Інтерстиціальний цистит

Інтерстиціальний цистит - клінічний синдром, основними симптомами якого вважають хронічну тазову біль, прискорене хворобливе сечовипускання, імперативні позиви і никтурию (при наявності стерильною сечі). У більшості хворих, при відсутності характерної для цього захворювання гуннеровской виразки, це діагноз виключення.

[1], [2], [3], [4]

Епідеміологія

З огляду на складність і неоднозначність діагностичних критеріїв, проведення епідеміологічних досліджень вкрай утруднено. За даними Oravisto, в Фінляндії в 1975 р захворюваність жінок інтерстиціальним циститом склала 18,1 випадків на 100 тис .. Сумарна захворюваність чоловіків і жінок - 10,6 на 100 тис. Населення. У 10% хворих було встановлено важкий перебіг інтерстиціального циститу. У 1989 р в США при проведенні популяційного дослідження виявлено 43 500 хворих з підтвердженим діагнозом інтерстиціального циститу. Трохи пізніше, в 1990 р, Held діагностував 36.6 випадків захворювання на 100 тис. У 1995 р в Нідерландах виявлено від 8 до 16 випадків інтерстиціального циститу на 100 тис. Населення. Разом з тим дані про його поширеності в нашій країні відсутні.

[5], [6], [7], [8], [9], [10]

Причини інтерстиціального циститу

До факторів ризику розвитку інтерстиціального циститу відносять оперативні втручання в хірургії гінекології, акушерстві, спастичний коліт, синдром подразненої товстої кишки, ревматоїдний артрит, бронхіальна астма, алергічні реакції на медикаменти, аутоімунні і деякі інші захворювання.

Таким чином, незважаючи на різноманіття теорій розвитку інтерстиціального циститу (нaрушенія проникності клітин уротелия, аутоімунні механізми, генетично схильність, нейрогенні і гормональні чинники або дії токсичних агентів), його етіологія і патогенез невідомі. У зв'язку з цим лікування цієї категорії хворих є складним завданням, і з безлічі препаратів, що застосовуються при лікуванні захворювання, жоден з них не володіє 100% ефективністю.

[11], [12], [13], [14]

Симптоми інтерстиціального циститу

Основні симптоми інтерстиціального циститу - болі в області малого тазу і прискорене сечовипускання (до ста разів на добу без наявності інконтиненції) зберігаються і в нічний час, що призводить до соціальної дезадаптації хворих: 60% пацієнтів уникають сексуальних відносин; кількість самогубств серед хворих в два рази вище, ніж в популяції.

Інтерстиціальний цистит - одна з причин хронічного тазового болю у жінок і хронічного простатиту абактеріального або простатодінія у чоловіків.

Прийнята багатофакторна теорія змін стінки сечового міхура у хворих з інтерстиціальним циститом, які включають зміни поверхні уротелия і екстрацелюлярного матриксу, збільшення проникності уротелия, вплив огрядних клітин і зміна афферентной іннервації стінки сечового міхура (НЕЙРОІМУННИХ механізм).

Форми

Виразки - тріщини, нерідко покриті фібрином, проникаючі в lamina propria, але не глибше м'язового шару. Навколо виразки виникає запальний інфільтрат, що складається з лімфоцитів і плазматичних клітин. Виразкові ураження сечового міхура при інтерстиціальному циститі необхідно диференціювати з променевими ураженнями, туберкульозом і пухлинами сечового міхура і органів малого тазу.

Тільки наявність гуннеровской виразки сечового міхура вважають показанням до ендоскопічного лікування (ТУР, коагуляції, трансуретральной лазерної резекції).

При зниженні ємності сечового міхура, що супроводжується порушеннями уродинаміки верхніх сечовивідних шляхів, виконують різні види аугментаційних кишкових пластик або цистектомії з замісної пластикою сечового міхура.

Результатами багатоцентрових досліджень доведено, що монотерапию не можна використовувати при лікуванні інтерстиціального циститу (синдрому хворобливого сечового міхура). Успішною може бути тільки комплексна терапія, заснована на обліку індивідуальних особливостей пацієнта, застосуванні препаратів з доведеною ефективністю, що впливають на відомі ланки патогенезу хвороби. Таким чином, незважаючи на різноманіття препаратів, що застосовуються для лікування інтерстиціального циститу, жоден з них не можна вважати повністю ефективним.

Необхідне проведення багатоцентрових рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень для вирішення питання про доцільність використання того чи іншого методу лікування. І як сказали ще в 1969 р Hanash і Pool про інтерстиціальної циститі: «... Причина невідома діагноз важкий, а лікування паліативне, ефект нетривалий».

