Рак шийки матки

Рак шийки матки вкрай рідко виникає на тлі незміненого епітелію. До цього захворювання закономірно передують дисплазія і / або преінвазивного рак. Рак шийки матки є третім за поширеністю злоякісним новоутворенням у жінок у всьому світі, і він залишається провідною причиною смерті у жінок в країнах, що розвиваються.

[1], [2], [3],

Епідеміологія

Смертність від раку шийки матки з кожним роком скорочується, але в країнах, що розвиваються хвороба як і раніше призводить до смерті 46.000 жінок у віці 15-49 років, і близько 109.000 у віці 50 років або старше щорічно.

[4], [5],

Причини раку шийки матки

Вірус папіломи людини (ВПЛ) є основною причиною розвитку раку шийки матки.

ВПЛ є гетерогенну групу вірусів, які мають замкнуту кругову двухцепочечную ДНК. Вірусний геном кодується 6 білками (Е1, Е2, Е3, Е4, Е6, і Е7), які функціонують як регуляторні білки, і двома недавно відкритими білками (L1 і L2), які формують вірусний капсид.

На сьогоднішній день відомо близько 115 різних генотипів ВПЛ. Більше 90% всіх випадків раку шийки матки у всьому світі викликаються ВПЛ 8 типами: 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52, і 58. Три типу - 16, 18, і 45 в 94% випадків провокують аденокарциному шийки матки .

[6], [7], [8], [9], [10], [11]

Фактори ризику

• Тип і тривалість папіломавірусної інфекції.
• Ослаблення імунітету (наприклад, погане харчування, імунодепресія і ВІЛ-інфекція).
• Екологічні фактори (наприклад, куріння і нестача вітамінів).
• Погана доступність до проведення рутинного скринінгу.
• Ранній вік першого статевого акту і велика кількість сексуальних партнерів.

Генетична схильність

Генетичні зміни в декількох класах генів пов'язані з раком шийки матки. Фактор некрозу пухлини (ФНП) бере участь в ініціації клітинного апоптозу, а гени TNFa-8, TNFa-572, TNFa-857, TNFa-863, і TNF G-308A пов'язані з більш високою захворюваністю. Поліморфізм гена TP53 пов'язаний з підвищеною частотою інфікування ВПЛ, який часто трансформується в рак шийки матки.

Хемокіни рецептора-2 (CCR2) гена на хромосомі 3p21 і ген на хромосомі Fas 10q24.1 також можуть впливати на генетичну схильність до раку шийки матки, можливо, порушуючи імунну відповідь на ВПЛ.

Ген Casp8 (також відомий як FLICE або MCH5) має поліморфізм в промоторной області, пов'язаний зі зниженням ризику раку шийки матки.

[12], [13]

Симптоми раку шийки матки

Сами поширені симптоми раку шийки матки:

• Аномальні вагінальні кровотечі.
• Вагінальний дискомфорт.
• Неприємний запах і виділення з піхви.
• Розлад сечовипускання.

Преінвазивного рак шийки матки (Са in situ) - патологія покривного епітелію шийки матки, у всій товщі якого є гістологічні ознаки раку, втрата шаруватості і полярності, по відсутня інвазія в підлягає строму. Са in situ перебуває в стані динамічної рівноваги, це - «компенсований» рак.

Переважною локалізацією преинвазивного раку є межа між багатошаровим плоским і циліндричним епітелієм (у жінок молодого віку - область зовнішнього зіву, пре- і постменопаузального періодів - шийного каналу). Залежно від особливостей будови клітин виділяють дві форми раку in situ - диференційовану і недиференційовані. При диференційованої форми раку клітини мають здатність до дозрівання, для недиференційованої форми характерна відсутність в епітеліальних шарі ознак шаруватості.

Симптоми преинвазивного раку шийки матки не мають специфічних ознак. У ряді випадків відзначаються болі в нижніх відділах живота, білі, кров'янисті виділення зі статевих шляхів.

