Криптококовий менінгіт

Запалення мозкових оболонок може бути спричинене не лише бактеріями, вірусами та протостами, а й грибковими інфекціями. Криптококовий менінгіт викликається інкапсульованими дріжджовими грибами Cryptococcus neoformans, які є умовно-патогенним збудником людини. [ 1 ] Він був названий хворобою Буссе-Бушке завдяки його першому опису Отто Буссе та Абрахамом Бушке у 1894 році. [ 2 ]

Згідно з МКХ-10, код захворювання — G02.1 (у розділі про запальні захворювання центральної нервової системи), а також B45.1 у розділі про мікози (тобто грибкові захворювання).

Епідеміологія

Вісім із десяти випадків криптококового менінгіту трапляються у людей, інфікованих ВІЛ/СНІДом.

Згідно з даними, опублікованими в журналі The Lancet Infectious Diseases навесні 2017 року, грибок щороку спричиняє близько 220 000 випадків криптококового менінгіту серед людей з ВІЛ або СНІДом, і понад 180 000 помирають. Більшість випадків криптококового менінгіту трапляються в країнах Африки на південь від Сахари.

Згідно зі статистикою ВООЗ, у 2017 році в Африці було зареєстровано 165,8 тисячі випадків криптококового менінгіту, в країнах Азії – 43,2 тисячі, в Північній та Південній Америці – 9,7 тисячі, а в європейських країнах – 4,4 тисячі випадків захворювання.

Причини криптококового менінгіту

Причинами цього типу менінгіту є інфекція грибком Cryptococcus neoformans (клас Tremellomycetes, рід Filobasidiella), який мешкає в навколишньому середовищі: у ґрунті (включаючи пил), на гниючій деревині, у посліді птахів (голубів) та кажанів тощо. Зараження відбувається повітряно-крапельним шляхом – шляхом вдихання аерозольних базидіоспор грибка, хоча у більшості людей з достатнім імунітетом до розвитку захворювання C. neoformans не призводить і залишається факультативним внутрішньоклітинним умовно-патогенним мікроорганізмом (який не може заразити інших людей). Читайте також – Криптококи – збудники криптококозу [ 3 ]

Як правило, криптококовий менінгіт розвивається у ВІЛ-інфікованих осіб (на стадії IVB) – як вторинна інфекція, а також у людей з погано функціонуючою імунною системою при інших захворюваннях, що супроводжуються тривалою імуносупресією. [ 4 ]

Криптококовий менінгіт вважається церебральною або позалегеневою формою криптококозу, яка розвивається після гематогенного поширення C. neoformans з дихальних шляхів і легень у головний і спинний мозок.[ 5 ]

Фактори ризику

Фактори, що підвищують ризик розвитку криптококового менінгіту, включають:

• неонатальний період (період новонародженості) та недоношеність немовлят;
• ослаблення імунної системи при онкологічних захворюваннях (включаючи лейкемію, множинну меланому, лімфосаркому), у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією та СНІДом;
• діабет;
• вірусний гепатит та інші імунокомплексні захворювання;
• серповидноклітинна анемія;
• хіміотерапія при наявності онкологічного діагнозу;
• перевищення допустимого рівня іонізуючого випромінювання;
• тривалі курси лікування антибіотиками або стероїдами;
• встановлення внутрішньосудинних катетерів та шунтів;
• трансплантація кісткового мозку або внутрішніх органів.

Патогенез

Криптококи, захищені від імунних клітин людини полісахаридною капсулою (яка пригнічує фагоцитоз), виділяють протеази, уреазу, фосфоліпазу та нуклеазу – ферменти, здатні руйнувати клітини хазяїна. [ 6 ]

А патогенез криптококозу полягає в тому, що ці ферменти пошкоджують клітини, лізуючи мембрани, модифікуючи молекули, порушуючи функції клітинних органел та змінюючи цитоскелет. [ 7 ]

Грибкові серинові протеази руйнують пептидні зв'язки клітинних білків, розщеплюють імуноглобуліни та білки імунних ефекторних клітин, а реплікація C. neoformans відбувається в межах мононуклеарних фагоцитів (макрофагів), що сприяє їх поширенню. [ 8 ]

Крім того, проходячи через ендотеліальні клітини та переносячись всередину інфікованих макрофагів, криптококи порушують цілісність гематоенцефалічного бар'єру (ГЕБ). Грибок поширюється через кровотік у спинномозкову рідину, а потім у м'які оболонки мозку, утворюючи «колонії» грибкових клітин у тканині мозку у вигляді желатинових псевдокіст. [ 9 ]

Симптоми криптококового менінгіту

Першими ознаками криптококового менінгіту є лихоманка (підвищення температури до +38,5-39°C) та сильний головний біль.

