Гіпофізарний нанізм (гіпопітуїтаризм) у дітей

Метаболічні ефекти соматотропного гормону (СТГ) комплексні і проявляються в залежності отточкі додатки. Гормон росту - основний гормон, стимулюючий лінійне зростання. Він сприяє зростанню кісток у довжину, зростання і диференціювання внутрішніх органів, розвитку м'язової тканини.

Дефіцит гормону росту розвивається внаслідок первинного порушення секреції гормону росту на рівні гіпофіза або внаслідок порушення гіпоталамічної регуляції.

[1], [2], [3]

Причини гіпофізарний нанізм у дитини

Зростання організму знаходиться під контролем досить великої кількості чинників. До відставання в рості можуть призводити генетичні дефекти в ендокринної регуляції, соматичні хронічні захворювання, соціальне неблагополуччя. Гормональна регуляція процесів росту здійснюється взаємодією соматотропіну, тиреоїдних гормонів, інсуліну, глюкокортикоїдів, надниркових андрогенів, статевих гормонів. Недостатність дії одного з них (зниження секреції або порушення рецепції) може визначити той чи інший клінічний варіант відставання в рості.

Етіологія гіпопітуїтаризму вельми різноманітна.

• Природжений дефіцит гормону росту.
  • Спадковий (патологія гена гормону росту, гипофизарного транскріпторного фактора, СТГ-РГ-рецепторного гена).
  • Ідіопатичний дефіцит СТГ-РГ.
  • Дефекти розвитку гіпоталамо-гіпофізарної системи.
• Набутий дефіцит гормону росту.
  • Пухлини гіпоталамуса і гіпофіза (краніофарінгеома, гамартома, нейрофіброма, гермінома, аденома гіпофіза).
  • Пухлини інших відділів мозку (гліома зорового перехрещення).
  • Травми.
  • Інфекційні захворювання (вірусний, бактеріальний енцефаліт і менінгіт, неспецифічний гіпофіза).
  • Супраселлярние арахноїдальні кісти, гідроцефалія.
  • Судинна патологія (аневризми судин гіпофіза, інфаркт гіпофіза).
  • Опромінення голови і шиї.
  • Токсичні наслідки хіміотерапії.
  • Інфільтративні хвороби (гістіоцитоз, саркоїдоз).
  • Транзиторний (конституціональна затримка росту і пубертату, психосоціальний нанізм).
• Периферична резистентність до дії гормону росту.
  • Патологія (мутації) СТГ-рецепторного гена (синдром Ларона, карликовість африканських пігмеїв).
  • Біологічно неактивний гормон росту.
  • Резистентність до инсулиноподобному фактору росту (ІФР-1).

[4], [5]

Патогенез

Недостатність гормону росту призводить до зниження синтезу в печінці, нирках та інших органах інсуліноподібний фактор росту (стимулятори синтезу білка), фактора росту фібробластів (стимулює поділ хрящових клітин, сполучної тканини сухожиль, суглобів), епідермального фактора росту шкіри, факторів росту тромбоцитів, лейкоцитів, еритропоетину, нервів і ін. Наслідком цього стає зниження темпів зростання скелета, м'язів, внутрішніх органів. Знижується утилізація глюкози, гальмується ліполіз, глюконеогенез. Зниження секреції гонадотропінів, ТТГ, АКТГ призводить до зниження функції щитовидної залози, кори надниркових залоз, гонад.

Комбінований дефіцит гормону росту, ТТГ і пролактину, обумовлений генетичним дефектом Pit-1 гена (або гіпофізарно-специфічного транскріпторного фактора), призводить до появи симптомів гіпотиреозу на тлі значного відставання в рості, можуть відзначатися брадикардія, запори, сухість шкіри, відсутність статевого розвитку.

