Рак шийки матки

Рак шийки матки зустрічається надзвичайно рідко за наявності нормального епітелію. Дисплазія та/або преінвазивний рак є поширеними попередниками цього захворювання. Рак шийки матки є третім за поширеністю злоякісним новоутворенням у жінок у світі та залишається провідною причиною смерті жінок у країнах, що розвиваються.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Епідеміологія

Смертність від раку шийки матки щороку знижується, але в країнах, що розвиваються, ця хвороба все ще щорічно вбиває 46 000 жінок віком 15-49 років та близько 109 000 жінок віком 50 років і старше.

[ 4 ], [ 5 ]

Причини раку шийки матки

Вірус папіломи людини (ВПЛ) є основною причиною раку шийки матки.

ВПЛ – це гетерогенна група вірусів, що мають замкнуту кільцеву дволанцюгову ДНК. Вірусний геном кодується 6 білками (E1, E2, E3, E4, E6 та E7), які функціонують як регуляторні білки, та двома нещодавно відкритими білками (L1 та L2), що утворюють вірусний капсид.

Наразі відомо близько 115 різних генотипів ВПЛ. Більше 90% усіх випадків раку шийки матки у світі спричинені 8 типами ВПЛ: 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52 та 58. Три типи – 16, 18 та 45 – спричиняють 94% аденокарциноми шийки матки.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Фактори ризику

• Тип та тривалість папіломавірусної інфекції.
• Ослаблений імунітет (наприклад, неправильне харчування, імуносупресія та ВІЛ-інфекція).
• Фактори навколишнього середовища (наприклад, куріння та дефіцит вітамінів).
• Поганий доступ до планового обстеження.
• Ранній вік першого статевого акту та велика кількість статевих партнерів.

Генетична схильність

Генетичні зміни в кількох класах генів пов'язані з раком шийки матки. Фактор некрозу пухлини (TNF) бере участь в ініціації клітинного апоптозу, а гени TNFa-8, TNFa-572, TNFa-857, TNFa-863 та TNF G-308A пов'язані з вищою частотою виникнення. Поліморфізм гена TP53 пов'язаний зі збільшенням частоти виникнення інфекції ВПЛ, яка часто трансформується в рак шийки матки.

Ген хемокінового рецептора 2 (CCR2) на хромосомі 3p21 та ген Fas на хромосомі 10q24.1 також можуть впливати на генетичну схильність до раку шийки матки, можливо, шляхом порушення імунної відповіді на ВПЛ.

Ген Casp8 (також відомий як FLICE або MCH5) має поліморфізм у промоторній ділянці, який пов'язаний зі зниженим ризиком раку шийки матки.

[ 12 ], [ 13 ]

Симптоми раку шийки матки

Найпоширенішими симптомами раку шийки матки є:

• Аномальна вагінальна кровотеча.
• Вагінальний дискомфорт.
• Неприємний запах і виділення з піхви.
• Розлад сечовипускання.

Преінвазивний рак шийки матки (Ca in situ) – це патологія цервікального епітелію, у всій товщі якого присутні гістологічні ознаки раку, втрата стратифікації та полярності, але немає інвазії в підлеглу строму. Ca in situ знаходиться в стані динамічної рівноваги, це «компенсований» рак.

Переважною локалізацією преінвазивного раку є межа між багатошаровим плоским та циліндричним епітелієм (у молодих жінок – область зовнішнього зіву, у пре- та постменопаузальному періодах – цервікальний канал). Залежно від структурних особливостей клітин розрізняють дві форми раку in situ – диференційовану та недиференційовану. При диференційованій формі раку клітини мають здатність до дозрівання, для недиференційованої форми характерна відсутність ознак нашарування в епітеліальному шарі.

Симптоми преінвазивного раку шийки матки не мають специфічних ознак. У деяких випадках відзначаються біль внизу живота, білі, кров'янисті виділення зі статевих шляхів.

Мікроінвазивний рак шийки матки – це відносно компенсована та малоагресивна форма пухлини, яка займає проміжне положення між внутрішньоепітеліальним та інвазивним раком.