[15], [16], [17], [18]

Діагностика інтерстиціального циститу

Основні етапи діагностики інтерстиціального циститу: аналіз скарг пацієнтів (включаючи різні види опитувальників - Pelvic Pain and Urgency / Frequence Patient Symptom Scale), даних огляду, цистоскопії (наявність гуннеровской виразки, гломеруляцій) і УСІ; калієвий тест, виняток інших захворювань нижніх сечовивідних шляхів, що протікають з подібною клінічною картиною.

Критерії NIH / NIDDK діагностики інтерстиціального циститу

Критерії виключення	Позитивні фактори	Критерії включення
Вік молодше 18 років; Пухлина сечового міхура; Камені сечоводу, сечового міхура; Туберкульозний цистит; Бактеріальний цистит; Постлучевого цистит, Вагінація; Пухлини геніталій; Генітальний герпес; Дивертикул сечівника; Частота сечовипускань менше 5 разів на годину; Ніктурія менше 2 разів; Тривалість захворювання менше 12 міс	Біль в сечовому міхурі при його наповненні, стихає при сечовипусканні. Постійні болі в проекції малого таза, над лоном, в промежині, піхву, сечівнику. Цістометріческой ємність сечового міхура менш 350 мл, відсутність нестабільності детрузора. Гломеруляціі при цистоскопії	Наявність гуннеровской виразки в сечовому міхурі

За даними цістоскопіческой картини виділяють дві форми інтерстиціального циститу: виразкову (розвиток гуннеровской виразки), що спостерігається в 6-20% випадків, невиразкова, яку виявляють набагато частіше.

Як було зазначено вище, однією з теорій розвитку інтерстиціального циститу вважають вражений глікозаміногліканових шару. Використовуваний в діагностиці цього захворювання калієвий тест вказує на наявність підвищеної проникності уротелия для калію, що. В свою чергу, призводить до виникнення виражених болів в сечовому міхурі при його введенні. Слід зазначити, що цей тест має невисоку специфічність, і негативний результат не виключає наявності у пацієнта інтерстиціального циститу.

Методика проведення калієвого тесту

• Розчин 1: 40 мл стерильної води. Протягом 5 хв пацієнт оцінює больові відчуття і наявність імперативного позиву на сечовипускання по 5-бальній системі.
• Розчин 2: 40 мл 10% хлориду калію в 100 мл стерильної води. Протягом 5 хв пацієнт оцінює больові відчуття і наявність імперативного позиву на сечовипускання по 5-бальній системі.

Кореляція позитивного калієвого тесту і оцінка балів за PUF-scale при проведенні калієвого тесту

Бали за PUF-scale	Позитивний результат тесту,%
10-14	75
15-19	79
> 20	94

У зв'язку з интермиттирующим і прогресивним наростанням ознак захворювання, а також неспецифічної симптомів, які можуть бути обумовлені іншими гінекологічними і урологічними захворюваннями, діагностувати інтерстиціальний цистит досить складно.

[19], [20], [21], [22], [23]

Лікування інтерстиціального циститу

Принципи лікування інтерстиціального циститу:

• відновлення цілісності уротелия;
• зниження нейрогенной активації;
• придушення каскаду алергічних реакцій.

По механізму дії основні види консервативного лікування інтерстиціального циститу розділені на три категорії:

• препарати, прямо або побічно змінюють нервову функцію: наркотичні або ненаркотичні анальгетики, антидепресанти, антигістамінні, протизапальні, антихолінергічні засоби, спазмолітики;
• цітодеструктівние методи, що руйнують зонтичні клітини сечового міхура і призводять до ремісії після їх регенерації: гідробужірованіе сечового міхура, інсталяції диметилсульфоксида, нітрату срібла;
• цитопротективний методи, що захищають і відновлюють шар муцину в сечовому міхурі. До цих препаратів відносять полісахариди: гепарин натрію, пентозану полісульфат натрію і, можливо, гіалуронову кислоту.

Європейською асоціацією урологів розроблено рівні доказовості та рекомендацій по лікуванню інтерстиціального циститу (синдрому хворобливого сечового міхура).

• Рівні доказовості:
  • 1а - дані метааналізу або рандомізованих досліджень;
  • 1в - дані хоча б одного рандомізованого дослідження;
  • 2а - одне добре організоване контрольоване дослідження без рандомізації;
  • 2в - одне добре організоване дослідження іншого типу;
  • 3 неекспериментального дослідження (порівняльне дослідження, серії спостережень);
  • 4 - комітети експертів, думки експертів.
• Ступінь рекомендацій:
• А - клінічні рекомендації засновані на високоякісних дослідженнях, включаючи хоча б одне рандомізоване дослідження:
• В - клінічні рекомендації засновані на дослідженнях без рандомізації;
• З - відсутності відповідних клінічних досліджень належної якості.

