Криптококовий менінгіт

Запалення м'яких оболонок мозку можуть викликати не тільки бактерії, віруси і Найпростіші, але і грибкова інфекція. Криптококовий менінгіт розвивається при ушкодженні інкапсульованими дріжджовими грибами Cryptococcus neoformans, які відноситься до опортуністичних патогенів людини. [1] Він був названий хворобою Буссе-Бушко через його першого опису Отто Буссе і Абрахама Бушко в 1894 році. [2]

За МКБ-10 код захворювання - G02.1 (в розділі запальних хвороб ЦНС), а також В45.1 - в розділі мікозів (тобто, грибкових захворювань).

Епідеміологія

У восьми випадках з десяти криптококовий менінгіт хворіють люди, уражені ВІЛ / СНІДом.

За даними, опублікованими The Lancet Infectious Diseases навесні 2017 року, серед людей з ВІЛ або СНІДом даний грибок викликає близько 220 тис. Випадків криптококового менінгіту щорічно, і більше 180 тис. Чоловік помирає. Більшість випадків криптококового менінгіту відзначається в країнах Африки на південь від Сахари.

Згідно зі статистикою ВООЗ, протягом 2017 року Африці було зареєстровано 165,8 тис. Випадків криптококового менінгіту, в країнах Азії - 43,2 тис., В Північній і Південній Америці - 9,7 тис., В європейських країнах - 4,4 тис. Випадків захворювання.

Причини криптококового менінгіту

Причини даного виду  менінгіту  - зараження грибком Cryptococcus neoformans (класу Tremellomycetes, роду Filobasidiella), що мешкають в навколишньому середовищі: в ґрунті (в тому числі, в пилу), на гниючої деревині, в посліді птахів (голубів) і кажанів і т.д. Зараження відбувається аерогенним шляхом - при вдихання аерозольних базидиоспор грибка, хоча у більшості людей з достатнім рівнем імунітету до розвитку хвороби C. Neoformans не приводить і залишається факультативним внутрішньоклітинним умовно-патогенних мікроорганізмів (яким неможливо заразити інших людей). Читайте також -  Криптококки - збудники криптококкоза [3]

Як правило, розвивається криптококовий менінгіт у ВІЛ-інфікованих (на стадія IVB) - як вторинна інфекція, а також у людей зі слабо функціонує імунною системою при інших захворюваннях, що супроводжуються тривалою иммуносупрессией. [4]

Запалення мозкових оболонок, обумовлене кріптококкамі, вважається церебральної або позалегеневий формою  криптококкоза , розвиток якого відбувається після гематогенної дисемінації C. Neoformans з дихальних шляхів і легенів в головний і спинний мозок. [5]

Фактори ризику

Факторами найбільшого ризику розвитку криптококового менінгіту вважаються:

• неонатальний період (період новонародженості) і недоношеність немовлят;
• ослаблення імунної системи при онкологічних захворюваннях (в тому числі, при лейкемії, множинної меланоми, лимфосаркоме), у пацієнтів з  ВІЛ-інфекцією і СНІДом ;
• діабет;
• вірусний гепатит та інші Імунокомплексні захворювання;
• серповидно-клітинна анемія;
• хіміотерапія при наявності онкологічного діагнозу;
• перевищення допустимої норми іонізуючого опромінення;
• тривалі курси лікування антибіотиками або стероїдами;
• установка внутрішньосудинних катетерів і шунтів;
• трансплантація кісткового мозку або внутрішніх органів.

Патогенез

Криптококки, захищені від імунних клітин людини полисахаридной капсулою (переважної фагоцитоз), секретують протеази, уреазу, фосфоліпазу і нуклеазу - ферменти, здатні руйнувати клітини господаря. [6]

І патогенез криптококкоза криється в тому, що дані ферменти ушкоджують клітини шляхом лізису мембран, модифікації молекул, порушення функцій клітинних органел і зміни цитоскелету. [7]

Серинові протеази грибка руйнують пептіновие зв'язку клітинних білків, розщеплюють імуноглобуліни і протеїни імунних ефекторних клітин, а реплікація C. Neoformans відбувається всередині фагоцитів (макрофагів), що полегшує їх поширення. [8]

Крім того, проходячи через ендотеліальні клітини і шляхом перенесення всередині інфікованих макрофагів, криптококки порушують цілісність гематоенцефалічного бар'єру (ГЕБ). Грибок поширюється через кровотік в спинномозкову рідину і далі - в м'які оболонки мозку з утворенням в тканинах мозку «колоній» грибкових клітин у вигляді драглистих псевдоцист. [9]

Симптоми криптококового менінгіту

Перші ознаки криптококового менінгіту - лихоманка (підвищення температури до + 38,5-39 ° С) і сильні головні болі.