Генетичний дефект Рrор-1 гена супроводжується поряд з дефіцитом гормону росту недостатністю секреції пролактину, ТТГ, АКТГ, лютеотропного (ЛГ) і фолікулостимулюючого гормонів (ФСГ). При порушенні генів Pit-1 і Рrор-1 в першу чергу розвивається дефіцит гормону росту, в подальшому приєднується порушення секреції інших гормонів аденогіпофіза.

[6], [7], [8], [9], [10]

Симптоми гіпофізарний нанізм у дитини

Для хворих без видимого ураження гіпофіза на тлі різкого відставання в рості, затримки швидкості росту і кісткового дозрівання характерні нормальні пропорції тіла. На кожну дитину з дефіцитом зростання педіатр повинен складати криву зростання. Затримку росту у частини дітей помічають до кінця року, але частіше відставання в рості стає очевидним і досягає трьох стандартних відхилень від середнього зросту ровесників до 2-4 років. Характерні дрібні риси обличчя, тонке волосся, високий голос, кругла голова, коротка шия, маленькі кисті і стопи. Статура інфантильне, в'яла суха шкіра з жовтуватим відтінком. Статеві органи недорозвинені, вторинні статеві ознаки відсутні. Іноді відзначають симптоматичну гіпоглікемію, звичайно натщесерце. Інтелект, як правило, не страждає.

При розвитку деструктивних процесів в гіпоталамо-гіпофізарної області нанізм розвивається в будь-якому віці. При цьому припиняється ріст, виникає астенія. Статеве дозрівання не настає, а якщо вже почалося, може регресувати. Іноді з'являються симптоми нецукрового діабету - спрага, поліурія. Зростаюча пухлина може ставати причиною головного болю, блювоти, порушень зору, судом. Зазвичай затримка росту передує появі неврологічних симптомів.

[11], [12], [13], [14], [15], [16]

Діагностика гіпофізарний нанізм у дитини

Виявлення затримки росту в першу чергу засновано на даних антропометрії: коефіцієнт стандартного відхилення (SD) зростання нижче -2 для хронологічного віку і статі, швидкість росту менше 4 см на рік, пропорційне статура.

Інструментальні дослідження

Характерна затримка кісткового віку (понад 2 роки по відношенню до хронологічним віком). Морфологічні зміни в гіпоталамо-гіпофізарної області виявляються при МРТ (гіпоплазія або аплазія гіпофіза, синдром розриву гіпофізарної ніжки, ектопія нейрогипофиза, супутні аномалії).

[17], [18], [19]

Лабораторні дослідження

Діагностика недостатності гормону росту включає проведення стимуляційних тестів. Одноразове визначення гормону росту в крові для діагностики соматотропной недостатності не має діагностичного значення внаслідок епізодичного характеру секреції. Гормон росту викидається в кров соматотрофов кожні 20-30 хв. СТГ-стимулюючі тести засновані на здатності різних ліків стимулювати секрецію гормону росту, до них відносяться інсулін, аргінін, допамін, СТГ-РГ, клонідин. Колиндяни призначають в дозі 0,15 мг / м ² поверхні тіла, проби крові забирають кожні 30 хв протягом 2,5 год. Тотальну Соматотропного недостатність діагностують у разі викиду гормону росту на тлі стимуляції менше 7 нг / мл, частковий дефіцит - при піку викиду від 7-10 нг / мл.

Визначення інсуліноподібний фактор росту - ІФР-1, ІФР-2 і ІФР-зв'язуючого білка-3 - один з найбільш діагностично значущих тестів для верифікації нанізм. СТГ-дефіцит тісно корелює зі зниженими рівнями ІФР-1, ІФР-2 і ІФР-зв'язуючого білка-3.

Диференціальна діагностика

Диференціальну діагностику соматотропной недостатності проводять з конституціональної затримкою росту і пубертату. Дитина батьків, в анамнезі яких є затримка росту і пубертату, з великим ступенем ймовірності успадкує даний характер розвитку.