Лікування інтерстиціального циститу: застосування антигістамінних препаратів

Гістамін - речовина, що вивільняється огрядними клітинами і индуцирующее розвиток болю, вазодилатації і гіперемії. Прийнято вважати, що інфільтрація огрядними клітинами і їх активація - одне з численних ланок патогенезу розвитку інтерстиціального циститу. Ця теорія і послужила підставою для застосування антигістамінних препаратів в лікуванні інтерстиціального циститу.

Гидроксизин - антагоніст трициклічного піперазин-гістамінових-1-рецептора. Т.С. Theoharides і співавт. Вперше вказали на ефективність його застосування в дозі 25-75 мг в день у 37 з 40 хворих з інтерстиціальним циститом.

Циметидин - блокатор Н2-рецепторів. Клінічна ефективність циметидину (по 400 мг два рази на добу) була доведена в подвійному сліпому рандомізованому плацебо-контрольованому проспективному дослідженні у 34 хворих з невиразкової формою інтерстиціального циститу. Отримано достовірне зменшення вираженості клінічної картини в групі пацієнтів, які отримували лікування (з 19,7 до 11,3) порівняно з плацебо (19,4 до 18,7). Біль над лоном і ноктурія - симптоми, регресія яких настала у більшості хворих.

Слід зазначити, що при проведенні біопсії до і після лікування антигістамінними препаратами змін слизової оболонки сечового міхура виявлено не було, тому механізм дії цих препаратів залишається неясним.

Лікування інтерстиціального циститу: застосування антидепресантів

Амітриптилін - трициклічний антидепресант, який впливає на центральну і периферичну антихолінергічну активність, що володіє Антігістаміновие, седативний ефект і ингибирующий зворотне захоплення серотоніну і норадреналіну.

У 1989 р Наппо і співавт. Вперше вказали на ефективність застосування амітриптиліну у пацієнтів з болями над лоном і частим сечовипусканням. Безпека і ефективність застосування препарату протягом 4 міс в дозі 25-100 мг доведена в подвійному сліпому рандомізованому плацебо-контрольованому проспективному дослідженні. Біль і ургентносгь сечовипускання в лікувальній групі значно знизилася, ємність сечового міхура збільшилася, але незначно.

Через 19 місяців після закінчення лікування хороший відповідь на застосування препарату зберігався. Амітриптилін має виражену аналгетичну ефектом в дозі, що 75 мг (25-100 мг). Вона нижче, ніж доза, що застосовується при лікуванні депресії (150-300 мг). Регрес клінічних симптомів розвивається досить швидко - через 1-7 днів після початку прийому препарату. Застосування дози понад 100 мг асоційоване з ризиком розвитку раптової коронарної смерті.

Глікозаміногліканових шар частина здорової уротеліальной клітини, що перешкоджає пошкодження останньої різними агентами, в тому числі і на інфекційні. Одна з гіпотез розвитку інтерстиціального циститу полягає в пошкодженні глікозаміногліканових шару і дифузії агентів, що ушкоджують в стінку сечового міхура.

Пентозану полісульфат натрію - синтетичний мукополісахарид, що випускається у формі для прийому всередину. Його дія полягає в корекції дефектів глікозаміноглаконового шару. Застосовують по 150-200 мг двічі на день. У плацебо-контрольованих дослідженнях відзначено уражень сечовипускання, зменшення його ургентности, але не Ноктурія. Nickel і співавт., Застосовуючи різні дози препарату, довели, що їх збільшення не призводить до більш значущого поліпшення якості життя хворого. Певне значення має тривалість застосування препарату. Призначення пентозану полісульфату натрію більш доцільно при невиразкова формах інтерстиціального циститу.

Побічні ефекти застосування препарату в дозі 100 мг три рази на день спостерігають досить рідко (менше 4% хворих). Серед них можна відзначити оборотну алопецію, діарею, нудоту і висип. Дуже рідко виникає кровоточивість. З огляду на, що препарат in vitro підсилює проліферацію клітин раку молочної залози MCF-7, його слід з обережністю призначати пацієнткам з високим ризиком розвитку цієї пухлини і жінкам в пременопаузальном віці.

До інших препаратів для прийому всередину, коли-небудь використовуваних в лікуванні інтерстиціального циститу, відносять ніфедипін, мізопростол, метотрексат, монтелукаст, преднізолон, циклоспорин. Однак групи пацієнтів, які приймають препарати, відносно невеликі (від 9 до 37 хворих), і ефективність цих засобів статистично не доведена.

