Муковісцидоз

Муковісцидоз - генетичне аутосомно-рецесивне моногенне захворювання, що характеризується порушенням секреції екзокринних залоз життєво важливих органів з ураженням насамперед дихальної та травної систем, важким перебігом і несприятливим прогнозом.

[1]

Епідеміологія

Частота муковісцидозу коливається від 1: 2 500 до 1 4600 новонароджених. Щорічно в світі народжується близько 45000 хворих на муковісцидоз. Частота носіїв гена муковісцидозу 3-4%, всього на земній кулі нараховується близько 275 млн. Чоловік - носіїв цього гена, з них близько 5 млн. Проживає в Росії, близько 12.5 млн. - в країнах СН.

[2], [3], [4], [5], [6],

Причини муковісцидоз

Муковісцидоз передається по аутосомно-рецесивним типом. Ген муковісцидозу розташований в 7 аутосоме, містить 27 екзонів і складається з 250 000 пар нуклеотидів.

В одному гені можливо безліч мутацій, причому кожна з них характерна для певної популяції або географічного регіону. Описано понад 520 мутацій, найчастішою з них є дельта-Р-508, тобто заміна амінокислоти фенілаланіну в 508 позиції.

[7], [8]

Патогенез

Внаслідок мутацій гена муковісцидозу порушуються структура і функція білка, названого МВТР-муковісцідозного трансмембранного регулятора. Цей білок виконує роль хлоридного каналу, який бере участь у водно-електролітному обміні епітеліальних клітин бронхопульмональной системи, шлунково-кишкового тракту, підшлункової залози, печінки, репродуктивної системи. В результаті порушення функції і структури білка МВТР всередині клітини накопичуються іони хлору Cl ^- ). Це призводить до зміни електричного потенціалу в просвіті вивідних проток, що сприяє надходженню в великій кількості іонів натрію (Na ⁺ ) з просвіту протоки всередину клітини і далі посиленому всмоктуванню води з навколо-простору.

Внаслідок зазначених змін згущується секрет більшості залоз зовнішньої секреції, порушується його евакуація, що призводить до виражених вторинних порушень в органах і системах, найбільш вираженим в бронхопульмональной і травної системах.

У бронхах розвивається хронічний запальний процес різної інтенсивності, різко порушується функція миготливого епітелію, мокрота стає дуже в'язкою, густою, дуже важко евакуюється, спостерігається її застій, формуються бронхіоло- і бронхоектази, які з плином часу стають все більш поширеними. Зазначені зміни призводять до наростання гіпоксії і формування хронічного легеневого серця.

Хворі на муковісцидоз надзвичайно схильні до розвитку хронічного запального процесу в бронхопульмональной системі. Це пов'язано з вираженими порушеннями в системі місцевої бронхопульмональной захисту (зниження рівня IgA, інтерферону, фагоцитарної функції альвеолярнихмакрофагів і лейкоцитів).

Велика роль у розвитку хронічного запалення в бронхопульмональной системі належить альвеолярним макрофагам. Вони продукують у великій кількості ІЛ-8, який різко посилює хемотаксис нейтрофілів в бронхіальному дереві. Нейтрофіли у великій кількості скупчуються в бронхах і разом з епітеліальними клітинами виділяють безліч прововоспалітельних цитокінів, в тому числі ІЛ-1, 8, 6, фактор некрозу пухлини, а також лейкотрієни.

Важливу роль в патогенезі ураження бронхопульмональной системи грає також висока активність ферменту еластази. Розрізняють екзогенну і ендогенну еластазу. Перша продукується бактеріальною флорою (особливо синьогнійної палички), друга - нейтрофільними лейкоцитами. Еластаза руйнує епітелій і інші структурні елементи бронхів, що сприяє подальшому порушенню мукоциліарного транспорту і якнайшвидшому формуванню бронхоектазів.

Нейтрофільними лейкоцитами виділяються також і інші протеолітичні ферменти. Протидіють впливу протеолітичних ферментів і, отже, захищають бронхопульмональной систему від їх впливу, що ушкоджує а1-анппріпсін і секреторний інгібітор Лейкопротеаза. Однак, на жаль, у хворих на муковісцидоз ці захисні фактори придушуються значною кількістю нейтрофильной протеази.

