Пріонні хвороби: причини, симптоми, діагностика, лікування

Пріонні хвороби – це група нейродегенеративних захворювань, що характеризуються прогресуючим пошкодженням мозку та смертю.

Код МКХ-10

A81.9. Повільні вірусні інфекції центральної нервової системи, неуточнені.

Що викликає пріонні хвороби?

Причиною пріонних захворювань у людей і тварин є білок під назвою пріон – конформер (конформаційна форма) нормального клітинного білка, що знаходиться в організмі всіх ссавців і людини. В організмі людини ген, що кодує синтез клітинного пріонного білка, позначається як PRNP. Неінфекційний, «клітинний» пріонний білок зазвичай позначають як PrPc ⁽ індекс «C» – початкова літера англійського слова cell ). «Клітинний» пріонний білок бере участь у передачі фізіологічних сигналів, взаємодіючи з компонентами синапсів, тобто бере участь у функціонуванні клітинних сигнальних систем, зокрема нейронів. Період напіврозпаду PrPc ^{становить} 4-6 годин.

Для позначення конформаційної форми клітинного пріонного білка, що має інфекційні властивості, використовується позначення PrP ^{Sc. Інфекційність пріонного білка позначається першими літерами найпоширенішої пріонної хвороби – скрепі – «Sc» (від англійського}scrapie). Інфекційні форми пріонів – це низькомолекулярні (молекулярна маса 27-30 кДа) білкові частинки, які іноді позначаються як PrP27-30. Довжина їх поліпептидного ланцюга становить 253-254 амінокислотні залишки.

Процес накопичення інфекційного пріонного білка зумовлений контактом двох молекул - вихідного білка PrPc ^та інфекційного пріонного білка PrPsc ^. У процесі взаємодії з нормальним клітинним білком PrPc ^{інфекційний} білок індукує в ньому структурні (конформаційні) зміни та перетворює його на аналогічний, незворотно інфекційний білок. Таким чином, процес накопичення інфекційного пріонного білка відбувається не в результаті синтезу ^{молекул PrPcSc в інфікованому організмі, а в результаті конформаційних змін нормальних молекул PrPc,які} вже присутні в організмі. Процес накопичення інфекційного пріонного білка має лавиноподібний характер.

Якщо клітини інфікувати поодинокими інфекційними молекулами, кількість молекул PrP ^Sc, що утворюються протягом дня, сягає 500-1000, протягом року - до півмільйона. Це незмірно менше порівняно зі швидкістю розмноження бактерій та вірусів (багато мільйонів частинок за години), що пояснює тривалий інкубаційний період пріонних захворювань.

Пріони різних видів тварин мають суттєві відмінності у своїй первинній структурі. Оскільки інфекційний пріон лише ініціює процес перетворення нормального клітинного гомолога в PrPS, в результаті інфекційного процесу утворюються пріони з первинною структурою, характерною лише для цього виду. Отримано молекулярно-біологічні докази подолання пріонами міжвидових бар'єрів та здатності адаптуватися до нового господаря, тобто доведено можливість передачі збудника пріонних інфекцій від тварин до людини.

Морфологія пріонів

Пріони в інфікованих клітинах знаходяться переважно в мікросомальній фракції. Морфологічно пріони в тканинах організму представлені полімерною формою (агреговані молекули інфекційного пріонного білка PrP27-30) і мають вигляд паличкоподібних елементів (фібрил). За ультраструктурними та гістохімічними властивостями вони ідентичні амілоїду, але цей амілоїдоподібний матеріал неінфекційний, оскільки лише окремі молекули пріонів мають інфекційні властивості.

