегаловірусного гепатиту

Цитомегаловірус, представник родини Herpesviridae, був виділений у 1956 році М. Смітом. За сучасною класифікацією він називається вірусом герпесу людини 5 типу (HHV5). Наразі відомо два серотипи цитомегаловірусу. Морфологічно він подібний до вірусу простого герпесу. Віріон містить ДНК і має діаметр 120-140 нм, добре культивується в культурі фібробластів ембріонів людини. Вірус добре зберігається при кімнатній температурі, чутливий до ефіру та дезінфікуючих засобів. Має слабку інтерфероногенну дію. Цитомегаловірус викликає захворювання виключно у людей. Плід та новонароджені особливо чутливі до вірусу.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Патогенез

Патогенез цитомегаловірусного гепатиту досі не з'ясований. Традиційно вважається, що ЦМВ переважно вражає жовчні протоки з розвитком холестатичного гепатиту. Однак допускається прямий цитопатичний вплив ЦМВ безпосередньо на паренхіму печінки. Деякі вважають цитомегаловірус безсумнівним гепатотропним агентом. У цьому випадку ураження печінки може спостерігатися як при вродженій, так і при набутій ЦМВ-інфекції.

У формуванні ізольованого ураження гепатоцитів при цитомегаловірусному гепатиті важливу роль може відігравати безпосереднє потрапляння збудника в кров (парентеральний механізм зараження). У цьому випадку вірус не потрапляє в лімфатичну систему, а отже – у регіонарні лімфатичні вузли, і тим більше не розмножується в них. Збудник одразу потрапляє в загальний кровотік, звідки потрапляє в паренхіму печінки. Цю фазу патогенетичного ланцюга умовно можна назвати паренхіматозною дифузією. У цьому випадку вірус може одразу проникати в гепатоцити, де знаходить умови для розмноження.

У патогенезі ізольованого цитомегаловірусного гепатиту не можна виключати роль різних генотипів цитомегаловірусу, а також поліморфізму генів-кандидатів головного комплексу гістосумісності (системи HLA) на 6-й хромосомі схильної особини.

Патоморфологія

Морфологічні зміни при гострому цитомегаловірусному гепатиті у здорових дорослих характеризуються поєднанням внутрішньодолькових гранульом із синусоїдальною інфільтрацією мононуклеарними клітинами, а також перипортальним запаленням. Некроз гепатоцитів може бути незначним.

У дорослих з ослабленим імунітетом (які перенесли трансплантацію нирки) з хронічним цитомегаловірусним гепатитом спостерігаються перипортальний та перисинусоїдальний фіброз, змішаноклітинна інфільтрація, балоноподібне збільшення гепатоцитів та ознаки холестазу. На ранніх стадіях захворювання антигени цитомегаловірусу в печінці виявляються в синусоїдальних клітинах в результаті гематогенного поширення вірусу. Відзначаються некротичні, дистрофічні зміни гепатоцитів, лімфоцитарна інфільтрація, активація клітин Купфера, тоді як специфічна трансформація клітин зустрічається рідко. Цитомегаловірусний гепатит у цих пацієнтів супроводжується холестатичним синдромом та синдромом зникнення жовчних проток. У цьому випадку в гепатоцитах виявляється антигенемія pp65 та ДНК ЦМВ, а також можуть спостерігатися ознаки цирозу печінки.

Окрім класичних змін, характерних для вірусного гепатиту, у пацієнтів з ураженням печінки цитомегаловірусом можуть бути невеликі агрегати нейтрофільних поліморфноядерних лейкоцитів, часто розташованих навколо інфікованого гепатоцита з внутрішньоядерними включеннями ЦМВ. Імуногістохімічні методи показали, що базофільна зернистість цитоплазми в клітинах без класичних внутрішньоядерних включень ЦМВ зумовлена наявністю цитомегаловірусного матеріалу. Таким чином, не тільки внутрішньоядерні включення вірусу, але й базофільна зернистість цитоплазми є характерною ознакою ЦМВ-гепатиту.

Загалом, у пацієнтів з ослабленим імунітетом ЦМВ-інфекція має більш виражений цитопатогенний ефект та викликає більш значну лізис гепатоцитів, ніж у імунокомпетентних пацієнтів з ЦМВ-гепатитом.

