Інтерстиціальний цистит

Інтерстиціальний цистит – це клінічний синдром, основними симптомами якого вважаються хронічний біль у ділянці тазу, часте болісне сечовипускання, імперативні позиви та ніктурія (за наявності стерильної сечі). У більшості пацієнтів, за відсутності виразки Гуннера, характерної для цього захворювання, це діагноз виключення.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Епідеміологія

З огляду на складність та неоднозначність діагностичних критеріїв, епідеміологічні дослідження є надзвичайно складними. За даними Оравісто, у Фінляндії в 1975 році захворюваність на інтерстиціальний цистит у жінок становила 18,1 випадків на 100 000; сукупна захворюваність чоловіків і жінок становила 10,6 на 100 000. Тяжкий інтерстиціальний цистит був діагностований у 10% пацієнтів. У 1989 році популяційне дослідження в Сполучених Штатах виявило 43 500 пацієнтів з підтвердженим діагнозом інтерстиціального циститу. Трохи пізніше, в 1990 році, Гельд діагностував 36,6 випадків захворювання на 100 000. У 1995 році в Нідерландах було виявлено від 8 до 16 випадків інтерстиціального циститу на 100 000 населення. Однак дані про його поширеність у нашій країні відсутні.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Причини інтерстиціального циститу

До факторів ризику розвитку інтерстиціального циститу належать хірургічні втручання в гінекології, акушерстві, спастичний коліт, синдром подразненого кишечника, ревматоїдний артрит, бронхіальна астма, алергічні реакції на ліки, аутоімунні та деякі інші захворювання.

Таким чином, незважаючи на різноманітність теорій розвитку інтерстиціального циститу (порушення проникності уротеліальних клітин, аутоімунні механізми, генетична схильність, нейрогенні та гормональні фактори або вплив токсичних агентів), його етіологія та патогенез невідомі. У зв'язку з цим лікування цієї категорії пацієнтів є складним завданням, і з багатьох препаратів, що використовуються в лікуванні захворювання, жоден не є 100% ефективним.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Симптоми інтерстиціального циститу

Основними симптомами інтерстиціального циститу є біль у ділянці малого тазу та часте сечовипускання (до ста разів на день без нетримання сечі), що зберігається вночі, що призводить до соціальної дезадаптації пацієнтів: 60% пацієнтів уникають статевих стосунків; кількість самогубств серед пацієнтів вдвічі вища, ніж у популяції.

Інтерстиціальний цистит є однією з причин хронічного тазового болю у жінок та хронічного абактеріального простатиту або простатодинії у чоловіків.

Була прийнята багатофакторна теорія змін стінки сечового міхура у пацієнтів з інтерстиціальним циститом, яка включає зміни поверхні уротелію та позаклітинного матриксу, підвищену проникність уротелію, вплив тучних клітин та зміни аферентної іннервації стінки сечового міхура (нейроімунний механізм).

Форми

Виразки – це тріщини, часто покриті фібрином, що проникають у власну пластинку слизової оболонки, але не глибше м’язового шару. Навколо виразки виникає запальний інфільтрат, що складається з лімфоцитів та плазматичних клітин. Виразкові ураження сечового міхура при інтерстиціальному циститі необхідно диференціювати від променевих уражень, туберкульозу та пухлин сечового міхура та органів малого таза.

Тільки наявність виразки Гуннера сечового міхура вважається показанням до ендоскопічного лікування (ТУР, коагуляція, трансуретральна лазерна резекція).

При зменшенні місткості сечового міхура, що супроводжується порушеннями уродинаміки верхніх сечовивідних шляхів, проводяться різні види аугментаційної кишкової пластики або цистектомія із замісною пластикою сечового міхура.

Результати багатоцентрових досліджень довели, що монотерапія не може бути використана в лікуванні інтерстиціального циститу (синдрому больового сечового міхура). Успішною може бути лише комплексна терапія, що базується на індивідуальних особливостях пацієнта, застосуванні препаратів з доведеною ефективністю, що впливають на відомі ланки патогенезу захворювання. Таким чином, незважаючи на різноманітність препаратів, що використовуються для лікування інтерстиціального циститу, жоден з них не можна вважати повністю ефективним.

Щоб вирішити, чи є той чи інший метод лікування доцільним, необхідні багатоцентрові рандомізовані плацебо-контрольовані дослідження. І як сказали Ханаш і Пул про інтерстиціальний цистит ще в 1969 році: «... причина невідома, діагноз складний, а лікування паліативне, ефект короткочасний».