Мікроінвазивний рак шийки матки - щодо компенсована і малоагрессівних форма пухлини, яка займає проміжне положення між внутрішньоепітеліальним і інвазивним раком.

Мікрокарцинома так само, як і рак in situ, є преклінічної формою злоякісного процесу і тому не має специфічних клінічних ознак.

Основні симптоми інвазивного раку - болі, кровотеча, білі. Болі локалізуються в області крижів, попереку, прямої кишки і нижніх відділах живота. При розповсюдженому раку шийки матки з ураженням параметральной клітковини й тазових лімфатичних вузлів болю можуть віддавати в стегно.

Кровотеча зі статевих шляхів виникає в результаті пошкодження легко травмуються дрібних судин пухлини (під час потового акту, дефекації, підйому тяжкості, вагінальне дослідження)

Білі мають серозний або кров'янистий характер, нерідко з неприємним запахом; поява Белей обумовлено розкриттям лімфатичних судин при розпаді пухлини.

При переході раку на сечовий міхур спостерігаються часті позиви і прискорене сечовипускання. Здавлення сечоводу призводить до утворення гідро- і піонефрозу, а в подальшому - розвитку уремії. При ураженні пухлиною прямої кишки виникає запор, в калі з'являються слиз і кров, формуються піхвової-ректальні свищі.

[14], [15], [16], [17]

Стадії

• 0 стадія - преінвазивного рак (Са in situ).
• 1а стадія - пухлина обмежена шийкою матки і інвазією в стромі не більше 3 мм (діаметр пухлини не повинен перевищувати 1 см) - мікроінвазивний рак
• 1б стадія - пухлина обмежена шийкою матки з інвазією більше 3 мм
• 2а стадія - рак інфільтрує піхву, не переходячи на його нижню третину і / або поширюється на тіло матки
• 2б стадія - рак інфільтруючим параметри на одній або обох сторонах, не переходячи на стінку таза
• 3а стадія - рак інфільтрує нижню третину піхви і / або є метастази в придатках матки, регіонарні метастази відсутні
• 3б стадія - рак інфільтруючим параметри на одній або обох сторонах до стінки таза і / або є регіонарні метастази в лімфатичних вузлах таза, і чи визначаються гидронефроз і нефункціонуюча нирка, обумовлені стенозом сечоводу
• IVa стадія - рак проростає сечовий міхур і / або пряму кишку
• IVб стадія - визначаються віддалені метастази за межами таза

Міжнародна класифікація раку шийки матки за системою TNM (1989)

Т - стан пухлини

• Tis - карцинома in situ
• T1 - рак шийки матки, обмежений маткою
  • Т1а - рак діагностується тільки мікроскопічно
    • T1a1 - мінімальна інвазія строми
    • Т1а2 - глибина <5 мм, горизонтально <7 мм
  • T1б - пухлина більше Т1а2
• Т2 - поширення на матку, але без стінок таза або нижньої третини піхви
  • Т2а - без ураження параметрия
  • Т2б - з ураженням параметрия
• Т3 - вражена нижня третина піхви або поширення на стінку таза, гідронефроз
  • Т3а - вражена нижня третина піхви
  • Т3б - поширення на стінку таза (гідронефроз)
• Т4 - уражена слизова оболонка сечового міхура, прямої кишки, поширення за межі таза

N - Регіонарні лімфатичні вузли

• NX - недостатньо даних для оцінки стану регіонарних лімфатичних вузлів
• N0 - немає ознак ураження метастазами регіонарних лімфатичних вузлів
• N1 - метастази в регіонарні лімфатичні вузли

М - Віддалені метастази

• Mx - недостатньо даних для визначення віддалених метастазів
• М0 - немає ознак метастазів
• M1 - є окремі метастази

Діагностика раку шийки матки

[18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26]

Діагностика преинвазивного раку шийки матки

Основними методами діагностики преинвазивного раку є кольпоскопія, цитологічне і гістологічне дослідження.