Морфологічні зміни тканини печінки у дітей з вродженим ЦМВ-гепатитом характеризуються гігантоклітинною трансформацією гепатоцитів, холестазом, портальним фіброзом, проліферацією епітелію жовчних проток, а у випадках фульмінантних форм – масивним некрозом печінки.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Симптоми цитомегаловірусного гепатиту

Цитомегаловірусний гепатит може мати як гострий, так і хронічний перебіг.

[ 23 ]

Гострий набутий цитомегаловірусний гепатит

Набутий гострий ЦМВ-гепатит у дітей, підлітків та молодих людей може діагностуватися в рамках симптомокомплексу інфекційного мононуклеозу. Однак у деяких випадках спостерігається ізольоване ураження печінки. У цьому випадку захворювання протікає в безжовтяничній, легкій, середньої або тяжкої формі. В окремих випадках може розвинутися фульмінантний гепатит.

Інкубаційний період для ЦМВ-гепатиту точно не встановлений. Ймовірно, він становить 2-3 місяці.

Переджовтяничний період. Клінічні прояви та лабораторні показники при гострому ЦМВ-гепатиті принципово не відрізняються від таких при вірусному гепатиті іншої етіології. Захворювання починається поступово. Пацієнти відчувають зниження апетиту, слабкість, головний біль, біль у животі. У деяких випадках температура тіла підвищується до 38 °C,

Тривалість переджовтяничного періоду гострого ЦМВ-гепатиту А зазвичай коливається від 3 до 7 днів.

Клінічні прояви переджовтяничного періоду можуть бути відсутніми. У таких випадках маніфестна початкова форма цитомегаловірусного гепатиту дебютує з появою жовтяниці.

Жовтяничний період. У пацієнтів після початку жовтяниці симптоми інтоксикації, що спостерігалися в переджовтяничний період, зберігаються або навіть посилюються.

Клінічні та лабораторні прояви гострого цитомегаловірусного гепатиту принципово не відрізняються від проявів вірусних гепатитів іншої етіології.

Тривалість жовтяничного періоду при гострому цитомегаловірусному гепатиті коливається від 13 до 28 днів.

Постжовтяничний період захворювання характеризується нормалізацією самопочуття пацієнта, зменшенням розмірів печінки та селезінки, значним зниженням активності ферментів.

[ 24 ], [ 25 ]

Хронічний цитомегаловірусний гепатит

Хронічний цитомегаловірусний гепатит найчастіше розвивається у пацієнтів з ослабленим імунітетом (ВІЛ-інфікованих, які отримують імуносупресивну терапію, перенесли трансплантацію печінки тощо). Так, пошкодження трансплантата цитомегаловірусом спостерігається у 11-28,5% пацієнтів, які перенесли трансплантацію печінки з різних причин (аутоімунні захворювання печінки, вірусний гепатит тощо). ДНК ЦМВ виявляється в гепатоцитах 20% реципієнтів трансплантата печінки з клінічною, біохімічною та гістологічною картиною гепатиту.

Однак розвиток хронічного цитомегаловірусного гепатиту можливий також у імунокомпетентних дітей та дорослих. У цьому випадку хронічний гепатит може розвиватися як первинний хронічний процес або внаслідок початково маніфестного цитомегаловірусного гепатиту.

Клінічні та лабораторні показники у пацієнтів з набутим хронічним ЦМВ-гепатитом принципово не відрізняються від тих, що спостерігаються при хронічному вірусному гепатиті іншої етіології.

У пацієнтів з набутим хронічним ЦМВ-гепатитом переважає низька та помірна активність процесу. Майже у 3/4 випадків діагностується помірний та тяжкий фіброз печінки.

У період ремісії симптоми інтоксикації у пацієнтів з набутим хронічним ЦМВ-гепатитом практично відсутні. Позапечінкові прояви у більшості пацієнтів зникають. Печінка та селезінка зменшуються в розмірах, але повної їх нормалізації не спостерігається. Зазвичай край печінки виступає з-під реберної дуги не більше ніж на 1-2 см. Селезінка пальпується менш ніж на 1 см нижче краю реберної дуги. Активність ферментів у сироватці крові не перевищує нормальних значень.