Такі діти мають нормальну вагу і зріст при народженні, ростуть нормально до 2-х років, потім швидкість зростання знижується. Кістковий вік, як правило, відповідає віку зростання. Швидкість зростання - не менше 5 см в рік. Стимулюючі тести виявляють значний викид гормону росту (більше 10 нг / мл), але інтегрована добова секреція гормону росту знижена. Пубертат затриманий на терміни відставання кісткового віку. Терміни досягнення кінцевого зростання зрушені за часом, кінцевий зростання зазвичай нормальний без гормональної терапії.

Найбільш складний диференціальний діагноз з синдромального формами низькорослості:

Синдром Ларона - синдром рецепторной нечутливості до гормону росту. Молекулярна основа даного захворювання - різні типи мутацій в СТГ-рецепторном гені. При цьому секреція гормону росту не порушена, але існує рецепторная нечутливість до гормону росту на рівні тканин-мішеней. Клінічна симптоматика схожа з такою у дітей з вродженим дефіцитом гормону росту.

Гормональна характеристика включає високий або нормальний базальний рівень гормону росту в крові, гіперергічну реакцію гормону росту на тлі СТГ-стимулюючих проб, низькі рівні ІФР і ІФР-зв'язуючого білка-3 в крові.

Для діагностики синдрому Ларона використовують ІФР-1-стимулюючий тест - введення препарату гормону росту і визначення рівнів ІФР-1 і ІФР-СБ-3 початково і через один день після закінчення проби. У дітей з синдромом Ларона відсутнє підвищення ІФР на тлі стимуляції, на відміну від дітей з гіпофізарний нанізм.

Вже на першому етапі диференційно-діагностичного пошуку у дітей з затримкою росту клінічний огляд дозволяє виявити пацієнтів з синдромальним нанізм, оскільки для багатьох форм хромосомної патології характерний типовий фенотип. Однак це не дуже просте завдання, бо тільки вроджених генетичних синдромів, що супроводжуються низькорослі, відомо понад 200.

Синдром Шерешевського Тернера - синдром дисгенезии гонад. Частота 1: 2000-1: 2500 новонароджених. Хромосомні порушення:

• повна моносомія 45X0 (57%);
• ізохромосом 46X (Xq) (17%);
• мозаїчна моносомия 45Х0 / 46ХХ;
• 45X0 / 47FD (12%);
• мозаїчна моносомия з наявністю Y-хромосоми 45X0 / 45XY (4%) і ін.

Клінічні симптоми - нанізм, бочкообразная грудної клітки, широко розставлені соски, низький ріст волосся на шиї ззаду, крилоподібні складки на шиї, коротка шия, готичне небо, птоз, микрогнатия, вальгусная девіація ліктьових суглобів, множинні пігментні невуси, лімфатичний набряк кистей і стоп у новонароджених.

Супутні захворювання - пороки аорти і аортальних клапанів, пороки сечовивідної системи, аутоімунний тиреоїдит, алопеція, порушення толерантності до вуглеводів.

Для стимуляції росту показано лікування рекомбінантним гормоном росту. Статевий розвиток можливо на тлі замісної терапії препаратами естрогену і прогестерону.

Синдром Нунан. Захворювання спорадичне, але можливо аутосомно-домінантне успадкування. Фенотип схожий з таким при синдромі Шерешевського-Тернера. Каріотип нормальний. Відзначають крипторхізм і затримку пубертату у хлопчиків, пороки правих відділів серця. У 50% хворих - затримка розумового розвитку. Кінцевий зростання хлопчиків - 162 см, дівчаток - 152 см.

Синдром Корнелії де Ланге включає відставання в рості з народження, затримку розумового розвитку, густі брови, птоз, загнуті довгі вії, мікрогенії, маленький ніс з відкритими кпереди ніздрями, тонкі губи, низько розташовані вуха, гіпертрихоз, низький рівень росту волосся на лобі і шиї , синдактилія, обмеження рухливості ліктьових суглобів, асиметрію скелета. Крипторхізм.

