Ізольована гіпогонадотропна гіпофункція яєчників

Виникає в результаті недостатньої стимуляції функції яєчників гонадотропними гормонами (ГГ) гіпофіза. Знижена або недостатня секреція ГГ гіпофізом може спостерігатися при пошкодженні його гонадотропів або при зниженні стимуляції гонадотропів лютеїнізуючим гормоном гіпоталамуса, тобто вторинна гіпофункція яєчників може бути гіпофізарного генезу, гіпоталамічного та, частіше, змішаного - гіпоталамо-гіпофізарного. Зниження гонадотропної функції гіпоталамо-гіпофізарної системи (ГГС) може бути первинним або залежним, тобто виникати на тлі інших ендокринних та неендокринних захворювань.

[ 1 ]

Причини ізольованої гіпогонадотропної гіпофункції яєчників

При первинному зниженні гонадотропної функції ГГС формується клінічний симптомокомплекс, який називається ізольованою гіпогонадотропною гіпофункцією яєчників (ІГГО). Частота цього захворювання низька. Частіше уражаються молоді жінки.

Причина та патогенез ізольованої гіпогонадотропної гіпофункції яєчників. Ізольована гіпогонадотропна гіпофункція яєчників може бути вродженою або набутою. І. Г. Дзеніс та Е. А. Богданова виявили значну роль спадкових факторів. При аналізі родоводів та даних раннього анамнезу було показано, що у дівчаток з різними формами гіпогонадизму у 76,9% випадків матері страждали від порушень репродуктивної системи; ці ж порушення з високою частотою спостерігалися у родичів другого-третього ступеня споріднення як з боку матері, так і з боку батька.

Зниження рівня ЛГ може бути пов'язане з порушенням регуляції на рівні катехоламінів у центральній нервовій системі. Г. П. Коренєва вважає, що у пацієнтів з низькою екскрецією ЛГ, але з підвищеною секрецією дофаміну, можна припустити наявність або первинного порушення на рівні нейросекреторних клітин гіпоталамуса, які не реагують на достатні дофамінергічні стимули, або порушення на рівні гіпофіза.

Роль інгібіну в патогенезі центральних форм гіпофункції яєчників до кінця не вивчена. Інгібіни – це пептиди, виділені з фолікулярної рідини та гранульозних клітин, що пригнічують синтез і секрецію ФСГ на рівні гіпофіза та секрецію люліберину на рівні гіпоталамуса.

Статевий хроматин у пацієнток з ізольованою гіпогонадотропною гіпофункцією яєчників позитивний, каріотип 46/XX.

Патологічна анатомія ізольованої гіпогонадотропної гіпофункції яєчників. Вторинна гіпогонадотропна гіпофункція характеризується наявністю правильно сформованих яєчників з нормальною кількістю примордіальних фолікулів, які якщо й розвиваються, то лише до стадії малих дозріваючих форм з 1-2 рядами гранульозних клітин. Утворення кістозних фолікулів, які швидко зазнають атрезії, зустрічається вкрай рідко. Жовті та білі тільця зазвичай не виявляються. В інтерстиціальній тканині кіркової речовини спостерігається зменшення кількості клітинних елементів. Всі ці ознаки призводять до гіпоплазії яєчників. При дефіциті переважно ЛГ гіпоплазія виражена меншою мірою, ніж при недостатності обох ГТ; у них виявляються кістозні та атретичні фолікули.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Симптоми ізольованої гіпогонадотропної гіпофункції яєчників

Симптоми ізольованої гіпогонадотропної гіпофункції яєчників. Скарги пацієнток обмежуються первинною або вторинною аменореєю з подальшим безпліддям. Припливів зазвичай не спостерігається. Соматичних відхилень не виявляється. Пацієнтки середнього або високого зросту. Жіночої статури, рідко з євнухоїдними пропорціями.

Під час гінекологічного огляду зовнішні статеві органи нормальної будови, іноді з ознаками гіпоплазії. Матка та яєчники зменшені в розмірах, що підтверджується об'єктивними методами дослідження (пневмопельвіграфія, УЗД). Вторинні статеві ознаки добре розвинені, гіпоплазія молочних залоз спостерігається рідко. Маса тіла зазвичай нормальна.

