Гіпофізарний нанізм (гіпопітуїтаризм) у дітей

Метаболічні ефекти соматотропного гормону (СТГ) є складними та проявляються залежно від місця застосування. Гормон росту є основним гормоном, що стимулює лінійний ріст. Він сприяє росту кісток у довжину, росту та диференціації внутрішніх органів, а також розвитку м'язової тканини.

Дефіцит гормону росту розвивається в результаті первинного порушення секреції гормону росту гіпофізом або в результаті порушення гіпоталамічної регуляції.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Причини гіпофізарного нанізму в дитини

Ріст організму контролюється великою кількістю факторів. Затримка росту може бути спричинена генетичними дефектами ендокринної регуляції, соматичними хронічними захворюваннями, а також соціальною неблагополуччям. Гормональна регуляція процесів росту здійснюється шляхом взаємодії соматотропіну, гормонів щитовидної залози, інсуліну, глюкокортикоїдів, андрогенів надниркових залоз та статевих гормонів. Недостатність одного з них (знижена секреція або порушення рецепції) може визначати той чи інший клінічний варіант затримки росту.

Етіологія гіпопітуїтаризму дуже різноманітна.

• Вроджений дефіцит гормону росту.
  • Спадкова (патологія гена гормону росту, транскрипційного фактора гіпофіза, гена рецептора STH-RH).
  • Ідіопатичний дефіцит гормону росту та гормону росту (ГРГ).
  • Дефекти розвитку гіпоталамо-гіпофізарної системи.
• Набутий дефіцит гормону росту.
  • Пухлини гіпоталамуса та гіпофіза (краніофарингіома, гамартома, нейрофіброма, гермінома, аденома гіпофіза).
  • Пухлини інших частин мозку (гліома зорового перехрестя).
  • Травми.
  • Інфекційні захворювання (вірусний, бактеріальний енцефаліт та менінгіт, неспецифічний гіпофізит).
  • Супраселярні арахноїдальні кісти, гідроцефалія.
  • Судинна патологія (аневризми судин гіпофіза, інфаркт гіпофіза).
  • Опромінення голови та шиї.
  • Токсичні ефекти хіміотерапії.
  • Інфільтративні захворювання (гістіоцитоз, саркоїдоз).
  • Транзиторний (конституційна затримка росту та статевого дозрівання, психосоціальна карликовість).
• Периферична резистентність до дії гормону росту.
  • Патологія (мутації) гена рецептора гормону росту (синдром Ларона, африканський пігмейський нанізм).
  • Біологічно неактивний гормон росту.
  • Резистентність до інсуліноподібного фактора росту (IGF-1).

[ 4 ], [ 5 ]

Патогенез

Дефіцит гормону росту призводить до зниження синтезу інсуліноподібних факторів росту (стимуляторів синтезу білка), фактора росту фібробластів (стимулює поділ клітин хряща, сполучної тканини зв'язок, суглобів), епідермального фактора росту шкіри, факторів росту тромбоцитів, лейкоцитів, еритропоетину, нервів тощо в печінці, нирках та інших органах. Знижується утилізація глюкози, пригнічується ліполіз та глюконеогенез. Зниження секреції гонадотропінів, ТТГ, АКТГ призводить до зниження функції щитовидної залози, кори надниркових залоз, статевих залоз.

Комбінований дефіцит гормону росту, ТТГ та пролактину, спричинений генетичним дефектом гена Pit-1 (або гіпофізарно-специфічного транскрипційного фактора), призводить до появи симптомів гіпотиреозу на тлі значної затримки росту; можуть спостерігатися брадикардія, запор, сухість шкіри та відсутність статевого розвитку.

Генетичний дефект гена Prop-1 супроводжується дефіцитом секреції пролактину, ТТГ, АКТГ, лютеотропного (ЛГ) та фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) разом із дефіцитом гормону росту. При порушенні генів Pit-1 та Prop-1 спочатку розвивається дефіцит гормону росту, а потім порушується секреція інших гормонів аденогіпофіза.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Симптоми гіпофізарного нанізму в дитини

Пацієнти без видимого ураження гіпофіза на тлі різкої затримки росту, затримки темпів росту та дозрівання кісток характеризуються нормальними пропорціями тіла. Педіатр повинен намалювати криву росту для кожної дитини з дефіцитом росту. Затримка росту помічається у деяких дітей до кінця року, але частіше затримка росту стає очевидною та досягає трьох стандартних відхилень від середнього зросту однолітків до 2-4 років. Характерні дрібні риси обличчя, тонке волосся, високий голос, кругла голова, коротка шия, маленькі кисті та стопи. Тип статури інфантильний, в'яла суха шкіра з жовтуватим відтінком. Статеві органи недорозвинені, вторинні статеві ознаки відсутні. Іноді відзначається симптоматична гіпоглікемія, зазвичай натщесерце. Інтелект, як правило, не страждає.