Клінічні симптоми також включають нудоту та блювоту, судоми, скутість шиї, підвищену чутливість очей до світла та порушення свідомості та поведінки. [ 10 ]

Як зазначають фахівці, розвиток менінгеального синдрому відбувається повільніше, ніж при бактеріальній інфекції мозкових оболонок.

Ускладнення і наслідки

Ускладнення та наслідки грибкового менінгіту, спричиненого криптококом, такі:

• значне підвищення внутрішньочерепного тиску;
• ізольоване ураження черепних нервів з парезом/паралічем лицевого нерва та атрофічними змінами зорового нерва (що призводить до офтальмологічних проблем);
• поширення запального процесу на тканини підкірки та півкуль головного мозку – криптококовий менінгоенцефаліт;
• розвиток абсцесу мозку (криптококоми);
• випіт у субдуральний простір (під тверду мозкову оболонку мозку);
• травма спинного мозку;
• психічні зміни та зниження когнітивних функцій.

Діагностика криптококового менінгіту

Окрім збору анамнезу та фізикального обстеження, діагностика інфекції C. neoformans при менінгіті обов'язково включає аналізи крові: загальноклінічний та біохімічний, аналіз сироватки крові на антитіла до білків C. neoformans та посів крові.

Проводиться люмбальна пункція тааналіз спинномозкової рідини на антиген, а також бактеріоскопічний аналіз (бактеріальний посів) спинномозкової рідини. [ 11 ]

Інструментальна діагностика проводиться за допомогою рентгенографії грудної клітки та магнітно-резонансної томографії головного мозку.

Диференціальна діагностика

Диференціальна діагностика включає менінгіт та менінгоенцефаліт бактеріальної та вірусної етіології, ураження мозку грибами Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Blastomyces dermatitidis або амебами (включаючи Naegleria fowleri).

Лікування криптококового менінгіту

Етіологічне лікування спрямоване на знищення криптококів, для чого використовуються протигрибкові препарати.

Схема лікування включає внутрішньовенне введення (крапельно, через центральний венозний катетер або шляхом перитонеальної інфузії) полієнового протигрибкового антибіотика Амфотерицину B (Амфоцилу) у поєднанні з протигрибковим препаратом Флуцитозином (5-фторцитозин) або Флуконазолом, що має фунгіцидну та фунгістатичну дію. Дозування цих препаратів розраховується залежно від маси тіла пацієнта.

Необхідний постійний контроль за станом пацієнта, оскільки Амфотерицин B має токсичну дію на нирки, а побічні ефекти Флуцитозину можуть включати пригнічення кровотворної функції кісткового мозку, зупинку дихання або серця, розвиток уражень шкіри у вигляді епідермального некролізу тощо.

Згідно з рекомендаціями, опублікованими в оновленому виданні IDSA (Американського товариства інфекційних захворювань) за 2010 рік, лікування не змінювалося протягом десяти років. Протигрибкова терапія першої лінії базується на індукції, консолідації та підтримуючій терапії у таких трьох типів пацієнтів: [ 12 ]

Захворювання, пов'язані з ВІЛ

• Індукційна терапія
  • Амфотерицину B дезоксихолат (0,7-1,0 мг/кг/день) + флуцитозин (100 мг/кг/день перорально) протягом 2 тижнів (доказ A1)
  • Ліпосомальний амфотерицин B (3-4 мг/кг/день) або ліпідний комплекс амфотерицину B (5 мг/кг/день; моніторинг функції нирок) + флуцитозин (100 мг/кг/день) протягом 2 тижнів (Доказ B2)
  • Амфотерицину B дезоксихолат (0,7–1,0 мг/кг/день) або ліпосомальний амфотерицин B (3–4 мг/кг/день) або ліпідний комплекс амфотерицину B (5 мг/кг/день для пацієнтів, які не переносять флуцитозин) протягом 4–6 тижнів (докази B2)
• Альтернативи індукційній терапії
• Амфотерицину B дезоксихолат + флуконазол (Доказ B1)
• Флуконазол + флуцитозин (Докази B2)
• Флуконазол (доказ B2)
• Ітраконазол (доказ C2)
• Флуконазол (400 мг/день) протягом 8 тижнів (дані A1)
• Флуконазол (200 мг/день) протягом 1 року або більше (докази A1)
• Ітраконазол (400 мг/день) протягом 1 року або більше (докази C1)
• Амфотерицину B дезоксихолат (1 мг/кг/тиждень) протягом 1 року або більше (докази C1)
• Консолідаційна терапія
• Підтримуюча терапія
• Альтернативи підтримуючої терапії