Синдром Сільвера-Рассела включає внутрішньоутробну затримку росту, асиметрію скелета, вкорочення і викривлення V пальця, трикутне обличчя, вузькі губи з опущеними кутами, передчасний пубертат, вроджений вивих стегон, ниркові аномалії, гипоспадию, затримку розумового розвитку (у частини хворих).

Прогерія - синдром Гетчінсона-Гілфорда - представлений рисами передчасного старіння, що розвиваються з 2-3-річного віку, тривалість життя в середньому 12-13 років.

При багатьох хронічних захворюваннях відбувається значна затримка росту. Гіпоксія, порушення обміну речовин, тривала інтоксикація призводять до неможливості реалізації біологічних ефектів гормонів, що регулюють процеси росту, незважаючи на достатні концентрації їх в організмі. При цьому швидкість росту сповільнюється, як правило, з початку соматичного захворювання, відзначається затримка статевого розвитку, кістковий вік помірно відстає від хронологічного. До таких захворювань належать:

• захворювання кісткової системи - ахондроплазия, гіпохондроплазія, недосконалий остеогенез, мезолітична дисплазія;
• хвороби кишечника - хвороба Крона, целіакія, синдром мальабсорбції, кістозний фіброз підшлункової залози;
• порушення харчування - дефіцит білка (квашиоркор), дефіцит вітамінів, мінералодефіціт (цинк, залізо);
• хвороби нирок - хронічна ниркова недостатність, ниркові дисплазії, нефронофтіз Фанконі, нирковий тубулярний ацидоз, нефрогенний нецукровий діабет;
• хвороби серцево-судинної системи - пороки серця і судин, вроджені і ранні кардити;
• хвороби обміну речовин - глікогенози, мукополісахаридози, ліпоїдози;
• хвороби крові - серповидно-клітинна анемія, таласемія, гіпопластична АФ;
• захворювання ендокринної системи - гіпотиреоз, дисгенезия гонад, синдром Кушинга, ППР, некомпенсований цукровий діабет.

Лікування гіпофізарний нанізм у дитини

При соматотропной недостатності необхідна постійна замісна терапія людським гормоном росту. З 1985 р використовують рекомбінантні препарати гормону росту. Дозволені до застосування генотропін ( «Pfaizer»), сайз ( «Serono»), хуматроп ( «Ely Lilly»), Нордітропін ( «NovoNordisk). Показання до їх призначенням - підтверджений гормональними тестами дефіцит гормону росту. Лікування гіпофізарний нанізм продовжують до закриття зон росту або досягнення соціально-прийнятного зростання. Для дівчаток це 155 см, для хлопчиків - 165 см.

Протипоказання - злоякісні новоутворення, прогресуючий зростання інтракраніальних пухлин.

Критерій ефективності лікування гіпофізарний нанізм - збільшення швидкості росту дитини. У перший рік дитина додає у зрості від 8 до 13 см, потім 5-6 см в рік. Лікування гормоном росту не приводить до прискореного дозрівання скелета, і пубертат починається при відповідному кістковому віці.

У дітей з пангіпопітуітарізмом, крім лікування гормоном росту, необхідна замісна терапія іншими гормонами - левотироксином натрію, глюкокортикостероїдами, десмопресином. При дефіциті гонадотропінів призначають статеві гормони. У дітей з пангіпопітуітарізмом при пізно почате лікування гормоном росту стимуляцію статевого дозрівання проводять у віддаленому періоді для реалізації потенцій зростання дитини.

Прогноз

Замісна терапія препаратами гормону росту і своєчасне призначення препаратів щитовидної залози, надниркових залоз, статевих гормонів визначають сприятливий прогноз для життя і працездатності у дітей з вродженими формами гіпопітуїтаризму. При придбаних деструктивні процеси в гіпофізі прогноз залежить від характеру патологічного процесу і результатів хірургічного втручання.

[20], [21], [22], [23], [24], [25]