Мікрокарцинома, як і рак in situ, є доклінічною формою злоякісного процесу і тому не має специфічних клінічних ознак.

Основними симптомами інвазивного раку є біль, кровотеча та білі. Біль локалізується в крижах, поперековій ділянці, прямій кишці та нижній частині живота. При поширеному раку шийки матки з ураженням параметриальної тканини та тазових лімфатичних вузлів біль може іррадіювати в стегно.

Кровотеча зі статевих шляхів виникає в результаті пошкодження легко травмованих дрібних судин пухлиною (під час потовиділення, дефекації, підняття важких предметів, вагінального дослідження)

Білі бувають серозними або кров'янистими за характером, часто з неприємним запахом; поява білей зумовлена розкриттям лімфатичних судин під час розпаду пухлини.

При поширенні раку на сечовий міхур спостерігаються часті позиви та часте сечовипускання. Здавлення сечоводу призводить до утворення гідро- та піонефрозу, а згодом до розвитку уремії. При ураженні пухлиною прямої кишки виникають запори, у калі з'являються слиз і кров, формуються вагінально-ректальні свищі.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Стадії

• Стадія 0 – преінвазивний рак (Ca in situ).
• Стадія 1a – пухлина обмежена шийкою матки та інвазія в строму не більше 3 мм (діаметр пухлини не повинен перевищувати 1 см) – мікроінвазивний рак
• Стадія 1b – пухлина обмежена шийкою матки з інвазією понад 3 мм
• Стадія 2a – рак інфільтрує піхву, не поширюючись на її нижню третину та/або поширюється на тіло матки.
• Стадія 2b – рак інфільтрує параметрий з однієї або обох сторін, не поширюючись на стінку таза.
• Стадія 3a – рак інфільтрує нижню третину піхви та/або є метастази в придатках матки, регіональні метастази відсутні
• Стадія 3b – рак інфільтрує параметрий з одного або обох боків до стінки таза та/або є регіональні метастази в тазових лімфатичних вузлах, та/або визначається гідронефроз та нефункціонуюча нирка внаслідок стенозу сечоводу.
• Стадія IVa – рак поширився на сечовий міхур та/або пряму кишку
• Стадія IVb – визначаються віддалені метастази поза межами малого тазу

Міжнародна класифікація раку шийки матки за системою TNM (1989)

Т - пухлинний стан

• Tis - карцинома in situ
• T1 - Рак шийки матки, обмежений маткою
  • T1a - рак діагностується лише мікроскопічно
    • T1a1 - мінімальна стромальна інвазія
    • T1a2 - глибина < 5 мм, горизонтальне положення < 7 мм
  • T1b – пухлина більша за T1a2
• Т2 – поширення на матку, але не на стінки тазу або нижню третину піхви
  • T2a - без пошкодження параметрию
  • T2b - з пошкодженням параметрию
• Т3 – уражається нижня третина піхви або поширюється на стінку таза, гідронефроз
  • T3a – уражається нижня третина піхви
  • T3b – поширення на стінку таза (гідронефроз)
• Т4 – уражається слизова оболонка сечового міхура, прямої кишки, поширюється за межі малого тазу

N - Регіонарні лімфатичні вузли

• NX – недостатньо даних для оцінки стану регіональних лімфатичних вузлів
• N0 – немає ознак метастазування регіонарних лімфатичних вузлів
• N1 - метастази в регіонарні лімфатичні вузли

M - Віддалені метастази

• Mx – недостатньо даних для визначення віддалених метастазів
• M0 – немає ознак метастазів
• M1 – є ізольовані метастази

Діагностика раку шийки матки

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Діагностика преінвазивного раку шийки матки

Основними методами діагностики преінвазивного раку є кольпоскопія, цитологічне та гістологічне дослідження.