Фізико-хімічні властивості пріонів

Пріони характеризуються надзвичайно високим рівнем стійкості до хімічних та фізичних факторів, що нетипово навіть для термостабільних білків. Пріони стабільні при температурі 90 °C протягом 30 хв та інактивуються лише автоклавуванням протягом 30 хв при 135 °C. Інфекційні молекули пріонів є гідрофобними та мають виражену схильність до агрегації одна з одною та з клітинними білками та структурами. Пріони (PrP₂Sc₄ ⁾ стійкі до таких фізичних впливів та реагентів: альдегіди, нуклеази, органічні розчинники, неіоногенні та іонні детергенти, ультрафіолетове опромінення та іонізуюче випромінювання.

Патогенез пріонних захворювань

Первинне розмноження пріонів відбувається в дендритних клітинах, лімфатичних вузлах, селезінці та тимусі. PrP ^Sc накопичується в клітинах, накопичуючись у цитоплазматичних везикулах. Пріони можуть поширюватися аксональним транспортом, від селезінки через грудну лімфатичну протоку та далі вздовж нервових стовбурів, спричиняючи пошкодження головного та верхніх відділів спинного мозку. Відмінності штамів проявляються в тривалості інкубаційного періоду, топографії уражених структур мозку та специфічності стосовно хазяїна.

Характеризується повною відсутністю імунної відповіді та запальної реакції організму хазяїна на інфекцію, що зумовлює хронічний, прогресуючий перебіг захворювання без ремісій.

Пріони індукують апоптоз інфікованих клітин. Доведено здатність молекул PrP ^{Sc блокувати реплікацію мітохондріального геному та викликати їх дегенерацію. Накопичення PrPSc} у синаптичних структурах та пов'язана з цим дезорганізація синапсів може бути причиною розвитку глибоких неврологічних дефектів та деменції. У морфологічному плані відзначаються спільні риси у всіх пріонних захворюваннях. Внаслідок шкідливої дії пріонів відбувається вакуолізація та загибель нейронів, внаслідок чого мозок візуально виглядає як губка (спонгіоформна дегенерація). Макроскопічно визначається атрофія головного мозку. Гістологічно виявляються спонгіоформна дегенерація, атрофія та втрата нервових клітин, проліферація глії (астроцитарний гліоз), загибель волокон білої речовини (лейкоспонгіоз), амілоїдні бляшки, що містять пріонний білок, та відсутність запальних реакцій. Захворювання цієї групи патогістологічно відрізняються співвідношенням інтенсивності спонгіозу, амілоїдозу та гліозу в тканині мозку, крім того, кожне з цих захворювань має суттєві клінічні та епідеміологічні особливості. На відміну від вірусних повільних інфекцій, процес демієлінізації відсутній.

Які симптоми пріонних захворювань?

Синдром Герстмана-Штрауслера-Шейнкера

Синдром Герстмана-Штраусслера-Шайнкера – рідкісне сімейне захворювання, яке класифікується як генетично детермінована форма губчастої енцефалопатії з аутосомно-домінантним типом успадкування (мутації гена PRNP). Захворювання реєструється з частотою 1 випадок на 10 мільйонів населення. Клінічні прояви захворювання реєструються на 3-му або 4-му десятилітті життя. На відміну від хвороби Крейтцфельдта-Якоба, деменція може не проявлятися. Початковими проявами захворювання є мозочкові порушення. Залежно від локалізації мутації в PRNP, у запущеній стадії захворювання можуть домінувати мозочкові або екстрапірамідні розлади, параліч погляду або глухота та сліпота. Тривалість захворювання становить 4-5 років.

Сімейне фатальне безсоння

Синонім: фатальне сімейне безсоння.

