Паратгормон в крові

Референтна концентрація (норма) паратгормону в сироватці крові у дорослих - 8-24 нг / л (РІА, N-кінцевий ПТГ); интактной молекули ПТГ - 10-65 нг / л.

Паратгормон - поліпептид, що складається з 84 амінокислотних залишків, утворюється і секретується паращитовидних залозами у вигляді високомолекулярного прогормона. Прогормон після виходу з клітин піддається протеолізу з утворенням паратгормону. Продукцію, секрецію і гідролітичні розщеплення ПТГ регулює концентрація кальцію в крові. Зниження її призводить до стимуляції синтезу і вивільнення гормону, а зниження викликає зворотний ефект. Паратгормон підвищує концентрацію кальцію і фосфатів в крові. Паратиреоїдний гормон діє на остеобласти, викликаючи підвищення демінералізації кісткової тканини. Активний не тільки сам гормон, але і його аміноконцевой пептид (1-34 амінокислоти). Він утворюється при гідролізі ПТГ в гепатоцитах і нирках в тим більшій кількості, ніж нижче концентрація кальцію в крові. У остеокластах активізуються ферменти, що руйнують проміжне речовина кістки, а в клітинах проксимальних канальців нирок відзначено зниження зворотна реабсорбція фосфатів. У кишечнику посилюється всмоктування кальцію.

Кальцій є одним з необхідних елементів в життєдіяльності ссавців. Він бере участь у виконанні ряду важливих позаклітинних і внутрішньоклітинних функцій.

Концентрація позаклітинного і внутрішньоклітинного кальцію жорстко регулюється спрямованим транспортом через клітинну мембрану і мембрану внутрішньоклітинних органел. Такий виборчий транспорт призводить до величезної різниці в концентраціях позаклітинного і внутрішньоклітинного кальцію (більше ніж в 1000 разів). Настільки значна різниця робить кальцій зручним внутрішньоклітинним Мессенжер. Так, в скелетних м'язах тимчасове підвищення цитозольних концентрації кальцію призводить до його взаємодії з кальцій-зв'язуючими білками - тропонином С і кальмодулином, ініціюючи м'язове скорочення. Процес збудження і скорочення в кардіоміоцитах і гладкої мускулатури також є кальцій-залежним. Крім того, внутрішньоклітинна концентрація кальцію регулює ряд інших клітинних процесів шляхом активації протеїнкіназ і фосфорилювання ферментів. Кальцій залучений в дію та інших клітинних Мессенжер - циклічного аденозин-монофосфату (цАМФ) і інозитол-1,4,5-трифосфату і таким чином опосередковує клітинну відповідь на безліч гормонів, серед яких епінефріі, глюкагон, вазонрессін, холецистокінін.

Всього в організмі людини знаходиться близько 27 000 ммоль (приблизно 1 кг) кальцію в формі гідроксиапатиту в кістках і тільки 70 ммоль у внутрішньоклітинної та позаклітинної рідини. Позаклітинний кальцій представлений трьома формами: неіонізовану (або пов'язаний з білками, в основному з альбуміном) - близько 45-50%, іонізований (двовалентні катіони) - близько 45%, і в складі кальцій-аніонних комплексів - близько 5%. Тому на загальну концентрацію кальцію істотно впливає зміст альбуміну в крові (при визначенні концентрації загального кальцію завжди рекомендують коригувати цей показник в залежності від вмісту альбуміну в сироватці). Фізіологічні ефекти кальцію викликаються іонізованим кальцієм (Са ++).

Концентрація іонізованого кальцію в крові підтримується в дуже вузькому діапазоні - 1,0-1,3 ммоль / л шляхом регуляції потоку Са ++ в і з скелета, а також через епітелій ниркових канальців і кишечника. Причому, як видно на схемі, таку стійку концентрацію Са ++ в позаклітинній рідині вдається підтримувати, незважаючи на значні кількості що надходить з їжею, мобілізує з кісток і фильтрующегося нирками кальцію (наприклад з 10 г Са ++ в первинному нирковому фильтрате реабсорбируется назад в кров 9,8 г).

Гомеостаз кальцію являє собою дуже складний збалансований і багатокомпонентний механізм, основними ланками якого є кальцієві рецептори на клітинних мембранах, що розпізнають мінімальні коливання рівня кальцію і запускають клітинні механізми контролю (наприклад зниження кальцію призводить до збільшення секреції паратгормона і зменшення секреції кальцитоніну), і ефекторні органи і тканини (кістки, нирки, кишечник), що реагують на кальційтропние гормони шляхом відповідної зміни транспорту Са ++.