Також клінічні симптоми проявляються нудотою і блювотою, нападами судом, скутістю (ригідністю) шиї, підвищеною чутливістю очей до світла, порушеннями свідомості і поведінки. [10]

Як відзначають фахівці, розвиток  менінгеального синдрому  йде повільніше, ніж при бактеріальному ушкодженні мозкових оболонок.

 

Ускладнення і наслідки

Ускладненнями і наслідками грибкового менінгіту, що викликається криптококком, є:

• значне підвищення внутрішньочерепного тиску;
• ізольоване ушкодження черепно-мозкових нервів з парезом / паралічем лицьового і атрофічними зміни зорового нерва (що ведуть до офтальмологічним проблемам);
• поширення запального процесу на тканини підкірки і півкуль мозку -кріптококковий менінгоенцефаліт;
• розвиток абсцесу мозку (кріптококкоми);
• випіт в субдуральна простір (під тверду оболонку мозку);
• ушкодження спинного мозку;
• зміни з боку психіки і зниження когнітивних функцій.

Діагностика криптококового менінгіту

Крім історії хвороби і медичного огляду, діагностика інфекції C. Neoformans при менінгіті обов'язково включає аналізи крові: загальний клінічний і біохімічний, аналіз сироватки крові на антитіла до білків C. Neoformans, бакпосев крові.

Проводиться  люмбальна пункція  і робиться  аналіз ліквору  на антиген і бактеріоскопічне аналіз (бакпосев) спинномозкової рідини. [11]

Інструментальна діагностика проводиться за допомогою рентгена грудної клітини та магнітно-резонансної томографії мозку.

Диференціальна діагностика

Диференціальна діагностика включає менінгіти і менінгоенцефаліти бактерійної та вірусної етіології, ушкодження мозку грибами Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Blastomyces dermatidis або амебами (в тому числі, Naegleria fowleri).

Лікування криптококового менінгіту

Етіологічне лікування спрямоване на викорінення криптококків, для чого застосовуються протигрибкові ліки.

Схема лікування включає внутрішньовенне введення (крапельне, через центральний венозний катетер або за допомогою перитонеальной інфузії) полиенового противогрибкового антибіотика амфотерицин B (Амфоціла) в поєднанні з надають фунгіцидну і фунгістатичну дію протигрибковим препаратом флуцітозін (5-Фторцітозін) або Флуконазолом. Дозування даних препаратів розраховується залежно від маси тіла пацієнта.

Необхідний постійний моніторинг стану пацієнтів, оскільки Амфотерицин В токсично діє на нирки, а побічними ефектами флуцітозін можуть бути пригнічення кровотворної функції кісткового мозку, зупинка дихання або серця, розвиток ушкодження шкіри в вигляді епідермального некролізу і ін. 

Згідно з рекомендаціями, опублікованими в оновленому звіті IDSA (Американського товариства інфекційних хвороб) за 2010 рік, лікування не змінювалося протягом десяти років. Протигрибковий лікування першої лінії засноване на індукції, консолідації та підтримці наступних трьох типів пацієнтів: [12]

Захворювання, пов'язані з ВІЛ

• індукційна терапія
  • Дезоксихолат амфотерицина B (0,7-1,0 мг / кг / день) + флуцітозін (100 мг / кг / день перорально) протягом 2 тижнів (докази A1)
  • Ліпосомальний амфотерицин B (3-4 мг / кг / день) або ліпідний комплекс амфотерицину B (5 мг / кг / день, наглядати за функцією нирок) + флуцітозін (100 мг / кг / день) протягом 2 тижнів (докази B2)
  • Дезоксихолат амфотерицина B (від 0,7 до 1,0 мг / кг / день) або ліпосомальний амфотерицин B (від 3 до 4 мг / кг / день) або ліпідний комплекс амфотерицину B (5 мг / кг / день, для пацієнтів, які не переносять флуцітозін) протягом 4 до 6 тижнів (докази B2)
• Альтернативи індукційної терапії
• Амфотерицин B дезоксихолат + флуконазол (докази B1)
• Флуконазол + флуцітозін (докази B2)
• Флуконазол (докази B2)
• Ітраконазол (докази C2)
• Флуконазол (400 мг / день) протягом 8 тижнів (дані A1)
• Флуконазол (200 мг / день) протягом 1 або більше років (докази A1)
• Ітраконазол (400 мг / день) протягом 1 або більше років (докази C1)
• Дезоксихолат амфотерицина B (1 мг / кг / тиждень) протягом 1 або більше років (докази C1)
• консолідаційних терапія
• підтримуюча терапія
• Альтернативи підтримуючої терапії