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Діагностика інтерстиціального циститу

Основні етапи діагностики інтерстиціального циститу: аналіз скарг пацієнта (включаючи різні типи анкет - шкала болю в області тазу та шкала терміновості/частоти симптомів пацієнта), дані огляду, цистоскопія (наявність виразки Гуннера, клубочків) та нетримання сечі; калієвий тест, виключення інших захворювань нижніх сечовивідних шляхів, що протікають зі схожою клінічною картиною.

Критерії NIH/NIDDK для діагностики інтерстиціального циститу

Критерії виключення	Позитивні фактори	Критерії включення
Вік до 18 років; Пухлина сечового міхура; Камені сечоводу, сечового міхура; Туберкульозний цистит; Бактеріальний цистит; Пострадіаційний цистит, Вагініт; Пухлини статевих органів; Генітальний герпес; Дивертикул уретри; Частота сечовипускання менше 5 разів на годину; Ніктурія менше 2 разів; Тривалість захворювання менше 12 місяців	Біль у сечовому міхурі, коли він наповнений, який стихає під час сечовипускання. Постійний біль в області тазу, над лобком, в промежині, піхві, уретрі. Цистометрична ємність сечового міхура менше 350 мл, нестабільність детрузора відсутня. Гломеруляції при цистоскопії	Наявність виразки Ханнера в сечовому міхурі

За цистоскопічною картиною розрізняють дві форми інтерстиціального циститу: виразкову (розвиток виразки Гуннера), що спостерігається у 6-20% випадків, невиразкову, яка виявляється значно частіше.

Як зазначено вище, однією з теорій розвитку інтерстиціального циститу вважається пошкодження шару глікозаміногліканів. Калієвий тест, який використовується в діагностиці цього захворювання, вказує на наявність підвищеної проникності уротелію для калію, що, в свою чергу, призводить до виникнення сильного болю в сечовому міхурі при його введенні. Слід зазначити, що цей тест має низьку специфічність, і негативний результат не виключає наявність інтерстиціального циститу у пацієнта.

Методика проведення калієвого тесту

• Розчин 1: 40 мл стерильної води. Протягом 5 хвилин пацієнт оцінює біль та наявність імперативного позиву до сечовипускання за 5-бальною системою.
• Розчин 2: 40 мл 10% розчину хлориду калію у 100 мл стерильної води. Протягом 5 хвилин пацієнт оцінює біль та наявність імперативного позиву до сечовипускання за 5-бальною системою.

Кореляція позитивного тесту на калій та балу за шкалою PUF під час тесту на калій

Оцінки за шкалою PUF	Позитивний результат тесту, %
10-14	75
15-19	79
>20	94

Через періодичне та прогресуюче наростання ознак захворювання, а також неспецифічність симптомів, яка може бути спричинена іншими гінекологічними та урологічними захворюваннями, діагностика інтерстиціального циститу є досить складною.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Лікування інтерстиціального циститу

Принципи лікування інтерстиціального циститу:

• відновлення цілісності уротелію;
• зменшення нейрогенної активації;
• придушення каскаду алергічних реакцій.

Виходячи з механізму дії, основні види консервативного лікування інтерстиціального циститу поділяються на три категорії:

• препарати, що прямо чи опосередковано змінюють нервову функцію: наркотичні або ненаркотичні анальгетики, антидепресанти, антигістамінні препарати, протизапальні препарати, антихолінергічні засоби, спазмолітики;
• цитодеструктивні методи, що руйнують парасолькові клітини сечового міхура та призводять до ремісії після їх регенерації: гідробужування сечового міхура, інстиляції диметилсульфоксиду, нітрату срібла;
• цитопротекторні методи, що захищають та відновлюють шар муцину в сечовому міхурі. До цих препаратів належать полісахариди: гепарин натрію, полісульфат пентозану натрію та, можливо, гіалуронова кислота.

Європейська асоціація урології розробила рівні доказів та рекомендації щодо лікування інтерстиціального циститу (синдрому больового сечового міхура).

• Рівні доказів:
  • 1a - дані метааналізів або рандомізованих досліджень;
  • 1c – дані щонайменше одного рандомізованого дослідження;
  • 2a – одне добре сплановане контрольоване дослідження без рандомізації;
  • 2c – одне добре організоване дослідження іншого типу;
  • 3 неекспериментальні дослідження (порівняльні дослідження, серії спостережень);
  • 4 – експертні комітети, експертні висновки.
• Рівень рекомендації:
• A - Клінічні рекомендації базуються на високоякісних дослідженнях, включаючи щонайменше одне рандомізоване дослідження:
• B – клінічні рекомендації базуються на дослідженнях без рандомізації;
• C – відсутність відповідних клінічних досліджень належної якості.