• Кольпоскопія. Для преинвазивного раку характерні зміни, відповідні атипові епітелію, і атипові судини.
• Цитологічне дослідження. При раку in situ виявляються ознаки вираженої дисплазії і лімфоїдної інфільтрації з атиповими плоскоепітеліальнимі клітинами.
• Гістологічне дослідження дозволяє виявити атопічний епітелій без порушення цілісності базальної мембрани і, тим самим, встановити остаточний діагноз.

[27], [28], [29], [30], [31]

Діагностика микроинвазивного раку шийки матки

• Кольпоскопія. Спостерігаються зміни вагінальної частини шийки матки за типом атипові епітелію.
• Цитологічне дослідження. При мікрокарциноми діагностуються ознаки вираженої дисплазії і Атіни клітинного фону.
• Гістологічне дослідження. Вивчення мікропрепаратів виявляє порушення цілісності базальної мембрани, впровадження в підлягають шари окремих пухлинних клітин і їх груп; інвазія злоякісних елементів не перевищує 3 мм.

[32], [33], [34]

Діагностика інвазивного раку шийки матки

Огляд шийки матки в дзеркалах. Обстеження хворих починають з огляду шийки матки в дзеркалах. Для запобігання травмуванню органу, ураженого пухлиною, шийку матки оголюють за допомогою ложкоподібний дзеркала і підйомника. При екзофітної формі ракової пухлини виявляються горбисті утворення червоного кольору, з ділянками некрозу, які мають сірий колір.

Для ендофітний форми характерно збільшення і ущільнення шийки матки, виразка в області зовнішнього зіву.

Кольпоскопія. При екзофітної формі раку візуалізуються утворення жовто-червоного кольору з чітко контурованих периферійними судинами, що мають штопорообразную форму. При ендофітний формі пухлина визначається у вигляді кратера з нерівними краями і бородавчасті дном, покритим некротичними масами.

Проба Шиллера не є специфічною для діагностики раку шийки матки, так як дозволяє лише диференціювати нормальні і патологічно змінені ділянки вагінальної частини шийки матки.

Кольпомикроскопия сприяє встановленню полиморфности клітин і їх ядер з безладним розташуванням клітинних елементів. Цитологічне дослідження виявляє велику кількість атипових клітин.

Гістологічне дослідження біоптату шийки матки має вирішальне значення в діагностиці злоякісного процесу. Точність патоморфологічного дослідження залежить від способу отримання матеріалу для вивчення. Тому біопсія повинна проводитися цілеспрямовано під контролем кольпоскопії.

Метастази раку шийки матки та їх діагностика. Метастазування раку шийки матки здійснюється переважно по лімфатичної системи, в кінцевій стадії захворювання лімфатичний шлях поширення ракової пухлини може поєднуватися з гематогенним. Для виявлення метастазів раку шийки матки застосовуються хромолімфографія, екскреторна урографія, ректоскопія, комп'ютерна томографія та ЯМР-спектроскопія.

[35],

Лікування раку шийки матки

Лікування раку шийки матки змінюється в залежності від стадії хвороби:

• Стадія 0: Рак in situ (стадія 0) - місцеве лікування, лазерна абляція, криохирургия, ексцизія патологічного ділянки; хірургічне видалення патологічного ділянки найбільш прийнятний.
• Стадія IA1: Кращим методом лікування в стадії IA1 є операція; тотальна гістеректомія, радикальна гістеректомія і конизация.
• Стадія IA2, IB, IIA: Комбінована дистанційна променева брахітерапії і радикальна гістеректомія з тазової лімфаденектоміей для пацієнтів зі стадією IB або хвороби IIA; радикальна вагінальна трахееектомія з тазової лімфодіссекціей.
• Стадія IIB, III або IVA: Хіміотерапія з використанням цисплатину і опромінення.
• Стадія IVB і рецидив раку: Паліативна персоналізована терапія; променева терапія використовується для зупинки кровотеч і зменшення інтенсивності болю; системна хіміотерапія використовується при множинних метастазах.