Клінічні прояви набутого цитомегаловірусного гепатиту відповідають проявам гострого та хронічного вірусного гепатиту різного ступеня тяжкості. У 3/4 випадків набутого хронічного цитомегаловірусного гепатиту діагностується помірний та тяжкий фіброз печінки.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Вроджений цитомегаловірусний гепатит

Вроджена ЦМВ-інфекція може протікати як у генералізованій формі з ураженням багатьох органів і систем, так і в локалізованих формах, включаючи печінку. Ураження печінки типове для вродженої ЦМВ-інфекції та зустрічається у 40-63,3% пацієнтів. Зміни в печінці включають хронічний гепатит, цироз, холангіт, внутрішньодольковий холестаз. Фіксується ураження позапечінкових жовчних шляхів, від запалення до атрезії. На сьогоднішній день роль цитомегаловірусу в генезі ураження позапечінкових жовчних шляхів (атрезії, кіст) залишається неясною.

Вроджений цитомегаловірусний гепатит реєструється переважно у дітей перших місяців життя, протікає або в безжовтяничній формі з гепато-спленомегалією та біохімічною активністю, або в жовтяничній формі з жовтяницею, темною сечею, гепатоспленомегалією, гіпертрансаміназемією, підвищенням рівня лужної фосфатази та ГГТП, формуванням цирозу печінки у половини пацієнтів. Водночас вроджений цитомегаловірусний гепатит може протікати у вигляді гострої та затяжної форм з одно- або двохвильовою жовтяницею, легкими проявами інтоксикації, активністю гепатоцитарних ферментів, підвищеною в 2-3 рази, холестатичним синдромом (у 1/3 пацієнтів), рідко приймаючи хронічний перебіг, який у цих випадках розвивається як первинний хронічний процес, що протікає без жовтяниці та з помірною або високою патологічною активністю.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Вроджений первинний хронічний цитомегаловірусний гепатит

Серед дітей з вродженим хронічним ЦМВ-гепатитом мінімальна активність патологічного процесу в печінці діагностується у 1/4 випадків, низька активність — у 1/3 випадків, а помірна активність — у 1/3 пацієнтів.

Процес має виражений фіброзуючий напрямок. У 1/3 пацієнтів діагностується виражений фіброз, у 1/3 – ознаки цирозу печінки.

Клінічні прояви та лабораторні показники при вродженому хронічному ЦМВ-гепатиті не мають принципових відмінностей від вірусних гепатитів іншої етіології.

У період ремісії симптоми інтоксикації у пацієнтів з вродженим хронічним ЦМВ-гепатитом практично відсутні. Позапечінкові прояви у більшості дітей зникають. Печінка та селезінка зменшуються в розмірах, але повної їх нормалізації не спостерігається. Зазвичай край печінки виступає з-під реберної дуги не більше ніж на 1-2 см. Селезінка пальпується менш ніж на 1 см нижче краю реберної дуги у більшості пацієнтів зі спленомегалією. Активність ферментів у сироватці крові не перевищує нормальних значень.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Цитомегаловірусний гепатит у пацієнтів з трансплантацією печінки

Цитомегаловірусний гепатит є найпоширенішим проявом ЦМВ-інфекції на тлі імуносупресивної терапії. У таких випадках діагноз цитомегаловірусного гепатиту встановлюється на основі результатів біопсії печінки та підтверджується методом вірусного посіву, антигену ppb5, ПЛР та імуногістохімії. У більшості пацієнтів з ЦМВ-гепатитом розвивається ізольоване ураження печінки, і лише у деяких пацієнтів розвивається генералізована ЦМВ-інфекція. Пацієнтам призначають внутрішньовенне введення ганцикловіру. При СНІДі цитомегаловірусний гепатит спостерігається у 3-5% пацієнтів.