Лікування інтерстиціального циститу: застосування антигістамінних препаратів

Гістамін – це речовина, що вивільняється тучними клітинами та викликає розвиток болю, вазодилатації та гіперемії. Загальновизнано, що інфільтрація та активація тучних клітин є однією з багатьох ланок патогенезу інтерстиціального циститу. Ця теорія послужила основою для використання антигістамінних препаратів у лікуванні інтерстиціального циститу.

Гідроксизин – це трициклічний антагоніст піперазин-гістамін-1 рецепторів. Т. С. Теохаридес та ін. першими повідомили про його ефективність у дозі 25-75 мг на день у 37 з 40 пацієнтів з інтерстиціальним циститом.

Циметидин є блокатором H2-рецепторів. Клінічна ефективність циметидину (400 мг двічі на день) була доведена у подвійному сліпому рандомізованому плацебо-контрольованому проспективному дослідженні за участю 34 пацієнтів з невиразковим інтерстиціальним циститом. У групі пацієнтів, які отримували лікування, було отримано значне зменшення тяжкості клінічної картини (з 19,7 до 11,3) порівняно з плацебо (з 19,4 до 18,7). Біль над лобком та ніктурія – це симптоми, які регресували у більшості пацієнтів.

Слід зазначити, що під час біопсії до та після лікування антигістамінними препаратами змін слизової оболонки сечового міхура не виявлено, тому механізм дії цих препаратів залишається незрозумілим.

Лікування інтерстиціального циститу: застосування антидепресантів

Амітриптилін – трициклічний антидепресант, який впливає на центральну та периферичну антихолінергічну активність, має антигістамінну, седативну дію та пригнічує зворотне захоплення серотоніну та норадреналіну.

У 1989 році Наппо та ін. вперше вказали на ефективність амітриптиліну у пацієнтів з надлобковим болем та частим сечовипусканням. Безпека та ефективність препарату протягом 4 місяців у дозі 25-100 мг була доведена у подвійному сліпому рандомізованому плацебо-контрольованому проспективному дослідженні. Біль та позиви до сечовипускання в групі лікування значно зменшилися, місткість сечового міхура збільшилася, але незначно.

Через дев'ятнадцять місяців після закінчення лікування зберігалася добра реакція на препарат. Амітриптилін має виражений знеболювальний ефект у рекомендованій дозі 75 мг (25-100 мг). Це нижча доза, що використовується для лікування депресії (150-300 мг). Регресія клінічних симптомів розвивається досить швидко – через 1-7 днів після початку прийому препарату. Застосування дози понад 100 мг пов'язане з ризиком раптової ішемічної смерті.

Глікозаміноглікановий шар є частиною здорової уротеліальної клітини, що запобігає пошкодженню останньої різними агентами, включаючи інфекційні. Одна з гіпотез розвитку інтерстиціального циститу – пошкодження глікозаміногліканового шару та дифузія пошкоджуючих агентів у стінку сечового міхура.

Пентозан полісульфат натрію – це синтетичний мукополісахарид, що випускається у формі для перорального застосування. Його дія полягає в корекції дефектів глікозаміногліканового шару. Застосовується по 150-200 мг двічі на день. У плацебо-контрольованих дослідженнях відзначалося зменшення сечовипускання, зменшення його ургентності, але не ніктурії. Нікель та ін., використовуючи різні дози препарату, довели, що їх збільшення не призводить до більш значного покращення якості життя пацієнта. Певне значення має тривалість застосування препарату. Призначення пентозан полісульфату натрію більш доцільне при невиразкових формах інтерстиціального циститу.

Побічні ефекти препарату в дозі 100 мг тричі на день спостерігаються досить рідко (менше 4% пацієнтів). Серед них оборотна алопеція, діарея, нудота та висип. Кровотеча виникає дуже рідко. Враховуючи, що препарат in vitro збільшує проліферацію клітин раку молочної залози MCF-7, його слід з обережністю призначати пацієнтам з високим ризиком розвитку цієї пухлини та жінкам пременопаузального віку.

Інші пероральні препарати, які коли-небудь використовувалися для лікування інтерстиціального циститу, включають ніфедипін, мізопростол, метотрексат, монтелукаст, преднізолон та циклоспорин. Однак групи пацієнтів, які приймають ці препарати, є відносно невеликими (від 9 до 37 пацієнтів), і ефективність цих препаратів статистично не доведена.