• Кольпоскопія. Преінвазивний рак характеризується змінами, що відповідають атиповому епітелію та атиповим судинам.
• Цитологічне дослідження. При карциномі in situ виявляються ознаки тяжкої дисплазії та лімфоїдної інфільтрації атиповими плоскими епітеліальними клітинами.
• Гістологічне дослідження дозволяє виявити атиповий епітелій без порушення цілісності базальної мембрани і, таким чином, встановити остаточний діагноз.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Діагностика мікроінвазивного раку шийки матки

• Кольпоскопія. Спостерігаються зміни у вагінальній частині шийки матки у вигляді атипового епітелію.
• Цитологічне дослідження. При мікрокарциномі діагностують ознаки вираженої дисплазії та атинії клітинного фону.
• Гістологічне дослідження. Вивчення мікропрепаратів виявляє порушення цілісності базальної мембрани, впровадження окремих пухлинних клітин та їх груп у нижчі шари; інвазія злоякісних елементів не перевищує 3 мм.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Діагностика інвазивного раку шийки матки

Огляд шийки матки в дзеркалах. Огляд пацієнток починається з огляду шийки матки в дзеркалах. Щоб запобігти травмуванню органу, ураженого пухлиною, шийку матки оголюють за допомогою ложкоподібного дзеркала та підйомника. У разі екзофітної форми раку виявляються червонуваті горбисті утворення з ділянками некрозу, які мають сірий колір.

Ендофітна форма характеризується збільшенням і потовщенням шийки матки, виразкою в області зовнішнього зіву.

Кольпоскопія. При екзофітній формі раку візуалізуються жовто-червоні утворення з чітко контурованими периферичними судинами штопороподібної форми. При ендофітній формі пухлина визначається як кратер з нерівними краями та бородавчастим дном, покритим некротичними масами.

Тест Шиллера не є специфічним для діагностики раку шийки матки, оскільки він дозволяє лише диференціювати нормальну та патологічно змінену ділянку вагінальної частини шийки матки.

Кольпомікроскопія допомагає встановити поліморфізм клітин та їх ядер з порушенням розташування клітинних елементів. Цитологічне дослідження виявляє велику кількість атипових клітин.

Гістологічне дослідження біоптату шийки матки має вирішальне значення в діагностиці злоякісних процесів. Точність патоморфологічного дослідження залежить від методу отримання матеріалу для дослідження. Тому біопсію слід проводити цілеспрямовано під контролем кольпоскопії.

Метастази раку шийки матки та їх діагностика. Метастази раку шийки матки переважно через лімфатичну систему; на кінцевій стадії захворювання лімфатичний шлях поширення раку може поєднуватися з гематогенним шляхом. Для виявлення метастазів раку шийки матки використовуються хромолімфографія, екскреторна урографія, ректоскопія, комп'ютерна томографія та ЯМР-спектроскопія.

[ 35 ]

Лікування раку шийки матки

Лікування раку шийки матки варіюється залежно від стадії захворювання:

• Стадія 0: Карцинома in situ (стадія 0) – місцеве лікування, лазерна абляція, кріохірургія, висічення патологічної ділянки; перевага надається хірургічному видаленню патологічної ділянки.
• Стадія IA1: Переважним методом лікування стадії IA1 є хірургічне втручання; тотальна гістеректомія, радикальна гістеректомія та конізація.
• Стадія IA2, IB, IIA: комбінована зовнішня променева брахітерапія та радикальна гістеректомія з тазовою лімфаденектомією для пацієнток із захворюванням стадії IB або IIA; радикальна вагінальна трахеектомія з дисекцією тазових лімфатичних вузлів.
• Стадія IIB, III або IVA: Хіміотерапія цисплатином та променева терапія.
• Стадія IVB та рецидивний рак: паліативна персоналізована терапія; променева терапія використовується для зупинки кровотечі та зменшення болю; системна хіміотерапія використовується при множинних метастазах.