Метаболізм кальцію найтіснішим чином взаємозалежний з метаболізмом фосфору (в основному фосфату - -РО4), а їх концентрації в крові знаходяться в зворотній залежності. Цей взаємозв'язок особливо актуальна для неорганічних сполук фосфату кальцію, які представляють безпосередню небезпеку для організму внаслідок їх нерозчинність в крові. Так, твір концентрацій загального кальцію і загального фосфату крові підтримується в дуже суворому діапазоні, що не перевищує в нормі 4 (при вимірюванні в ммоль / л), так як при значенні цього показника вище 5 починається активна преципитация солей фосфату кальцію, що викликає пошкодження судин (і швидкий розвиток атеросклерозу), кальцифікацію м'яких тканин і блокаду дрібних артерій.

Основними гормональними медіаторами кальцієвого гомеостазу виступають паратгормон, вітамін D і кальцитонін.

Паратгормон, що виробляється секреторними клітинами околощитовідних залоз, грає центральну роль в кальциевом гомеостазі. Його координовані дії на кістки, нирки і кишечник призводять до збільшення транспорту кальцію в позаклітинне рідина і підвищенню концентрації кальцію в крові.

Паратгормон є 84-амінокислотний білок масою 9500 Da, який кодується геном, розташованим на короткому плечі 11-ї хромосоми. Він утворюється у вигляді 115-амінокислотного пре-про-паратгормону, який потрапляючи в ендоплазматичний ретікулюм, втрачає 25-амінокислотний ділянку. Проміжний про- паратгормон траспортується в апарат Гольджі, де від нього відщеплюється гексапептідний N-кінцевий фрагмент і формується кінцева молекула гормону. Паратгормон має надзвичайно короткий період напіврозпаду в циркулюючої крові (2-3 хв), в результаті чого він розщеплюється на С-кінцевий і N-кінцевий фрагменти. Тільки N-кінцевий фрагмент (1-34 амнокіслотние залишки) зберігає фізіологічну активність. Безпосереднім регулятором синтезу і секреції паратгормона виступає концентрація Са ++ в крові. Паратгормон з'єднується зі специфічними рецепторами клітин-мішеней: ниркових і кісткових клітин, фібробластів. Хондроцитов, міоцитів судин, жирових клітин і плацентарних трофобластов.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Дія паратгормону на нирки

У дистальному нефроне розташовані як рецептори паратгормону, так і кальцієві рецептори, що дозволяє позаклітинного Са ++ надавати не тільки прямий (через кальцієві рецептори), але і опосередкований, (через модуляцію рівня паратгормона в крові) ефект на нирковий компонент кальцієвого гомеостазу. Внутрішньоклітинним медіатором дії паратгормону виступає ц-АМФ, екскреція якого з сечею є біохімічним маркером активності прищитоподібних залоз. Ниркові ефекти дії паратгормону включають:

1. збільшення реабсорбції Са ++ в дистальних канальцях (в той же час при надлишковому виділенні паратгормона екскреція Са ++ з сечею зростає через збільшення фільтрації кальцію внаслідок гіперкальціємії);
2. збільшення екскреції фосфату (діючи на проксимальні і дистальні канальці, паратгормон пригнічує Na-залежний транспорт фосфату);
3. збільшення екскреції бікарбонату через пригнічення його реабсорбції в проксимальних канальцях, що призводить до підвищення лужності сечі (а при надмірній секреції паратгормона - до певної форми тубулярного ацидозу внаслідок інтенсивного виведення з канальців лужного аниона);
4. збільшення кліренсу вільної води і, тим самим, обсягу сечі;
5. збільшення активності вітамін D-la-гідроксилази, що синтезує активну форму вітаміну D3, яка каталізує механізм всмоктування кальцію в кишечнику, таким чином впливаючи на дігестівной складову обміну кальцію.

Відповідно до вище викладеним при первинному гиперпаратиреозе внаслідок надмірної дії паратгормону його ниркові ефекти будуть проявлятися у вигляді гиперкальцийурии, гипофосфатемии, гіперхлоремічним ацидозу, поліурії, полідипсія і збільшеною екскреції нефрогенної фракції цАМФ.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26]

