Дефіцит альфа-1-антитрипсину

Дефіцит альфа 1 антитрипсину - вроджений дефіцит переважно легеневого антіпротеазная альфа1-антитрипсину, що веде до збільшеної протеазной деструкції тканини і емфіземи у дорослих. Накопичення в печінці патологічного альфа1-антитрипсину може викликати захворювання печінки і у дітей, і у дорослих. Рівень антитрипсина сироватки менше 11 ммоль / л (80 мг / дл) підтверджує діагноз. Лікування дефіциту альфа1-антитрипсину передбачає припинення куріння, бронхолітичні засоби, раннє лікування інфекції і, в деяких випадках, замісну терапію альфа 1 антитрипсину. Важке захворювання печінки може зажадати трансплантації.

[1], [2],

Епідеміологія дефіциту альфа1-антитрипсину

Понад 95% людей з важким дефіцитом альфа1-антитрипсину і емфіземою є гомозиготними по аллели Z (PI * ZZ) і мають рівні альфа 1 антитрипсину приблизно 30-40 мг / дл (5-6 мкмоль / л). Поширеність в загальній популяції - 1 на 1500-5000. Найбільше страждають європеоїди Північної Європи; аллель Z рідко зустрічається у вихідців з Азії та представників негроїдної раси. Хоча емфізема часто зустрічається у пацієнтів PI * ZZ, у багатьох некурящих гомозигот емфізема не розвивається; у тих, у кого емфізема розвивається, зазвичай є сімейний анамнез ХОЗЛ. Курять PI * ZZ мають більш низьку тривалість життя, ніж некурящі PI * ZZ, і у тих, і у інших очікувана тривалість життя менша, ніж у некурящих і курців PI * MM. Некурящі PI * MM гетерозиготи можуть мати підвищений ризик розвитку більш швидкого зниження ОФВ збігом часу, ніж нормальні індивідууми.

Інші рідкісні фенотип включають PI * SZ і 2 типу з неекспрессірованнимі алелями, PI * Z-null і Pl * null-null. Фенотип null призводить до невизначеним серологічним рівнями альфа 1 антитрипсину. Нормальні серологічні рівні нізкофункціонального альфа1-антитрипсину можуть бути виявлені при рідкісних мутацій.

[3], [4], [5], [6]

Що викликає дефіцит альфа1-антитрипсину?

Альфа 1 антитрипсин - інгібітор нейтрофильной еластази (антипротеаз), головна функція якого - захистити легені від протеазно-опосередкованої деструкції тканини. Велика частина альфа1-антитрипсину синтезується клітинами печінки і моноцитами і пасивно поширюється через кровотік в легені; деяка частина в другу чергу проводиться альвеолярними макрофагами і епітеліоцитами. Будова білка (і, отже, функціональні можливості) і кількість циркулюючого альфа1-антитрипсину визначається Кодомінантність експресією батьківських алелей; було ідентифіковано та описано по фенотипу протеазний інгібітору (PI *) більше 90 різних алелей.

Спадкування деяких варіантів алелів викликає зміни в структурі молекули альфа 1 антитрипсину, які призводять до її полімеризації і затримки в гепатоцитах. Печіночне накопичення аберрантних молекул альфа 1 антитрипсину викликає холестатична жовтяниця новонароджених у 10-20% пацієнтів; у інших патологічний білок, ймовірно, руйнується, хоча точний захисний механізм не цілком ясний. Приблизно 20% випадків ураження печінки у новонароджених призводять до розвитку цирозу в дитинстві. Приблизно у 10% пацієнтів, у яких в дитинстві не було захворювання печінки, розвивається цироз печінки в дорослому віці. Залучення печінки збільшує ризик виникнення раку печінки.

У легкому дефіцит альфа1-антитрипсину збільшує активність нейтрофільної еластази, це сприяє деструкції легеневої тканини, що приводить до емфіземи (особливо у курців, так як дим сигарет також збільшує протеазний активність). Дефіцит альфа 1 антитрипсину, як вважається, є причиною 1-2% усіх випадків ХОЗЛ.

Інші порушення, можливо пов'язані з варіантами альфа1-антитрипсину, включають панникулит, небезпечне для життя кровотечу (за рахунок мутації, яка перенаправляє інгібуючий ефект альфа 1 антитрипсину з нейтрофільної еластази на фактор коагуляції), аневризми, неспецифічний виразковий коліт і гломерулонефрити.

Симптоми дефіциту альфа1-антитрипсину

Немовлята з ураженням печінки мають холестатична жовтяниця і гепатомегалию протягом першого тижня життя; жовтяниця зазвичай дозволяється до двох-або чотиримісячного віку. Цироз печінки може розвинутися в дитинстві або в дорослому віці.