Вперше описано в 1986 році. Сімейне фатальне безсоння – рідкісне захворювання, що успадковується за аутосомно-домінантним типом. Це захворювання характеризується мутацією в кодоні 178, яка також реєструється у пацієнтів з хворобою Крейтцфельдта-Якоба. Яке захворювання розвинуться, залежить від того, яка амінокислота знаходиться в положенні 129: якщо це метіонін, то розвивається сімейне фатальне безсоння, якщо це валін, то розвивається хвороба Крейтцфельдта-Якоба. Описано сім'ю, в якій зареєстровано мутацію в кодоні 183. До 2003 року було описано 26 сімей з італійських та італо-американських сімей. Захворювання може дебютувати у віці від 25 до 71 року та має варіабельний перебіг (від 6-13 місяців до 24-48 місяців). Основні симптоми захворювання: невиліковне безсоння, втрата циркадних ритмів, рухові розлади та деменція. Ранні симптоми включають вегетативні розлади: зміни потовиділення та слиновиділення, запор, гіпертензію, тахікардію, тахіпное, іноді лихоманку. Губчасті ураження в корі головного мозку трапляються рідко і переважно локалізуються в ядрах таламуса.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Куру

Код МКХ-10

A81.8. Інші повільні вірусні інфекції центральної нервової системи.

Симптоми куру

Куру було першим пріонним захворюванням, інфекційність якого була доведена шляхом експериментального зараження мавп біологічним матеріалом, отриманим від людей. Куру – це ендемічна повільна інфекція, що зустрічається у східній частині Нової Гвінеї. Хвороба була вперше виявлена в 1953 році, а потім описана американським дослідником Д. Гайдушеком у 1957 році. Захворювання було виявлено у племен форе, які практикували ритуальний канібалізм. Представники цих племен, включаючи дітей, їли мізки своїх предків без приготування. Коли традиції канібалізму були скасовані законом, захворюваність на острові різко знизилася, і наприкінці 20 століття випадки захворювання реєструвалися лише у людей, народжених до 1956 року, коли канібалізм був офіційно скасований. Захворювання може початися у віці від 5 до 60 років і старше. Інкубаційний період тривалий, від 5 до 30 років (в середньому 8,5 років). Центральним клінічним симптомом цього захворювання є прогресуюча мозочкова атаксія. Потім долучаються дизартрія, тремор голови, неконтрольований сміх («куру» перекладається як «сміх» або «тремтіння від страху»). Хвороба триває від 4 місяців до 3 років. Хворі помирають від дихальної недостатності або бронхопневмонії на тлі вираженої м’язової гіпотонії та м’язової слабкості. Деменція виникає лише на пізніх стадіях захворювання. ЕЕГ зазвичай не змінюється. Розтин виявляє атрофію мозочка, насамперед черв’яка. Мікроскопічно найбільші зміни також локалізуються в мозочку. Вони виражаються у втраті нейронів, гліозі та амілоїдних бляшках. У корі головного мозку зміни представлені легким спонгіозом нейроглії.

Класифікація пріонних хвороб

Відомо 4 нозологічні варіанти пріонних захворювань у людини:

• Хвороба Крейтцфельдта-Якоба (спорадичні, сімейні та інфекційні форми) - ятрогенна та нова варіація:
• синдром Герстмана-Штрауслера-Шейнкера;
• сімейне фатальне безсоння;
• куру.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Як діагностуються пріонні захворювання?

Діагностика пріонних захворювань не розроблена.

ЕЕГ. Встановлено, що у 60-80% пацієнтів з хворобою Крейтцфельдта-Якоба спостерігаються генералізовані дво- або трифазні комплекси частотою 0,5-2,0 Гц, що повторюються з частотою 1 раз на секунду (подібні характеристики ЕЕГ зустрічаються і при інших патологіях мозку). Однак негативний результат ЕЕГ не може служити підставою для скасування діагнозу хвороби Крейтцфельдта-Якоба.

МРТ має низьку діагностичну цінність, оскільки неспецифічні сигнали реєструються у 80% обстежених. Однак МРТ дозволяє виявити атрофію мозку, тяжкість якої посилюється в міру прогресування захворювання.

Дослідження спинномозкової рідини. Можливе тестування на наявність нейроспецифічного білка 14-3-3. Це дослідження за допомогою ІФА або Вестерн-блот демонструє хорошу чутливість та специфічність у спорадичних випадках хвороби Крейтцфельдта-Якоба як на ранніх, так і на пізніх стадіях захворювання. При сімейних формах та ятрогенній хворобі Крейтцфельдта-Якоба цей метод менш інформативний (специфічність становить близько 50%).