У пацієнтів, які перенесли ортотопічну трансплантацію печінки, та при СНІДі можливий розвиток стриктур позапечінкових жовчних проток цитомегаловірусної етіології, що підтверджується виявленням вірусу B в епітелії жовчних проток. Інфікування донора та реципієнта печінки цитомегаловірусом перед трансплантацією вважається фактором, що сприяє відторгненню трансплантата.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ]

Перебіг цитомегаловірусного гепатиту

Перебіг захворювання може бути гострим (35%) та закінчуватися одужанням з повним відновленням функціонального стану печінки протягом 1 3 місяців. У 65% пацієнтів внаслідок маніфестного цитомегаловірусного гепатиту захворювання переходить у хронічну форму.

Діагностика цитомегаловірусного гепатиту

Цитомегаловірусний гепатит діагностується на основі поєднання клінічних, біохімічних та серологічних даних. Захворювання зазвичай починається з астено-диспептичних проявів: нездужання, слабкості, втрати апетиту, що супроводжуються збільшенням розмірів печінки та гіперферментемією. В анамнезі пацієнта можуть бути свідчення про парентеральні маніпуляції за 2-3 місяці до поточного захворювання, у сироватці крові відсутні маркери вірусів гепатиту А, В, С, U, G тощо.

Важливо враховувати, що цитомегаловірусний гепатит характеризується вираженим синдромом цитолізу. Для його індикації широко використовується визначення активності амінотрансфераз (АЛТ, АСТ) та фракцій ЛДГ (ЛДГ-4, ЛДГ-5). Підвищена активність ферментів печінкових клітин характерна для гострого гепатиту та стадії загострення хронічного цитомегаловірусного гепатиту. Ступінь підвищення активності ферментів печінкових клітин при різних формах цитомегаловірусного гепатиту відповідає такому при вірусному гепатиті іншої етіології.

При наявності жовтяниці важливо визначити рівень загального білірубіну та співвідношення кон'югованої та некон'югованої фракцій.

Активність запального процесу в печінці певною мірою відображається білковим спектром сироватки крові. У більшості випадків у пацієнтів із хронічним ЦМВ-гепатитом підтримується нормальний рівень загального білка в сироватці крові – 65-80 г/л. У пацієнтів із хронічним ЦМВ-гепатитом високої активності формується диспротеїнемія через зниження рівня альбумінів та збільшення фракції γ-глобул і нових клітин. Характер диспротеїнемії помірний і досягає значного вираження лише у деяких пацієнтів, коли рівень альбуміну падає нижче 45%, а рівень γ-глобуліну перевищує 25%.

Під час загострення хронічного цитомегаловірусного гепатиту зниження білково-синтетичної функції тим значніше, чим важчий запальний процес у печінці. Порушення в системі згортання крові (гіпокоагуляція) різного ступеня розвиваються у пацієнтів із хронічним гепатитом переважно через зниження синтетичної функції печінки.

Ультразвукова картина печінки при гострому та хронічному ЦМВ-гепатиті нічим не відрізняється від такої при вірусних гепатитах іншої етіології.

Метод доплерівського ультразвукового дослідження використовується для визначення кровотоку в системі ворітної вени та наявності портокавальних анастомозів, що дозволяє діагностувати портальну гіпертензію, в тому числі у пацієнтів з цирозом печінки цитомегаловірусної етіології.

Морфологічні дослідження дозволяють об'єктивно оцінити характер патологічного процесу в печінці, його напрямок, а також служать одним з обов'язкових критеріїв ефективності проведеної терапії.

Результати пункційної біопсії можуть мати вирішальне диференційно-діагностичне значення. При достатньому розмірі пункції печінки отримана морфологічна інформація має вирішальне значення в оцінці активності, ступеня фіброзу хронічного гепатиту та у виборі терапевтичної тактики.

[ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ]

Лікування цитомегаловірусного гепатиту

Для лікування цитомегаловірусного гепатиту використовуються препарати ганцикловіру та рекомбінантного інтерферону А.

Нижче наведено результати одного клінічного дослідження, в якому лікували 85 дітей, які отримували терапію препаратом Віферон з приводу хронічного цитомегаловірусного гепатиту. Серед них у 31 дитини був набутий, а у 54 – вроджений ЦМВ-гепатит. У 49 дітей вроджений цитомегаловірусний гепатит поєднувався з ураженням біліарної системи (у 44 – атрезією та у 5 – кістами жовчних проток), а у п’яти – з ураженням центральної нервової системи.