Дефіцит альфа 1 антитрипсину зазвичай викликає ранню емфізему; симптоми дефіциту альфа1-антитрипсину - такі ж, як при ХОЗЛ. Залучення до процесу легких зустрічається раніше у курців, ніж у некурящих, але в обох випадках рідко розвивається до віку 25 років. Тяжкість ураження легень дуже варіює; легенева функція добре зберігається у деяких курців PI * ZZ і може бути серйозно погіршена у деяких некурящих PI * ZZ. Люди PI * ZZ, виявлені в популяційних дослідженнях (тобто не мають симптомів або легеневих захворювань), мають кращу легеневу функцію, незалежно від того, курять вони чи ні, в порівнянні з ідентифікованими пацієнтами (які були виявлені внаслідок наявності легеневих захворювань). Люди з групи невиявлених, з важким дефіцитом антитрипсину, які ніколи не курили, мають нормальну тривалість життя і тільки невелике погіршення легеневої функції. Обструкція дихальних шляхів зустрічається більш часто у чоловіків і людей з бронхіальною астмою, повторними інфекціями дихальних шляхів, професійними впливами пилу і сімейним анамнезом легеневих захворювань. Найчастіша причина смерті при дефіциті альфа 1 антитрипсину - емфізема, супроводжувана цирозом, часто з раком печінки.

Панікуліт - запальне захворювання підшкірних м'яких тканин - проявляється як індурірована, ніжні, знебарвлені плями або вузлики, зазвичай на нижній частині черевної стінки, сідницях і стегнах.

[7]

Діагностика дефіциту альфа1-антитрипсину

Дефіцит альфа 1 антитрипсину підозрюється у курців, у яких розвивається емфізема до 45 років; у некурящих без професійних шкідливих умов, у яких розвивається емфізема в будь-якому віці; у хворих з емфіземою переважно в нижніх частках (по даним рентгенографії грудної клітини); у хворих з сімейним анамнезом емфіземи або непоясненого цирозу; у хворих з паннікуліта; у новонароджених з жовтяницею або підвищенням ферментів печінки і у будь-якого пацієнта з непоясненим захворюванням печінки. Діагноз підтверджується дослідженням сироваткового рівня альфа1-антитрипсину (<80 мг / дл або <11 мкмоль / л).

[8], [9], [10]

Лікування дефіциту альфа1-антитрипсину

Лікування легеневої форми захворювання проводиться очищеним людським альфа1-антитрипсину (60 мг / кг внутрішньовенно протягом більш 45-60 хв, вводиться один раз в тиждень, або 250 мг / кг протягом більше 4-6 ч, вводиться 1 раз на місяць), який може підтримати рівень сироваткового альфа 1 антитрипсину вище цільового захисного рівня 80 мг / дл (35% норми). Оскільки емфізема призводить до постійних структурних змін, терапія не може поліпшити пошкоджену структуру легкого або функцію, але проводиться для припинення прогресії. Лікування дефіциту альфа1-антитрипсину надзвичайно дорого і тому призначене для пацієнтів некурящих, з незначними або помірними патологічними змінами легеневої функції і сиворотачним рівнем альфа 1 антитрипсину <80 мг / дл (<11 мкмоль / л). Лікування дефіциту альфа1-антитрипсину не призначається пацієнтам з важкою формою захворювання або з нормальним або гетерозиготних фенотипом.

Припинення куріння, використання бронхолітичних засобів і раннє лікування інфекцій дихальних шляхів особливо важливо для альфа 1 антитрипсин-дефіцитних пацієнтів з емфіземою. Експериментальні препарати типу фенілбутіровой кислоти, яка може повністю змінити метаболізм патологічних антитрипсиновая білків в гепатоцитах, стимулюючи таким чином виділення білків, знаходяться на стадії досліджень. Для людей з вираженим дефіцитом молодше 60 років необхідно розглянути варіанттрансплантаціі легкого. Скорочення обсягу легких для лікування емфіземи при дефіциті антитрипсину спірно. Генотерапія знаходиться на стадії дослідження.

Лікування захворювання печінки ефективно. Замісна ферментна терапія неефективна, тому що дефіцит альфа1-антитрипсину викликана патологічним метаболізмом, а не ферментним дефіцитом. Пацієнтам з печінковою недостатністю може бути проведена трансплантація печінки.

Лікування панникулита розроблено недостатньо. Використовуються глюкокортикоїди, антималярійні препарати і тетрациклін.

Який прогноз має дефіцит альфа1-антитрипсину?

Дефіцит альфа 1 антитрипсину має різний прогноз. Він пов'язаний, головним чином, зі ступенем ураження легень.