Всі зазначені обставини сприяють впровадженню інфекції в бронхопульмональной систему, розвитку хронічного гнійного бронхіту. До того ж слід врахувати, що дефектний білок, який кодується геном муковісцидозу, змінює функціональний стан епітелію бронхів, що сприяє адгезії до бронхиальному епітелію бактерій, в першу чергу синьогнійної палички.

Поряд з патологією бронхопульмональной системи при муковісцидозі спостерігається також виражене ураження підшлункової залози, шлунка, товстого і тонкого кишечника, печінки.

[9], [10], [11],

Симптоми муковісцидоз

Муковісцидоз проявляється різноманітною клінічною симптоматикою. У новонароджених захворювання може маніфестувати меконіальної илеусом. Внаслідок нестачі або навіть повної відсутності трипсину меконій стає дуже щільним, в'язким, накопичується в ілеоцекальногообласті. Далі розвивається кишкова непрохідність, яка проявляється інтенсивної блювотою з домішкою жовчі, здуттям живота, відсутністю виділення меконію, розвитком симптомів перитоніту, швидким наростанням клінічних проявів важкого синдрому інтоксикації. Дитина може померти в перші дні життя, якщо не буде вироблено термінове хірургічне втручання.

У менш важких випадках характерною ознакою муковісцидозу є рясний, частий стілець, мазевідний, з великою кількістю жиру, з дуже неприємним запахом. У 1/3, хворих спостерігається випадання прямої кишки.

В подальшому у хворих зберігається порушення функції кишечника, розвивається синдром мальабсорбції, різке порушення фізичного розвитку, важкі гіповітаміноз.

На першому-другому році життя дитини з'являються симптоми ураження бронхопульмональной системи (легка форма захворювання), що проявляється кашлем, який може бути надзвичайно вираженим і нагадувати кашель при коклюші. Кашель супроводжується ціанозом, задишкою, відділенням густого мокротиння, спочатку слизової, а потім гнійної. Поступово формується клінічна картина хронічного обструкгівного бронхіту і бронхоектазів, емфіземи легенів і дихальної недостатності. Діти надзвичайно схильні до гострих респіраторно-вірусних і бактеріальних інфекцій, що сприяє загострень і прогресування бронхопульмональной патології. Можливий розвиток інфекційно-залежною бронхіальної астми.

У дітей шкільного віку муковісцидоз може проявлятися «кишковими коліками". Пацієнти скаржаться на сильні болі у животі, здуття живота, багаторазову блювоту. При пальпації живота визначаються щільні утворення, розташовані в проекції товстого кишечника - калові маси, змішані з густою щільною слизом. Діти дуже схильні до розвитку гіпохлоремічний алкалоз в зв'язку з надмірною виведенням солі з потом в жарку погоду, при цьому на шкірі дитини з'являється «сольовий іній».

Ураження бронхопульмональной системи у дорослих

Ураження бронхопульмональной системи у хворих на муковісцидоз (легенева форма захворювання) характеризується розвитком хронічного гнійного обструктивного бронхіту, бронхоектазів, хронічної пневмонії, емфіземи легенів, дихальної недостатності, легеневого серця. У деяких хворих розвиваються пневмоторакс і інші ускладнення муковісцидозу: ателектази, абсцеси легенів, кровохаркання, легенева кровотеча, інфекційно-залежна бронхіальна астма.

Хворі скаржаться на болісний нападоподібний кашель з дуже в'язкою, важко відокремлюємо слизисто-гнійної мокротою, іноді з домішкою крові. Крім того, надзвичайно характерна задишка спочатку при фізичному навантаженні, а потім і в спокої. Задишка зумовлена обструкцією бронхів. Багато хворих скаржаться на хронічний нежить, обумовлений поліпоз і синуїтом. Характерні також значна слабкість, прогресуюче зниження працездатності, часті гострі респіраторно-вірусні захворювання. При огляді звертають на себе увагу блідість шкіри, одутлість лиця, ціаноз видимих слизових оболонок, виражена задишка. При розвитку декомпенсованого легеневого серця з'являються набряки на ногах. Можуть спостерігатися потовщення кінцевих фаланг пальців кистей у вигляді барабанних паличок, а нігтів - у вигляді годинникових скелець. Грудна клітка набуває бочкообразную форму (у зв'язку з розвитком емфіземи легенів).