З розвитком деструктивних процесів у гіпоталамо-гіпофізарній області карликовість розвивається в будь-якому віці. У цьому випадку зупиняється ріст, настає астенія. Статеве дозрівання не настає, а якщо вже почалося, то може регресувати. Іноді з'являються симптоми нецукрового діабету - спрага, поліурія. Зростаюча пухлина може викликати головний біль, блювоту, порушення зору, судоми. Зазвичай затримка росту передує появі неврологічних симптомів.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Діагностика гіпофізарного нанізму в дитини

Визначення затримки росту в першу чергу базується на антропометричних даних: коефіцієнт стандартного відхилення (SD) росту нижче -2 для хронологічного віку та статі, темпи росту менше 4 см на рік, а тип статури пропорційний.

Інструментальні дослідження

Типовою є затримка кісткового віку (більше ніж на 2 роки відносно хронологічного віку). Морфологічні зміни в гіпоталамо-гіпофізарній ділянці виявляються за допомогою МРТ (гіпоплазія або аплазія гіпофіза, синдром розриву ніжки гіпофіза, ектопія нейрогіпофіза, супутні аномалії).

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Лабораторні дослідження

Діагностика дефіциту гормону росту включає стимуляційні тести. Одноразове визначення гормону росту в крові для діагностики соматотропного дефіциту не має діагностичної цінності через епізодичний характер секреції. Гормон росту виділяється в кров соматотрофами кожні 20-30 хвилин. СТГ-стимулюючі тести базуються на здатності різних препаратів стимулювати секрецію гормону росту, до них належать інсулін, аргінін, дофамін, СТГ-РГ, клонідин. Клонідин призначають у дозі 0,15 мг/м2 ^{поверхні} тіла, проби крові беруть кожні 30 хвилин протягом 2,5 годин. Загальний соматотропний дефіцит діагностується у разі вивільнення гормону росту на тлі стимуляції менше 7 нг/мл, частковий дефіцит - на піку вивільнення від 7-10 нг/мл.

Визначення інсуліноподібних факторів росту - IGF-1, IGF-2 та IGF-зв'язуючого білка-3 - є одним з найбільш діагностично значущих тестів для перевірки карликовості. Дефіцит STH тісно корелює зі зниженими рівнями IGF-1, IGF-2 та IGF-зв'язуючого білка-3.

Диференціальна діагностика

Диференціальна діагностика соматотропної недостатності проводиться із затримкою конституційного росту та статевого дозрівання. Дитина батьків із затримкою росту та статевого дозрівання в анамнезі має високу ймовірність успадкування цієї моделі розвитку.

Такі діти мають нормальну вагу та зріст при народженні, нормально ростуть до 2 років, потім темпи росту знижуються. Кістковий вік, як правило, відповідає віку росту. Темпи росту не менше 5 см на рік. Стимуляційні тести виявляють значне вивільнення гормону росту (більше 10 нг/мл), але інтегрована добова секреція гормону росту знижена. Статеве дозрівання затримується на період затримки кісткового віку. Терміни досягнення кінцевого зросту зміщуються в часі, кінцевий зріст зазвичай нормальний без гормональної терапії.

Найскладніша диференціальна діагностика полягає в синдромальних формах низького зросту:

Синдром Ларона – це синдром нечутливості рецепторів до гормону росту. Молекулярною основою цього захворювання є різні типи мутацій у гені рецептора STH. У цьому випадку секреція гормону росту не порушена, але спостерігається нечутливість рецепторів до гормону росту на рівні тканин-мішеней. Клінічні симптоми подібні до таких у дітей з вродженим дефіцитом гормону росту.

Гормональні характеристики включають високий або нормальний базальний рівень гормону росту в крові, гіперергічну реакцію гормону росту на СТГ-стимулюючі проби, низький рівень інсулінозу фактора росту (ІФР) та білка-3, що зв'язує ІФР, у крові.

Для діагностики синдрому Ларона використовується стимулюючий тест IGF-1 – введення препарату гормону росту та визначення рівнів IGF-1 та IGF-BP-3 спочатку та через день після закінчення тесту. У дітей із синдромом Ларона підвищення IGF на тлі стимуляції не спостерігається, на відміну від дітей з гіпофізарним нанізмом.

Вже на першому етапі диференційно-діагностичного пошуку у дітей із затримкою росту клінічне обстеження дозволяє виявити пацієнтів із синдромальною карликовістю, оскільки багато форм хромосомної патології характеризуються типовим фенотипом. Однак це не дуже просте завдання, оскільки відомо понад 200 вроджених генетичних синдромів, що супроводжуються низьким зростом.

Синдром Шерешевського-Тернера – це синдром дисгенезу гонад. Частота становить 1:2000-1:2500 новонароджених. Хромосомні аномалії:

• повна моносомія 45X0 (57%);
• ізохромосома 46X(Xq) (17%);
• мозаїчна моносомія 45X0/46XX;
• 45Х0/47ХХХ (12%);
• мозаїчна моносомія з наявністю Y-хромосоми 45X0/45XY (4%) тощо.

Клінічні симптоми включають карликовість, бочкоподібну грудну клітку, широко розставлені соски, низький ріст волосся на задній поверхні шиї, крила грудей на шиї, коротку шию, готичне піднебіння, птоз, мікрогнатію, вальгусне відхилення ліктів, множинні пігментні невуси, лімфедему кистей і стоп у новонароджених.