За даними Л. Парсонса (2003), лікування інтерстиціального циститу за допомогою таких препаратів може бути успішним у 90% пацієнтів:

• пентозан натрію полісульфат (перорально) 300-900 мг/добу або гепарин натрію (внутрішньоміхурово) 40 тис. МО у 8 мл 1% лідокаїну та 3 мл ізотонічного розчину натрію хлориду;
• гідроксизин 25 мг на ніч (50-100 мг навесні та восени);
• амітриптилін 25 мг на ніч (50 мг кожні 4-8 тижнів) або флуоксетин 10-20 мг/день.

Лікування інтерстиціального циститу: гепарин натрію

Враховуючи, що пошкодження шару глікозаміногліканів є одним із факторів розвитку інтерстиціального циститу, як аналог мукополісахаридного шару використовується гепарин натрію. Крім того, він має протизапальну дію, пригнічує ангіогенез та проліферацію фібробластів і гладких м'язів. Парсонс та ін. вказують на ефективність призначення 10 тис. МО гепарину натрію 3 рази на тиждень протягом 3 місяців у 56% пацієнтів; ремісія зберігалася протягом 6-12 місяців (у 50% пацієнтів).

Застосування гепарину натрію після курсу внутрішньоміхурового введення диметилсульфоксиду вважається ефективним методом лікування.

Хороші результати були отримані при внутрішньоміхуровому введенні гепарину натрію з гідрокортизоном у поєднанні з оксибутиніном та толтеродином. Ефективність методу становила 73%.

Лікування інтерстиціального циститу: гіалуронова кислота

Гіалуронова кислота є компонентом глікозаміногліканового шару, який міститься у високих концентраціях у субепітеліальному шарі стінки сечового міхура та призначений для захисту його стінки від подразнюючих компонентів сечі. Крім того, гіалуронова кислота зв'язує вільні радикали та діє як імуномодулятор.

Моралес та ін. досліджували ефективність внутрішньоміхурового введення гіалуронової кислоти (40 мг один раз на тиждень протягом 4 тижнів). Покращення визначалося як зменшення тяжкості симптомів більш ніж на 50%. Ефективність застосування збільшилася з 56% після застосування протягом 4 тижнів до 71% після застосування протягом 12 тижнів. Ефект зберігався протягом 20 тижнів. Ознак токсичності препарату не виявлено.

Лікування інтерстиціального циститу: диметилсульфоксид

Дія препарату базується на підвищенні проникності мембран, протизапальній та знеболювальній дії. Крім того, він сприяє розчиненню колагену, розслабленню м'язової стінки та вивільненню гістаміну тучними клітинами.

Було проведено три дослідження, які продемонстрували зменшення тяжкості симптомів у 50-70% пацієнтів, які використовували диметилсульфоксид у 50% концентрації. Перес Марреро та ін. у плацебо-контрольованому дослідженні за участю 33 пацієнтів підтвердили ефективність (у 93% випадків) внутрішньоміхурового введення диметилсульфоксиду порівняно з плацебо (35%). Дані були підтверджені за допомогою UDI, анкет та щоденників сечовипускання. Однак після чотирьох курсів лікування частота рецидивів захворювання становила 59%.

Лікування інтерстиціального циститу: використання БЦЖ-терапії

Патогенетичне обґрунтування використання вакцини БЦЖ для імунотерапії раку сечового міхура включає порушення імунної регуляції з можливим розвитком дисбалансу між Т2 та Т2-хелперами. Внутрішньоміхурове введення вакцини є методом імунотерапії поверхневого раку сечового міхура.

Дані щодо ефективності терапії БЦЖ дуже суперечливі – від 21 до 60%. Дослідження ICCTG вказує на недоцільність лікування інтерстиціального циститу застосуванням вакцини БЦЖ для імунотерапії раку сечового міхура з помірними та тяжкими клінічними симптомами.

Порівняльне дослідження використання диметилсульфоксиду та вакцин БЦЖ для імунотерапії раку сечового міхура показало, що переваг терапії БЦЖ не виявлено.

Його дія базується на ішемічному некрозі сенсорних нервових закінчень у стінці сечового міхура, збільшенні концентрації гепарин-зв'язаного фактора росту та зміні мікроваскуляризації, але наразі рівень доказів цього методу лікування становить 3C.

Не рекомендується проводити сакральну нейромодуляцію поза спеціалізованими відділеннями (рівень доказовості – 3B).