Лікування преінвазивного раку шийки матки

Методом вибору в лікуванні пацієнток з преінвазивним раком шийки матки є конусна електроексцизія. Показаннями до радикального хірургічного втручання - екстирпації матки - є:

1. вік понад 50 років;
2. переважна локалізація пухлини в цервікальному каналі;
3. поширений анапластичний варіант із вростанням у залози;
4. відсутність ділянок, вільних від пухлинних клітин, у зразку, видаленому під час попередньої конізації;
5. неможливість проведення широкого висічення;
6. поєднання преінвазивного раку з іншими захворюваннями статевих органів, що потребують хірургічного втручання;
7. рецидив пухлини.

Якщо є протипоказання до хірургічного лікування, проводиться внутрішньопорожнинне гамма-опромінення.

Лікування мікроінвазивного раку шийки матки

Методом вибору в лікуванні мікрокарциноми є екстрафасціальна екстирпація матки, за наявності протипоказань до хірургічного втручання – внутрішньопорожнинна маткова терапія. Широка конізація для лікування преінвазивного раку використовується за комбінацією показань:

1. вік до 40 років;
2. рання стромальна інвазія (до 1 мм);
3. відсутність пухлинних клітин у дистальних ділянках біопсії;
4. високодиференційована форма раку, обмежена ектоцервіксом;
5. можливість динамічного, клінічного, цитологічного та кольпоскопічного контролю.

Лікування інвазивного раку шийки матки

• 1б етап – комбіноване лікування у двох варіантах: дистанційне або внутрішньопорожнинне опромінення з подальшою розширеною екстирпацією матки з придатками або розширена екстирпація матки з подальшою дистанційною гамма-терапією. За наявності протипоказань до хірургічного втручання – комбінована променева терапія (дистанційне та внутрішньопорожнинне опромінення).
• 2 стадія – у більшості випадків використовується комбінований метод опромінення; хірургічне лікування показано тим пацієнтам, у яких променева терапія не може бути проведена в повному обсязі, а ступінь локального поширення пухлини дозволяє радикальне хірургічне втручання.
• 3 етап – променева терапія в поєднанні із загальнозміцнюючим та детоксикуючим лікуванням.
• 4 етап – симптоматичне лікування.

У серпні 2014 року FDA схвалило бевацизумаб (Авастин) для лікування запущеного (метастатичного) раку шийки матки. Препарат схвалено для комбінованої хіміотерапії з паклітакселом та цисплатином або паклітакселом та топотеканом.

Профілактика

1. Систематична, науково обґрунтована пропаганда серед жінок про необхідність періодичних медичних оглядів для виявлення ранніх стадій пухлин.
2. Профілактичні огляди жінок, починаючи з 30 років, включаючи цитологічні дослідження вагінальних мазків.
3. Медичний огляд жінок із супутніми захворюваннями шийки матки.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Прогноз

Прогноз при раку шийки матки індивідуальний і залежить від морфологічної структури пухлини та стадії поширення злоякісного процесу. При відповідних лікувальних заходах п'ятирічна виживаність пацієнток з мікрокарциномою становить 80-90%, раком шийки матки I стадії - 75-80%, II стадії - 60%, III стадії - 35-40%.

Лікування пацієнток з раком шийки матки, пов'язаним з вагітністю. При виборі тактики лікування вагітних жінок з раком шийки матки враховується, що вагітність стимулює ріст злоякісних клітин.

Виявлення преінвазивного раку в першому триместрі вагітності є показанням до її переривання з обов'язковим вискоблюванням цервікального каналу та подальшою конізацією шийки матки; у другому та третьому триместрах вагітність може бути збережена до покладеного терміну за умови динамічного кольпоскопічного та цитологічного контролю.

При раку Ib та II стадії в першому та другому триместрах проводиться розширена екстирпація матки з придатками з подальшою променевою терапією; у третьому триместрі вагітності лікуванню раку шийки матки передує кесарів розтин.

Пацієнткам з раком III стадії проводять переривання вагітності або ампутацію матки з подальшою променевою терапією у першому та другому триместрах; у третьому триместрі вагітності – кесарів розтин, ампутацію матки, комбіновану променеву терапію.

[ 39 ], [ 40 ]