Особливості перебігу захворювання в основному визначаються часом вимкнення гонадотропної функції та ступенем зниження ГГ. У препубертатному варіанті синдрому ізольованої гіпогонадотропної гіпофункції яєчників симптоми гіпогонадизму найбільш виражені, аж до євнухоїдизму, відсутності розвитку вторинних статевих ознак, остеопорозу. При пізньому прояві захворювання клінічні симптоми, як правило, виражені слабо. При цьому як ступінь гіпоестрогенії, так і ступінь зниження рівня ГГ також менш виражені. Ці відмінності значною мірою визначають тактику лікування та прогноз захворювання. Ускладнень, що призводять до зниження працездатності, не спостерігається.

На рентгенограмі черепа патологія або не виявляється, або виявляються ознаки підвищеного внутрішньочерепного тиску та ендокрианозу у вигляді ділянок кальцифікації твердої мозкової оболонки в лобово-тім'яній ділянці та позаду турецького сідла, її малих розмірів та прямолінійності спини («ювеналізація»). Найпоширенішою рентгенологічною ознакою гіпогонадизму є гіпертрофічний остеопороз, який зазвичай виявляється в кістках променезап'ястного суглоба та хребта.

ЕЕГ виявляє ознаки органічної патології мозку, діенцефальні розлади та ознаки незрілості. Однак відсутність змін на ЕЕГ не виключає діагнозу ізольованої гіпогонадотропної гіпофункції яєчників.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Діагностика ізольованої гіпогонадотропної гіпофункції яєчників

Діагностика ізольованої гіпогонадотропної гіпофункції яєчників. Дослідження цервікального слизу виявляє гіпоестрогенію, симптом "зіниці" негативний та слабо виражений. КІ коливається від 0 до 10%, ІС виявляє переважно проміжні клітини вагінального епітелію, виявляються базальні та парабазальні клітини (наприклад, 10/90/0). Ректальна температура монофазна.

Гормональне обстеження виявляє помірну, рідше виражену гіпоестрогенію. Рівень естрогенів низький та монотонний. Рівень ХГ (ЛГ та ФСГ) або знижений, або знаходиться на нижній межі нормального базального рівня та монотонний. Рівень пролактину не змінений.

Прогестероновий тест зазвичай негативний, що свідчить про ступінь гіпоестрогенії. Проба з естроген-гестагенними препаратами позитивна та свідчить про функціональне збереження ендометрію.

Гормональні проби, що стимулюють функцію яєчників, позитивні. Введення 75-150 ОД МЦГ внутрішньом'язово або 1500 ОД ХГЛ внутрішньом'язово протягом 2-3 днів викликає підвищення рівня естрогенів у крові, збільшення КІ, зміщення КІ праворуч (з'являються поверхневі клітини), відзначається симптом "зіниці" та папоротеподібність. Також може виникнути суб'єктивна реакція у вигляді відчуття тяжкості та болю в області яєчників, посилення білей.

Позитивний кломіфеновий тест (100 мг/добу протягом 5 днів). Поряд зі збільшенням рівня естрогенів визначається підвищення рівня ЛГ та ФСГ у крові. Однак при важкій формі захворювання з різким зниженням рівня естрогенів, ЛГ та ФСГ кломіфеновий тест дає негативний результат.

Для діагностики гіпоталамічного або гіпофізарного рівня ураження при ізольованій гіпогонадотропній гіпофункції яєчників пропонується тест з ЛГ-РГ (люліберином) 100 мкг внутрішньовенно, струменевим методом. Підвищення рівня ЛГ та ФСГ у відповідь на його введення має свідчити про гіпоталамічний генез захворювання, відсутність гонадотропної відповіді – про гіпофізарний генез. Однак відомо, що гонадотропна реакція гіпофіза визначається багатьма факторами та значною мірою залежить від функціонального стану яєчників, зокрема від рівня естрогенів у крові. Ця обставина дозволяє вважати, що при глибокій гіпоестрогенії відсутність збільшення секреції гонадотропних гормонів після введення люліберину не є надійним показником пошкодження гонадотропної функції на рівні гонадотропів.

У деяких випадках для уточнення діагнозу використовується лапароскопія з біопсією яєчників.

Диференціальна діагностика. Синдром ізольованої гіпогонадотропної гіпофункції яєчників слід перш за все диференціювати від вторинної гіпофункції яєчників на тлі різних ендокринних захворювань (гіпотиреоз, аденоми гіпофіза, синдром Шихана, функціональні форми інтерстиціально-гіпофізарної недостатності тощо).

Так званий гіперпролактинемічний гіпогонадизм, до якого входять функціональні форми гіперпролактинемії та пухлини (мікро- та макропролактиноми), має дуже схожу клінічну картину. Основним диференційно-діагностичним критерієм є рівень пролактину та радіологічні методи дослідження.