Супутні захворювання: вади аорти та аортального клапана, вади сечовидільної системи, аутоімунний тиреоїдит, алопеція, порушення толерантності до вуглеводів.

Для стимуляції росту показано лікування рекомбінантним гормоном росту. Статевий розвиток можливий на тлі замісної терапії препаратами естрогену та прогестерону.

Синдром Нунан. Захворювання має спорадичний характер, але можливе аутосомно-домінантне успадкування. Фенотип подібний до синдрому Шерешевського-Тернера. Каріотип нормальний. Відзначаються крипторхізм та затримка статевого дозрівання у хлопчиків, вади правих відділів серця. Розумова відсталість спостерігається у 50% пацієнтів. Кінцевий зріст хлопчиків становить 162 см, дівчаток - 152 см.

Синдром Корнелії де Ланге включає затримку росту від народження, розумову відсталість, зрощені брови, птоз, довгі, вигнуті вії, мікрогенію, маленький ніс з відкритими вперед ніздрями, тонкі губи, низько посаджені вуха, гіпертрихоз, низький ріст волосся на лобі та шиї, синдактилію, обмежену рухливість ліктів, асиметрію скелета, крипторхізм.

Синдром Сільвера-Рассела включає затримку внутрішньоутробного розвитку, асиметрію скелета, вкорочення та викривлення п'ятого пальця, трикутне обличчя, вузькі губи з опущеними куточками, передчасне статеве дозрівання, вроджений вивих стегон, аномалії нирок, гіпоспадію та розумову відсталість (у деяких пацієнтів).

Прогерія – синдром Гатчінсона-Гілфорда – характеризується ознаками передчасного старіння, що розвиваються з 2-3 років, із середньою тривалістю життя 12-13 років.

Багато хронічних захворювань пов'язані зі значною затримкою росту. Гіпоксія, порушення обміну речовин та тривала інтоксикація призводять до неможливості реалізації біологічної дії гормонів, що регулюють процеси росту, незважаючи на їх достатню концентрацію в організмі. У цьому випадку темпи росту сповільнюються, як правило, з початку соматичного захворювання, спостерігається затримка статевого розвитку, а кістковий вік помірно відстає від хронологічного. До таких захворювань належать:

• захворювання кісткової системи – ахондроплазія, гіпохондроплазія, недосконалий остеогенез, мезолітична дисплазія;
• захворювання кишечника – хвороба Крона, целіакія, синдром мальабсорбції, муковісцидоз підшлункової залози;
• розлади харчування – дефіцит білка (квашіоркор), дефіцит вітамінів, дефіцит мінералів (цинку, заліза);
• захворювання нирок – хронічна ниркова недостатність, ниркова дисплазія, нефронофтіз Фанконі, нирковий канальцевий ацидоз, нефрогенний нецукровий діабет;
• серцево-судинні захворювання – вади серця та судин, вроджені та ранні кардити;
• захворювання обміну речовин - глікогенози, мукополісахаридози, ліпоїдози;
• захворювання крові – серповидноклітинна анемія, таласемія, гіпопластична ФА;
• захворювання ендокринної системи – гіпотиреоз, дисгенезія гонад, синдром Кушинга, ППР, некомпенсований цукровий діабет.

Лікування гіпофізарного нанізму в дитини

При соматотропній недостатності необхідна постійна замісна терапія гормоном росту людини. З 1985 року використовуються препарати рекомбінантного гормону росту. До застосування дозволені Генотропін (Pfaizer), Сайзен (Serono), Хуматроп (Ely Lilly), Нордітропін (NovoNordisk). Показанням до їх застосування є дефіцит гормону росту, підтверджений гормональними тестами. Лікування гіпофізарної карликовості триває до закриття зон росту або досягнення соціально прийнятного зросту. Для дівчат це 155 см, для хлопчиків - 165 см.

Протипоказання: злоякісні новоутворення, прогресуючий ріст внутрішньочерепних пухлин.

Критерієм ефективності лікування гіпофізарної карликовості є збільшення темпів росту дитини. У перший рік дитина набирає зріст від 8 до 13 см, потім 5-6 см на рік. Лікування гормоном росту не призводить до прискореного дозрівання скелета, і статеве дозрівання починається у відповідному кістковому віці.

У дітей з пангіпопітуїтаризмом, крім лікування гормоном росту, необхідна замісна терапія іншими гормонами – левотироксином натрію, глюкокортикостероїдами, десмопресином. При дефіциті гонадотропіну призначають статеві гормони. У дітей з пангіпопітуїтаризмом при пізньому лікуванні гормоном росту стимуляцію статевого дозрівання проводять у віддаленому періоді для реалізації потенціалу росту дитини.

Прогноз

Замісна терапія препаратами гормону росту та своєчасне призначення препаратів гормонів щитовидної залози, надниркових залоз та статевих гормонів визначають сприятливий прогноз для життя та працездатності у дітей з вродженими формами гіпопітуїтаризму. При набутих деструктивних процесах у гіпофізі прогноз залежить від характеру патологічного процесу та результатів хірургічного втручання.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]