Захворювання, пов'язані з трансплантацією

• індукційна терапія
  • Ліпосомальний амфотерицин B (3-4 мг / кг / день) або ліпідний комплекс амфотерицину B (5 мг / кг / день) + флуцітозін (100 мг / кг / день) протягом 2 тижнів (докази B3)
• Альтернативи індукційної терапії
• Ліпосомальний амфотерицин B (6 мг / кг / день) або ліпідний комплекс амфотерицину B (5 мг / кг / день) протягом 4-6 тижнів (докази B3)
• Дезоксихолат амфотерицина B (0,7 мг / кг / день) протягом 4-6 тижнів (докази B3)
• Флуконазол (від 400 до 800 мг / день) протягом 8 тижнів (докази B3)
• Флуконазол (від 200 до 400 мг / день) від 6 місяців до 1 року (докази B3)
• консолідаційних терапія 
• підтримуюча терапія

Чи не ВІЛ / захворювання, пов'язане з трансплантацією

• індукційна терапія
  • Дезоксихолат амфотерицина B (від 0,7 до 1,0 мг / кг / день) + флуцітозін (100 мг / кг / день) протягом 4 або більше тижнів (докази B2)
  • Дезоксихолат амфотерицина B (0,7-1,0 мг / кг / день) протягом 6 тижнів (докази B2)
  • Ліпосомальний амфотерицин B (3-4 мг / кг / день) або ліпідний комплекс амфотерицину B (5 мг / кг / день) в поєднанні з флуцитозином, 4 тижні (докази B3)
  • Дезоксихолат амфотерицина B (0,7 мг / кг / день) + флуцітозін (100 мг / кг / день) протягом 2 тижнів (докази B2)
• консолідаційних терапія
• Флуконазол (від 400 до 800 мг / день) протягом 8 тижнів (докази B3)
• Флуконазол (200 мг / день) протягом 6-12 місяців (докази B3)
• підтримуюча терапія

Комбінація амфотерицина B і флуцитозину виявилася найбільш ефективним заходом для усунення інфекції і показала більший виграш в виживаності в порівнянні з одним амфотерицином. Однак через свою вартості флуцітозін часто недоступний в умовах обмежених ресурсів, де тягар хвороб є значним. Комбінації амфотерицина B і флуконазолу були вивчені, і були отримані кращі результати в порівнянні з одним амфотерицином B.  [13],  [14], [15]

Без лікування клінічний перебіг прогресує до сплутаності свідомості, судом, зниження рівня свідомості і коми.

Головний біль, несприйнятливість до знеболюючих, можна лікувати декомпресією хребта після адекватної нейровізуалізаційною оцінки за допомогою комп'ютерної томографії або МРТ. Безпечний максимальний обсяг спинномозкової рідини, який може бути дренувати за один люмбальний прокол, не зрозуміле, але до 30 мл часто видаляються з перевіркою тиску після видалення кожних 10 мл. [16]

Профілактика

Профілактика зараження грибком Cryptococcus neoformans необхідна, в першу чергу, при слабкій імунній системі. [17]Рекомендується уникати забруднення та можливості роботи з землею, а ВІЛ-інфіковані повинні отримувати постійну антиретровірусну терапію.

Прогноз

Без лікування прогноз будь-якого грибкового менінгіту несприятливий. 

Початковий прогноз залежить від предикторов смертності, таких як такі  [18],  [19]:

• Тиск відкриття ліквору більше 25 см вод. Ст.
• Низька кількість лейкоцитів у спинномозковій рідині
• сенсорне порушення
• пізня діагностика
• Підвищені титри антигенів спинномозкової рідини
• Швидкість виведення інфекції
• Кількість дріжджів в спинномозковій рідині перевищує 10 мм ³  (звичайна практика в Бразилії) [20]
• Пацієнти, які не пов'язані з ВІЛ, та прогностичні фактори у цих пацієнтів, на додаток до вже згаданим:
  • Маркери слабкого запальної відповіді
  • Відсутність головного болю
  • Основне гематологічне злоякісне новоутворення
  • Хронічна хвороба нирок або печінки

Смертність варіюється від країни до країни в залежності від налаштувань ресурсу. Він залишається високим в Сполучених Штатах і Франції, з 10-тижневої смертністю від 15% до 26%, і навіть вище у пацієнтів, неінфікованих ВІЛ, через пізню діагностику і дисфункціональних імунних реакцій. З іншого боку, в країнах з обмеженими ресурсами смертність збільшується з 30% до 70% за 10 тижнів через пізнє звернення по медичну допомогу і відсутності доступу до ліків, манометрам і оптимальному моніторингу.