Крім того, синдром ізольованої гіпогонадотропної гіпофункції яєчників слід диференціювати від усіх форм первинної гіпофункції яєчників. Тут основним діагностичним показником є рівень ФСГ та ЛГ.

[ 8 ], [ 9 ]

Лікування ізольованої гіпогонадотропної гіпофункції яєчників

Лікування ізольованої гіпогонадотропної гіпофункції яєчників полягає у стимуляції гіпоталамо-гіпофізарної системи з метою активації гонадотропної функції. Для оцінки ступеня ендогенної естрогенізації лікування слід розпочати з прогестеронового тесту: 1% препарат, 1 мл внутрішньом'язово протягом 6 днів. Подальша менструальноподібна реакція свідчить про достатній рівень естрогенів в організмі та можливість ефективного застосування клостилбегиту. Застосування гестагенів як монотерапії при ізольованій гіпогонадотропній гіпофункції яєчників зазвичай неефективне.

Слід зазначити, що застосування синтетичних естроген-гестагенних препаратів, таких як бісекурин, при позитивному прогестероновому тесті з очікуванням ефекту відскоку також не призводить до відновлення овуляторної функції яєчників. Терапія цими препаратами показана при негативному прогестероновому тесті для підготовки рецепторів ендометрію та гіпоталамо-гіпофізарної системи. Для естрогенної підготовки рецепторного апарату можна використовувати мікрофолін по 0,05 мг (1/2-1/4 таблетки на день) з 5-го по 25-й день індукованого циклу.

Зазвичай проводять 3-6 курсів, після чого можливий перехід на стимулюючу терапію. Для цього найчастіше використовують клостилбегіт, який призначають у дозі 100-150 мг/добу протягом 5-7 днів, починаючи з 5-го дня індукованого циклу. Ефективність лікування контролюють за допомогою функціональних діагностичних тестів (ФДТ). Відновлення двофазної базальної температури свідчить про позитивний ефект. Поява менструальноподібної реакції на тлі однофазної та різко гіполютеїнової температури свідчить про частковий ефект, який у цьому випадку можна посилити додатковим введенням ХГЛ у дозі 3000-9000 МО внутрішньом'язово в період очікуваної овуляції на 14-16-й день циклу. Лікування продовжують до отримання повних двофазних циклів (можна проводити до 6 курсів поспіль). При досягненні ефекту лікування слід припинити та контролювати збереження ефекту за ректальною температурою. У разі рецидиву лікування повторюють.

Якщо терапія клостилбегітом неефективна та рівень ХГ значно знижений, можливе застосування менопаузального людського гонадотропіну або його аналога пергонал-500. З 3-го дня індукованого циклу ХМГ вводять у дозі 75-300 МО внутрішньом'язово щодня протягом 10-14 днів до досягнення преовуляторного піку естрогенів на рівні 1104-2576 пмоль/л. Ефективним є моніторинг дозрівання фолікулів до стадії Граафа за допомогою ультразвукового дослідження. Паралельно проводиться моніторинг за допомогою ТФД (симптом "зіниці", арборизація, КІ, ІС).

Після досягнення преовуляторної стадії робиться одноденна перерва в лікуванні, після чого одноразово вводиться велика доза ХГЛ (4500-12000 МО), в результаті чого відбувається овуляція та формування жовтого тіла. Лікування МКГЛ представляє певні труднощі, оскільки можлива гіперстимуляція яєчників, потрібні гормональні дослідження або використання УЗД. При використанні МКГЛ необхідний щоденний гінекологічний контроль. Ефективність стимуляції овуляції досягає 70-90%, відновлення фертильності - 30-60%. Можлива багатоплідна вагітність.

Перспективним та найефективнішим методом лікування ізольованої гіпогонадотропної гіпофункції яєчників є застосування люліберину. Зазвичай 50-100 мкг препарату вводять внутрішньом'язово або внутрішньовенно, можливе інтраназальне введення. Люліберин призначають за 10-14 днів до овуляції, терміни якої визначають за допомогою ТФД, ультразвукового дослідження та гормональних досліджень.

Прогноз

Прогноз сприятливий. Працездатність не порушена. Пацієнтки підлягають диспансерному обліку для уникнення виникнення пухлин гіпоталамо-гіпофізарної системи та своєчасного виявлення гіперпластичних процесів у репродуктивній системі на тлі гормональної терапії. У разі вагітності вони входять до групи ризику щодо її виношування.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]