Дія паратгормону на кістки

Паратгормон оказиает як анаболічний, так і катаболический ефекти на кісткову тканину, які можуть бути розмежовані як рання фаза дії (мобілізація Са ++ з кісток для швидкого відновлення балансу з позаклітинної рідиною) і пізня фаза, під час якої стимулюється синтез кісткових ферментів (таких як лізосомальні ензими), промотуючих резорбцію і ремоделювання кісткової тканини. Первинною точкою докладання паратгормону в кістках є остеобласти, так як остеокласти, мабуть, не мають рецепторів паратгормону. Під дією паратгормона остеобласти виробляють різноманітні медіатори, серед яких особливе місце займають прозапальний цитокин інтерлейкін-6 та фактор диференціювання остеокластів, які надають могутню стимулюючу дію на диференціацію і проліферацію остеокластів. Остеобласти можуть також гальмувати функцію остеокластів, виробляючи остеопротегеріна. Таким чином, резорбція кісток остеокластами стимулюється опосередковано через остеобласти. При цьому збільшується вивільнення лужноїфосфатази і екскреція з сечею гідроксипроліну - маркера руйнування кісткового матриксу.

Унікальне подвійне дію паратгормону на кісткову тканину було відкрито ще в 30-і роки XX століття, коли вдалося встановити не тільки резорбтивное, але і анаболізму його на кісткову тканину. Однак лише 50 років потому на основі експериментальних досліджень з рекомбінантним паратгормоном стало відомо, що тривале постійне вплив надлишку паратгормону надає остеорезорбтівное дію, а пульсовий интермиттирующее надходження його в кров стимулює ремоделирование кісткової тканини [87]. На сьогоднішній день тільки препарат синтетичного паратгормону (teriparatide) має лікувальний ефект щодо остеопорозу (а не просто зупиняє його прогресування) з числа дозволених до застосування FDA США.

[27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37]

Дія паратгормону на кишечник

Пратгормон не робить прямої дії на шлунково-кишкову абсорбцію кальцію. Ці ефекти його попиту і через регуляцію синтезу активного (l, 25 (OH) 2D3) вітаміну D в нирках.

Інші ефекти паратгормону

У дослідах in vitro було виявлено та інші ефекти паратгормону, фізіологічна роль яких ще не цілком зрозуміла. Так, з'ясована можливість зміни кровотоку в судинах кишечника, посилення ліполізу в адипоцитах, збільшення глюконеогенезу в печінці та нирках.

Вітамін D3, вже згаданий вище, є другим сильним гуморальним агентом в системі регуляції кальцієвого гомеостазу. Його потужний односпрямоване дію, що викликає підвищення всмоктування кальцію в кишечнику і збільшення концентрації Са ++ в крові, виправдовує інша назва цього фактора - гормон D. Біосинтез вітаміну D являє собою складний багатоетапний процес. У крові людини можуть одночасно перебувати до 30 метаболітів, дериватів або попередників найбільш активної 1,25 (ОН) 2-дігідроксілірованной форми гормону. Першим етапом синтезу є гідроксилювання в положенні 25 вуглецевого атома стирольного кільця вітаміну D, який або надходить з їжею (ергокальциферол) або утворюється в шкірі під впливом ультрафіолетових променів (холекальциферол). На другому етапі відбувається повторне гидроксилирование молекули в положенні 1а специфічним ферментом проксимальних ниркових канальців - вітамін D-la-гідроксилази. Серед безлічі дериватів і изоформ вітаміну D лише три мають виражену метаболічної активністю - 24,25 (OH) 2D3, l, 24,25 (OH) 3D3 і l, 25 (OH) 2D3, проте тільки останній діє однонаправленно і в 100 разів сильніше інших варіантів вітаміну. Діючи на специфічні рецептори ядра ентероциту, вітамін Dg стимулює синтез транспортного білка, що здійснює перенесення кальцію і фосфату через клітинні мембрани в кров. Зворотній негативний зв'язок концентрації 1,25 (ОН) 2 вітаміну Dg і активності lа-гідроксилази забезпечує ауторегуляцию, яка не допускає надлишку активного вітаміну D4.

Існує також помірний остеорезорбтівний ефект вітаміну D, який проявляється виключно в присутності паратгормону. Вітамін Dg надає також гальмує дозозависимое оборотне дію на синтез паратгормону околощітовіднимі залозами.

Кальцитонін є третім з основних компонентів гормональної регуляції обміну кальцію, однак дія його набагато слабкіше попередніх двох агентів. Кальцитонін є 32 амінокислотний білок, який секретується парафоллікулярнимі С-клітинами щитовидної залози у відповідь на підвищення концентрації позаклітинного Са ++. Його гіпокальціеміческіе дію здійснюється через інгібування активності остеокластів і збільшення екскреції кальцію з сечею. До сих пір фізіологічна роль кальцитоніну у людини остаточно не встановлена, тому що надається їм ефект на кальцієвий обмін є незначним і перекривається іншими механізмами. Повна відсутність кальцитонина після тотальної тиреоїдектомії не супроводжується фізіологічними відхиленнями і не вимагає замісної терапії. Значний надлишок цього гормону, наприклад, у хворих медулярний рак щитовидної залози, не призводить до суттєвих порушень кальцієвого гомеостазу.