При перкусії легень визначаються ознаки емфіземи - коробковий звук, різке обмеження рухливості легеневого краю, опущення нижньої межі легень. При аускультації легких виявляються жорстке дихання з подовженим видихом, розсіяні сухі хрипи, вологі середньо і хрипи. При різко вираженою емфіземи легенів дихання різко ослаблене.

[12], [13]

Позалегеневі прояви муковісцидозу

Позалегеневі прояви муковісцидозу бувають досить значно виражені і зустрічаються часто.

[14], [15]

Ураження підшлункової залози

Недостатність зовнішньосекреторної функції підшлункової залози різного ступеня вираженості спостерігається у 85% хворих на муковісцидоз. При незначному ураженні підшлункової залози синдроми мальдигестії і мальабсорбції відсутні, є лише лабораторні прояви зовнішньосекреторної недостатності (низький рівень трипсину і ліпази в крові і дуоденальному вмісті і нерідко виражена стеаторея). Відомо, що для запобігання синдрому мальдигестии досить секреції всього від 1 до 2% загальної ліпази. Клінічно проявляються лише значні порушення зовнішньосекреторної функції.

У нормальних умовах в ацинусах підшлункової залози продукується секрет рідкої консистенції, багатий ферментами. При просуванні секрету по вивідній протоці відбувається його збагачення водою і аніонами, і він стає ще більш рідким. При муковісцидозі в зв'язку з порушенням структури і функції трансмембранного регулятора (хлоридного каналу) в секрет підшлункової залози не надходить достатньої кількості рідини, він стає в'язким, і швидкість його просування по вивідній протоці різко сповільнюється. Білки секрету осідають на стінках дрібних вивідних проток, в результаті чого розвивається їх обструкція. У міру прогресували захворювання в кінцевому підсумку розвиваються деструкція і атрофія ацинусів - формується хронічний панкреатит з зовнішньосекреторної недостатністю підшлункової залози. Це отримує клінічне відображення в розвитку синдромів мальдигестии і мальабсорбції. Панкреатическая недостатність є основною причиною мальабсорбції жиру при муковісцидозі, однак, як правило, це спостерігається при значно вираженому дефіциті ліпази. Forsher і Durie (1991) вказують, що при повній відсутності панкреатичної ліпази жир розщеплюється і засвоюється на 50-60%, що обумовлено наявністю шлункової і слинної (під'язикової) липаз, активність яких близька до нижньої межі норми. Поряд з порушенням розщеплення і всмоктування жирів відзначається порушення розщеплення і реабсорбції білків. З калом втрачається близько 50% білка, що надходить з їжею. Всмоктування вуглеводів страждає в меншій мірі незважаючи на дефіцит α-амілази, проте може значно порушуватися метаболізм вуглеводів.

Ураження підшлункової залози проявляється розвитком синдрому мальдигестии і мальабсорбції зі значним схудненням, рясним жирним стільцем.

Розвитку синдромів мальдигестии і мальабсорбції сприяє також тяжке порушення функції кишкових залоз, порушення виділення кишкового соку і зниження вмісту в ньому кишкових ферментів.

Синдроми мальдигестії і мальабсорбції називають також кишковою формою муковісцидозу.

Порушення инкреторной функції підшлункової залози (цукровий діабет) спостерігається у хворих на муковісцидоз на пізніх стадіях захворювання (у 2% дітей і у 15% дорослих)

[16], [17], [18], [19]

Ураження печінки і жовчовивідних шляхів

У 13% хворих змішаною та кишковою формою муковісцидозу розвивається цироз печінки. Він найбільш типовий для мутацій W128X, дельта-Р508 і Х1303К. У 5-10% хворих виявляється біліарний цироз печінки з портальною гіпертензією. За даними Welch, Smith (1995) клінічні, морфологічні, лабораторні, інструментальні ознаки ураження печінки виявляються у 86% хворих на муковісцидоз.

У багатьох хворих на муковісцидоз розвивається також хронічний холецистит, часто калькульозний.

Порушення функції статевих залоз

У хворих на муковісцидоз може спостерігатися азооспермия, що є причиною розвитку безпліддя. Знижена фертильність характерна також для жінок.

Стадії

Розрізняють три ступеня тяжкості легеневої форми муковісцидозу.