Лікування преинвазивного раку шийки матки

Методом вибору в лікуванні хворих преінвазивний раком шийки матки є конусоподібна електроексцизія. Показаннями до радикального хірургічного втручання - екстирпації матки - є:

1. вік старше 50 років;
2. Переважна локалізація пухлини в шеечном каналі;
3. поширений анапластіческій варіант з вростанням в залози;
4. відсутність в препараті, віддаленому під час попередньої конізації, ділянок, вільних від пухлинних клітин;
5. неможливість проведення широкої ексцизії;
6. поєднання преинвазивного раку з іншими захворюваннями статевих органів, які вимагають хірургічного втручання;
7. рецидив пухлини.

При наявності протипоказань до хірургічного лікування проводять внутрішньопорожнинне гамма-опромінення.

Лікування микроинвазивного раку шийки матки

Методом вибору в лікуванні мікрокарциноми є екстрафасціальна викорінення матки, при наявності протипоказань до оперативного втручання - внутрішньопорожнинна утерапія. Широка конизация для лікування преинвазивного раку застосовується за сукупністю показань:

1. вік молодше 40 років;
2. рання стромальна інвазія (до 1 мм);
3. відсутність пухлинних клітин в дистальних ділянках биоптата;
4. високодиференційована форма раку, обмежена ектоцервікс;
5. можливість динамічного, клінічного, цитологічного і кольпоскопічного контролю.

Лікування інвазивного раку шийки матки

• 1б стадія - комбіноване лікування в двох варіантах: дистанційне або внутрішньопорожнинне опромінення з наступною розширеною екстирпацією матки з придатками або розширена екстирпація матки з наступною дистанційної гамма-терапією. При наявності протипоказань до хірургічного втручання - поєднана променева терапія (дистанційне і внутрішньопорожнинне опромінення).
• 2 стадія - в більшості випадків застосовується поєднаний променевої метод; хірургічне лікування показано тим хворим, у яких променева терапія не може бути проведена в повному обсязі, а ступінь місцевого поширення пухлини дозволяє зробити радикальне оперативне втручання.
• 3 стадія - променева терапія в поєднанні з загальнозміцнюючим і дезінтоксикаційну лікуванням.
• 4 стадія - симптоматичне лікування.

У серпні 2014 року FDA схвалило бевацизумаб (Авастин) для лікування пізньої (метастатичної) стадії раку шийки матки. Цей препарат схвалений для комбінованої хіміотерапії з паклітакселом і цисплатином або паклітакселом і топотеканом.

Профілактика

1. Систематична, науково обґрунтована пропаганда серед жінок необхідності періодичних медичних оглядів для виявлення ранніх стадій пухлин.
2. Профілактичні огляди жінок, починаючи з 30-річного віку, що включають цитологічні дослідження вагінальних мазків.
3. Диспансеризація жінок з фоновими захворюваннями шийки матки.

[36], [37], [38], [39],

Прогноз

Прогноз при раку шийки матки індивідуальний і залежить від морфологічної будови пухлини і стадії поширення злоякісного процесу. При виконанні відповідних лікувальних заходів п'ятирічне виживання хворих мікрокарциноми становить 80-90%, I стадією раку шийки матки - 75-80%, II стадією - 60%, III стадією - 35-40%.

Лікування хворих на рак шийки матки, що поєднується з вагітністю. При виборі тактики лікування вагітних з раком шийки матки береться до уваги, що вагітність стимулює ріст злоякісних клітин.

Виявлення преинвазивного раку в I триместрі вагітності є показанням до її переривання з обов'язковим вискоблюванням шийного каналу і подальшої конізації шийки матки; в II і III триместрах можливе збереження вагітності до терміну пологів з динамічним кольпоскопическим і цитологічним контролем.

При Іб і II стадіях раку в I і II триместрах проводиться розширена екстирпація матки з придатками з наступною променевою терапією; в III триместрі вагітності лікування раку шийки матки передує кесарів розтин.

Хворим III стадією раку в I і II триместрах проводиться переривання вагітності або ампутація тіла матки з наступною променевою терапією; в III триместрі вагітності - кесарів розтин, ампутація тіла матки, поєднана променева терапія.

[40], [41],