Регуляція секреції паратгормона в нормі

Основним регулятором швидкості секреції паратгормона є позаклітинний кальцій. Навіть невелике зниження концентрації Са ++ в крові викликає миттєве збільшення секреції паратгормона. Цей процес залежить від вираженості і тривалості гипокальциемии. Первинне короткочасне зниження концентрації Са ++ призводить до вивільнення накопиченого в секреторних гранулах паратгормону протягом перших кількох секунд. Через 15-30 хв тривалості гипокальциемии збільшується також істинний синтез паратгормону. Якщо стимул продовжує діяти, то протягом перших 3-12 годин (у щурів) спостерігається помірне підвищення концентрації матричної РНК гена паратгормону. Тривала гипокальциемия стимулює гіпертрофію і проліферацію паратіреоцітов, що виявляється через кілька днів-тижнів.

Кальцій діє на околощітовідние залози (і інші ефекторні органи) через специфічні кальцієві рецептори. Вперше припустив існування подібних структур Brown в 1991р., А пізніше рецептор був виділений, клонований, вивчені його функції та розподіл. Це перший з рецепторів, виявлених у людини, який розпізнає безпосередньо іон, а не органічну молекулу.

Людський Са ++ - рецептор кодується геном на хромосомі 3ql3-21 і складається з +1078 амінокислот. Молекула білка-рецептора складається з великого N-кінцевого позаклітинного відрізка, центрального (мембранного) ядра і короткого С-кінцевого внутрицитоплазматические хвоста.

Відкриття рецептора дозволило пояснити походження сімейної гіпокальціуріческой гіперкальціємії (виявлено вже понад 30 різних мутацій гена рецептора у носіїв цієї хвороби). Активують Са ++ - рецептор мутації, що призводять до сімейного гіпопаратиреозу, також були встановлені недавно.

Са ++ - рецептор широко експресувати в організмі, причому не тільки на органах, що беруть участь у метаболізмі кальцію (околощітовідние залози, нирки, С-клітини щитовидної залози, клітини кісткової тканини), а й на інших органах (гіпофіз, плацента, кератиноцити, молочні залози, гастрин-секретирующие клітини).

Нещодавно виявлено інший мембранний кальцієвий рецептор, розташований на паратіреоцітах, плаценті, проксимальних ниркових канальцях, роль якого ще потребує подальшого вивчення кальцієвого рецептора.

Серед інших модуляторів секреції паратгормона слід зазначити магній. Іонізований магній володіє дією на секрецію паратгормону, подібним дії кальцію, але набагато менш вираженим. Високий рівень Mg ++ в крові (може зустрічатися при нирковій недостатності) призводить до пригнічення секреції паратгормона. У той же час гіпомагнезіемія викликає не збільшення секреції паратгормона, як слід було б очікувати, а парадоксальне її зниження, що, очевидно, пов'язано з внутрішньоклітинним пригніченням синтезу паратгормону при нестачі іонів магнію.

Вітамін D, як уже говорилося, також безпосередньо впливає на синтез паратгормону через генетичні транскрипційні механізми. Крім того, 1,25 (ОН) D супрессірует секрецію паратгормону при низькому сироватковому кальції і збільшує внутрішньоклітинну деградацію його молекули.

Інші гормони людини мають певний модулюючий дію на синтез і секрецію паратгормону. Так, катехоламіни, діючи в основному через 6-адренергіческіе рецептори, підсилюють секрецію паратгормону. Це є особливо актуальним при гіпокальціємії. Антагоністи 6-адреноблокатори в нормі знижують концентрацію паратгормону в крові, однак при гиперпаратиреозе цей ефект виявляється мінімальним в силу зміни чутливості паратіреоцітов.

Глюкокортикоїди, естрогени і прогестерон стимулюють секрецію паратгормону. Крім того, естрогени можуть модулювати чутливість паратіреоцітов до Са ++, впливають стимулююче на транскрипцію гена паратгормона і його синтез.

Секреція паратгормону регулюється також ритмом його вивільнення в кров. Так, крім стабільної тонической секреції встановлено пульсової викид його, що займає в цілому 25% всього обсягу. При гостро виникає гипокальциемии або гіперкальціємії першою реагує саме пульсовая складова секреції, а потім, після перших 30 хвилин, реагує і тоническая секреція.