Легка форма муковісцидозу характеризується рідкими загостреннями (не частіше одного разу на рік), в періоди ремісій клінічні прояви практично відсутні, хворі працездатні.

Перебіг середньої важкості - загострення спостерігаються 2-3 рази на рік і тривають близько 2 місяців і довше. У фазі загострення спостерігаються інтенсивний кашель з важко відокремлюємо мокротиння, задишка навіть при незначному фізичному навантаженні, субфебрильна температура тіла, загальна слабкість, пітливість. Одночасно є порушення функції підшлункової залози. У фазі ремісії працездатність повністю не відновлюється, зберігається задишка при фізичному навантаженні.

Важкий перебіг характеризується дуже частими загостреннями захворювання. Ремісії практично відсутні. У клінічній картині на перший план виступає важка дихальна недостатність, симптоматика хронічного легеневого серця, часто декомпенсованого, характерно кровохаркання. Спостерігається значне зниження маси тіла, хворі повністю непрацездатні. Як правило, важкої бронхопульмональной патології супроводжує і різко виражене порушення функції підшлункової залози.

[20], [21], [22], [23]

Форми

1. Бронхо-легеневі ураження
   • Повторні і рецидивні пневмонії із затяжним перебігом.
   • Абсцедуючі пневмонії, особливо у дітей грудного віку.
   • Хронічні пневмонії, особливо двосторонні.
   • Бронхіальна астма, рефрактерна до традиційної терапії.
   • Рецидивуючі бронхіти, бронхіоліти, особливо з висівом Pseudomonas aeruginosa.
2. Зміни шлунково-кишкового тракту
   • Меконіальний ілеус і його еквіваленти.
   • Синдром порушеного кишкового всмоктування неясного генезу.
   • Жовтяниця обструктивного типу у новонароджених із затяжним перебігом.
   • Цирози печінки.
   • Цукровий діабет.
   • Гастроэзофагальный рефлюкс.
   • Холелітіаз.
   • Випадання прямої кишки.
3. Зміни інших органів і систем
   • Порушення росту і розвитку.
   • Затримка статевого розвитку.
   • Чоловіче безпліддя.
   • Поліпи носа.
   • Сібси з сімей з хворими на муковісцидоз.

[24]

Ускладнення і наслідки

Ускладнення з боку органів шлунково-кишкового тракту включають:

• Цукровий діабет розвивається у 8-12% пацієнтів у віці старше 25 років.
• Фіброзуюча колонопатія.
• Меконіальної непрохідність кишечника в неонатальному періоді (у 12% новонароджених з муковісцидозом, дистальний синдром кишкової непрохідності, ректальний пролапс, виразкова хвороба і гастроезофагеальна рефлюксна хвороба.

Ускладнення з боку печінки:

• Жирова дистрофія печінки (у 30-60% хворих),
• Фокусний біліарний цироз, многоузловой біліарний цироз печінки, і котра пов'язана з ними портальна гіпертензія.

Портальна гіпертензія іноді призводить до смерті внаслідок варикозних розширених вен стравоходу.

Поширеність холециститу і жовчнокам'яної хвороби вище у пацієнтів з муковісцидозом, ніж в інших осіб.

Затримка статевого дозрівання і зниження фертильності і інші ускладнення. У більшості чоловіків спостерігається азооспермія і недорозвинення сім'явиносних проток.

[25], [26]

Діагностика муковісцидоз

Загальний аналіз крові - характерна анемія різного ступеня вираженості, зазвичай нормо-або гіпохромна. Анемія має поліфакторних генез (зниження всмоктування заліза і вітаміну В12 в кишечнику внаслідок розвитку синдрому мальабсорбції). Можлива лейкопенія, при розвитку гнійного бронхіту і пневмонії - лейкоцитоз, збільшення ШОЕ.

Загальний аналіз сечі - без істотних змін, в окремих випадках спостерігається незначна протеїнурія.