Захворювання, пов'язані з трансплантацією

• Індукційна терапія
  • Ліпосомальний амфотерицин B (3-4 мг/кг/день) або ліпідний комплекс амфотерицин B (5 мг/кг/день) + флуцитозин (100 мг/кг/день) протягом 2 тижнів (Доказ B3)
• Альтернативи індукційній терапії
• Ліпосомальний амфотерицин B (6 мг/кг/день) або ліпідний комплекс амфотерицину B (5 мг/кг/день) протягом 4-6 тижнів (Доказ B3)
• Амфотерицину B дезоксихолат (0,7 мг/кг/день) протягом 4-6 тижнів (докази B3)
• Флуконазол (від 400 до 800 мг/день) протягом 8 тижнів (докази B3)
• Флуконазол (200–400 мг/день) протягом від 6 місяців до 1 року (рівень доказовості B3)
• Консолідаційна терапія
• Підтримуюча терапія

Захворювання, не пов'язані з ВІЛ/трансплантацією

• Індукційна терапія
  • Амфотерицину B дезоксихолат (0,7–1,0 мг/кг/день) + флуцитозин (100 мг/кг/день) протягом 4 або більше тижнів (докази B2)
  • Амфотерицину B дезоксихолат (0,7–1,0 мг/кг/день) протягом 6 тижнів (докази B2)
  • Ліпосомальний амфотерицин B (3-4 мг/кг/день) або ліпідний комплекс амфотерицину B (5 мг/кг/день) у комбінації з флуцитозином, 4 тижні (Доказ B3)
  • Амфотерицину B дезоксихолат (0,7 мг/кг/день) + флуцитозин (100 мг/кг/день) протягом 2 тижнів (докази B2)
• Консолідаційна терапія
• Флуконазол (від 400 до 800 мг/день) протягом 8 тижнів (докази B3)
• Флуконазол (200 мг/день) протягом 6-12 місяців (рівень доказовості B3)
• Підтримуюча терапія

Показано, що комбінація амфотерицину B та флуцитозину є найефективнішою в усуненні інфекції та продемонструвала більшу перевагу в виживанні, ніж амфотерицин окремо. Однак через свою вартість флуцитозин часто недоступний в умовах обмежених ресурсів, де захворюваність висока. Були досліджені комбінації амфотерицину B та флуконазолу, які показали кращі результати порівняно з амфотерицином B окремо.[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Без лікування клінічний перебіг прогресує до сплутаності свідомості, судом, зниження рівня свідомості та коми.

Головний біль, резистентний до анальгетиків, можна лікувати за допомогою декомпресії хребта після адекватного нейровізуалізаційного обстеження за допомогою КТ або МРТ. Безпечний максимальний об'єм спинномозкової рідини, який можна відкачати за допомогою однієї люмбальної пункції, незрозумілий, але часто видаляють до 30 мл з перевіркою тиску після кожних 10 мл відкачування.[ 16 ]

Профілактика

Профілактика інфекції грибком Cryptococcus neoformans необхідна, перш за все, у випадках ослабленої імунної системи. [ 17 ] Рекомендується уникати запилених місць та роботи з ґрунтом, а ВІЛ-інфіковані люди повинні отримувати постійну антиретровірусну терапію.

Прогноз

Без лікування прогноз для будь-якого грибкового менінгіту несприятливий.

Початковий прогноз залежить від предикторів смертності, таких як наступні [ 18 ], [ 19 ]:

• Тиск відкриття спинномозкової рідини перевищує 25 см H2O.
• Низький рівень лейкоцитів у спинномозковій рідині
• Сенсорні порушення
• Пізня діагностика
• Підвищені титри антигену спинномозкової рідини
• Швидкість одужання від інфекції
• Кількість дріжджів у спинномозковій рідині перевищує 10 мм3 ⁽ поширена практика в Бразилії) [ 20 ]
• Пацієнти, не пов'язані з ВІЛ, та прогностичні фактори у цих пацієнтів, окрім уже згаданих:
  • Маркери слабкої запальної реакції
  • Без головних болів
  • Первинне гематологічне злоякісне новоутворення
  • Хронічне захворювання нирок або печінки

Смертність варіюється від країни до країни залежно від наявних ресурсів. Вона залишається високою у Сполучених Штатах та Франції, де показники смертності протягом 10 тижнів коливаються від 15% до 26%, і навіть вищими у ВІЛ-неінфікованих пацієнтів через пізню діагностику та дисфункціональні імунні відповіді. З іншого боку, у країнах з обмеженими ресурсами смертність зростає з 30% до 70% через 10 тижнів через пізнє звернення та відсутність доступу до ліків, тонометрів та оптимального моніторингу.