На думку L. Parsons (2003), лікування інтерстиціального циститу при використанні наступних препаратів може бути успішним у 90% хворих:

• пентозану полісульфат натрію (всередину) по 300-900 мг / сут або гепарин натрію (внутрішньоміхурово) по 40 тис. ME в 8 мл 1% лідокаїну і 3 мл ізотонічного розчину хлориду натрію;
• гидроксизин по 25 мг на ніч (по 50-100 мг - навесні і восени);
• амітриптилін по 25 мг на ніч (по 50 мг через 4-8 тижнів) або флуоксетин по 10-20 мг / сут.

Лікування інтерстиціального циститу: гепарин натрію

З огляду на, що пошкодження глікозаміногліканових шару - один з чинників розвитку інтерстиціального циститу, гепарин натрію застосовують в якості аналога мукополісахаридних шару. Крім того, він має протизапальний ефект, пригнічує ангіогенез і проліферацію фібробластів і гладкої мускулатури. Parsons і співавт. Вказують на ефективність введення 10 тис. ME гепарину натрію 3 рази на тиждень протягом 3 міс у 56% хворих; ремісія зберігалася протягом 6-12 міс (у 50% хворих).

Застосування гепарину натрію після курсу внутріпузирного введення диметилсульфоксиду вважають ефективним методом лікування.

Хороші результати отримані при внутрішньоміхуровому введенні гепарину натрію з гідрокортизоном в поєднанні з оксибутинин і толтеродином. Ефективність методу склала 73%.

Лікування інтерстиціального циститу: гіалуронова кислота

Гіалуронова кислота - компонент глікозаміногліканових шару, що міститься у високій концентрації в субепітеліально шарі стінки сечового міхура і призначений для захисту його стінки від дратівливих компонентів сечі. Крім того, гіалуронова кислота зв'язує вільні радикали і виступає як імуномодулятор.

Morales і співавт. Досліджували ефективність внутріпузирного введення гіалуронової кислоти (1 раз на тиждень по 40 мг протягом 4 тижнів). Поліпшення визначалося як зменшення вираженості симптомів більш ніж на 50%. Ефективність використання зросла з 56% після введення протягом 4 тижнів до 71% після застосування протягом 12 тижнів. Ефект зберігався протягом 20 тижнів. Ознак токсичності препарату виявлено не було.

Лікування інтерстиціального циститу: диметилсульфоксид

Ефект препарату заснований на підвищенні проникності мембран, протизапальну і болезаспокійливу дію. Крім того, він сприяє діссолюціі колагену, розслабленню м'язової стінки, викиду гістаміну огрядними клітинами.

Проведено три дослідження, що продемонстрували зменшення вираженості симптомів у 50-70% хворих при використанні диметилсульфоксида в 50% концентрації. Perez Marrero і співавт. В плацебо-контрольованому дослідженні у 33 хворих підтвердили ефективність (в 93% випадків) внутріпузирного введення диметилсульфоксиду в порівнянні з плацебо (35%). Дані підтверджені УСІ, опитувальниками, щоденниками мочеиспусканий. Однак після проведення чотирьох курсів лікування частота рецидиву захворювання склала 59%.

Лікування інтерстиціального циститу: застосування БЦЖ-терапії

Патогенетичне обгрунтування застосування вакцини для імунотерапії раку сечового міхура БЦЖ включає імунну дисрегуляцию з можливим розвитком дисбалансу між Т2 і Т2-хелперами. Внутрішньоміхурове введення вакцини - метод імунотерапії поверхневого раку сечового міхура.

Дані про ефективність застосування БЦЖ-терапії досить суперечливі - від 21 до 60%. Дослідження ICCTG вказує на те, лікувати інтерстиціальний цистит за допомогою застосування вакцини для імунотерапії раку сечового міхура БЦЖ з помірними і вираженими клінічними симптомами недоцільно.

При порівняльному дослідженні застосування диметилсульфоксиду і вакцин для імунотерапії раку сечового міхура БЦЖ доведено, що переваг БЦЖ терапії не виявлено.

Його дія заснована на ішемічному некрозі нервових сенсорних закінчень в стінці сечового міхура, збільшення концентрації гепарин-пов'язаного фактора росту і зміні мікроваскулярізаціі, але в даний час рівень доказовості цього методу лікування - ЗС.

Чи не рекомендовано виконувати сакральну нейромодуляцию поза спеціалізованих відділень (рівень доказовості - ЗВ).