Аналізи крові. Можлива ідентифікація пріонів за допомогою імуноблотингу в периферичних лімфоцитах.

Молекулярно-генетичні дослідження. Наразі розроблені методи імуноблотингу з використанням моноклональних антитіл (MKA-15BZ), які дозволяють розпізнавати PrP ^Sc та PrP ^c.

Методи ПЛР використовуються для секвенування геному людини та аналізу локалізації мутацій гена PRNP.

Дослідження матеріалу розтину. Виявлено статусний спонгіоз (форми вакуолізації нервової тканини), ознаки амілоїдозу головного мозку, формування характерних амілоїдних бляшок.

Біологічні методи діагностики. Трансгенні миші, що несуть ген, що кодує нормальний людський PrP, рекомендовані ВООЗ для тестування інфекційної активності матеріалів, що підозрюються у забрудненні пріонами.

Диференціальна діагностика пріонових захворювань

Диференціальна діагностика пріонних захворювань, включаючи хворобу Крейтцфельдта-Якоба, проводиться з усіма захворюваннями, одним із проявів яких є деменція: хвороба Альцгеймера, васкуліт, нейросифіліс, стрептококовий менінгіт, герпетичний енцефаліт, міоклонічна епілепсія, хвороба Паркінсона тощо.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Лікування пріонних захворювань

Лікування пріонних захворювань не існує.

Пацієнти з клінічними проявами є інвалідами. Пріонні хвороби мають несприятливий прогноз, захворювання закінчується смертю.

Як запобігти пріонним захворюванням?

Методи дезінфекції, рекомендовані для практичного використання в лікарнях та спрямовані на інактивацію пріонів

Стосовно пріонів ефективність методу інактивації можна вважати доведеною лише після обробки інфекційного матеріалу інактивуючими агентами з подальшим внутрішньомозковим зараженням лабораторних тварин цим обробленим зразком. Оскільки досі не досягнуто єдиної думки щодо максимальної тривалості інкубаційного періоду, також неможливо судити про відсутність залишкової інфекційної активності зразка, обробленого інактиваторами. Наразі немає законодавчо прийнятого методу титрування інфекційної активності пріонів.

ВООЗ наразі рекомендує три типи обробки медичних інструментів багаторазового використання:

• фізична обробка: автоклавування при 134-138 °C протягом 18 хв;
• хімічна обробка: замочування в 1 N розчині NaOH протягом 1 години при 20 °C;
• хімічна обробка: замочування у 2,5-12,5% розчині відбілювача протягом 1 години при температурі 20 °C.

Обробка патологічних зразків становить певний ризик, тому лабораторний персонал суворо зобов'язаний спалювати будь-які одноразові інструменти разом зі зразками досліджуваного матеріалу.

Використані матеріали, пов'язані з лікуванням пацієнта з хворобою Крейтцфельдта-Якоба (ХКЯ) або пацієнта з ризиком захворювання на хворобу Крейтцфельдта-Якоба, негайно спалюють.

Якщо у пацієнта підозрюється хвороба Крейтцфельдта-Якоба, ендоскопічне обладнання має бути поміщене в карантин. У разі будь-якого порізу або проколу шкіри медичного працівника під час медичних процедур пацієнту з хворобою Крейтцфельдта-Якоба рекомендується обробляти рану медичного працівника відбілювачем (12,5% концентрація) протягом 5-10 хвилин після ретельного промивання. У разі будь-якого контакту забрудненого матеріалу з очима необхідно ретельно та безперервно промивати очі водою або ізотонічним розчином натрію хлориду.

Пріонні захворювання неможливо запобігти в надзвичайній ситуації, тобто екстрена профілактика зараження персоналу не розроблена.