Серед пацієнтів, які перебували під спостереженням, було 47 хлопчиків та 38 дівчаток. 55 дітей були віком до 1 року, 23 – від 1 до 3 років та 7 – старше 3 років.

Для лікування хронічного вірусного гепатиту 45 дітей отримували монотерапію препаратом Віферон у ректальних супозиторіях, 31 – Віферон у поєднанні з внутрішньовенними імуноглобулінами, 9 дітей – комбіновану терапію, що складалася з Віферону та ганцикловіру. Доза інтерферону становить 5 млн/м2 3 ^рази на тиждень.

Тривалість курсу лікування становила 6 місяців у 67 пацієнтів, 9 місяців у 11 та 12 місяців у 7 дітей. Критерії ефективності інтерферонотерапії визначалися відповідно до консенсусу EUROHEP.

Контрольну групу склали 43 дитини. До неї увійшли 29 пацієнтів з вродженим гепатитом та 14 з хронічним гепатитом цитомегаловірусної етіології. Ці діти отримували базисну терапію, що включала лише жовчогінні, вітамінні препарати та гепатопротектори.

Окрім клінічного та біохімічного моніторингу, реплікативну активність цитомегаловірусу було підтверджено протягом перебігу захворювання.

Частка дітей із хронічним ЦМВ-гепатитом, які досягли повної ремісії на тлі терапії віфероном, була низькою і не сягала 20%. Однак об’єднана група дітей, які мали певну ремісію, становила 78,8% від загальної кількості дітей, які отримували лікування. Водночас ремісія була відсутня майже у 1/4 пацієнтів. Слід також зазначити, що спонтанна ремісія не розвинулася у жодної дитини з контрольної групи протягом тих самих термінів.

Порівняльний аналіз ефективності терапії віфероном у дітей з вродженим та набутим ЦМВ-гепатитом показав, що достовірних відмінностей у відсотку формування ремісії на тлі терапії віфероном не виявлено. Значення p коливалися від p>0,05 до p>0,2.

Для відповіді на питання про залежність частоти досягнення ремісії при цитомегаловірусному гепатиті під час терапії від схеми лікування було визначено 3 групи. До першої увійшли пацієнти, які отримували монотерапію Віфероном, до другої – діти, які отримували Віферон у поєднанні з внутрішньовенними імуноглобулінами, та до третьої – ті, хто отримував комбіновану терапію Віфероном та ганцикловіром.

Не було виявлено суттєвих відмінностей у результатах лікування у пацієнтів з різних груп. Відзначено лише тенденцію до меншої тяжкості цитолізу у дітей із комбінованим лікуванням Віфероном та внутрішньовенними імуноглобулінами. Значення p коливалися від p>0,05 до p>0,1.

Подібна закономірність спостерігається також при оцінці реплікативної активності ЦМВ при хронічному цитомегаловірусному гепатиті у дітей, які отримували різні схеми лікування. Частота виявлення ДНК ЦМВ під час динамічного спостереження була практично однаковою у дітей з усіх трьох груп. Лише дещо нижча реплікативна активність ЦМВ спостерігалася у пацієнтів, які отримували Віферон у поєднанні з внутрішньовенними імуноглобулінами. Значення p коливалися від p>0,05 до p>0,2.

Профілактика

Специфічна профілактика ЦМВ-інфекції не розроблена. Триває експериментальна робота зі створення вакцини.

Протиепідемічні заходи не проводяться в осередках інфекції. Враховуючи потенційну роль парентерального механізму інфекції у формуванні цитомегаловірусного гепатиту, особливо важливими видаються заходи щодо придушення всіх можливостей парентерального, включаючи трансфузійне, зараження. Використання одноразових голок, дотримання правил стерилізації хірургічних інструментів дозволяють повністю запобігти зараженню під час парентеральних маніпуляцій.

Для запобігання зараженню цитомегаловірусом під час переливання крові та її компонентів необхідно вирішити питання про тестування донорської крові на ДНК ЦМВ.

[ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]