Копрологическое дослідження - спостерігаються стеаторея, креаторея. Becker (1987) рекомендує вимір в калі хімотрипсину і жирних кислот. Перед визначенням химотрипсина в калі необхідно відмінити прийом травних ферментів не менше ніж за 3 дні до дослідження. При муковісцидозі кількість химотрипсина в калових масах знижено, а кількість жирних кислот збільшено (нормальне виділення жирних кислот - менше 20 ммоль / добу). Необхідно брати до уваги, що підвищене виділення з калом жирних кислот спостерігається також при:

• дефіциті кон'югованих жирних кислот в тонкому кишечнику при печінкової недостатності, непрохідності жовчних шляхів, значному бактеріальному заселенні тонкого кишечника (при цьому відбувається інтенсивний гідроліз жовчних кислот);
• нілі;
• целіакії (при розвитку синдрому мальабсорбції);
• ентериті;
• кишкові лімфоми;
• хвороби Уиппла;
• харчової алергії;
• прискореному транзит харчових мас при діареях різного генезу, карциноїдних синдромі, тиреотоксикозі.

Біохімічний аналіз крові - зниження вмісту загального білка і альбуміну, збільшення рівня альфа2 і гамма-глобулінів, білірубіну і амінотрансфераз (при ураженні печінки), зниження активності амілази, ліпази, трипсину і рівня заліза, кальцію (при розвитку синдрому мальдигестии, мальабсорбції).

Аналіз мокротиння - наявність великої кількості нейтрофільних лейкоцитів і мікроорганізмів (при бактеріоскопії мокротиння).

Дослідження всмоктувальної функції тонкого кишечника і функції підшлункової залози - виявляються значні порушення.

Рентгенологічне дослідження легенів - виявляє зміни, вираженість яких залежить від тяжкості та фази перебігу захворювання. Найбільш характерними змінами є:

• посилення ітяжістость легеневого малюнка за рахунок перибронхіальних інтерстиціальних змін;
• розширення коренів легень;
• картина часточкових, субсегментарних або навіть сегментарних ателектазов легких;
• підвищення прозорості легеневих полів, переважно у верхніх відділах, низьке стояння і недостатня рухливість діафрагми, розширення загрудинної простору (прояв емфіземи легенів);
• сегментарна або полісегментарна інфільтрація легеневої тканини (при розвитку пневмонії).

Бронхографія - виявляє зміни, зумовлені обструк цією бронхів в'язкою мокротою (фрагментованість заповнення бронхів контрастом, нерівність контурів, феномен обриву бронхів, значне зменшення числа бічних гілок), а також бронхоекгази (циліндричні, змішані), що локалізуються переважно в нижніх відділах легких.

Бронхоскопія - виявляє дифузний гнійний бронхіт з великою кількістю густий, в'язкого мокротиння і фібринозних плівок.

Спірографія - вже на ранніх стадіях хвороби виявляє дихальну недостатність обструктивного типу (зниження ФЖЄЛ, ОФВ1 індексу Тиффно), рестриктивно (зниження ЖЕЛ) або найчастіше обструктивної-рестриктивно (зниження ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВ1, індексу Тиффно).

Потового тест (дослідження електролітів поту) Гібсона і Кука - стимуляція потовиділення за допомогою електрофорезу з пілокарпіном з подальшим визначенням в поті хлоридів. Doerehuk (1987) описує пробу наступним чином. Електрофорез пилокарпина проводиться в області передпліччя, сила електричного струму 3 мА. Після очищення шкіри дистильованою водою піт збирають за допомогою фільтрувального паперу, що накладається на стимульований ділянку, прикритий марлею, щоб уникнути випаровування з неї. Через 30-60 хвилин фільтрувальну папір видаляють і елюіруют в дистильованої воді. Вимірюють кількість зібраного поту. Для отримання надійних результатів необхідно зібрати не менше 50 мг (краще 100 мг) поту.

При концентрації хлоридів більше 60 ммоль / л діагноз муковісцидозу вважається ймовірним; при концентрації хлоридів більше 100 ммоль / л - достовірним; при цьому різниця в концентрації хлору і натрію не повинна перевищувати 8-10 ммоль / л. Hadson (1983) рекомендує при прикордонному значенні вмісту натрію і хлоридів в поті ставити пробу з преднізолоном (прийом по 5 мг всередину протягом 2 днів з наступним визначенням електролітів в поті). У осіб, які не страждають на муковісцидоз, рівень натрію в поті знижується до величини нижньої межі норми, при муковісцидозі - не змінюється. Потову пробу рекомендується проводити кожній дитині з хронічним кашлем.

Аналіз плям крові або зразків ДНК на мажорні мутації гена муковісцидозу - найбільш чутливий і специфічний тест діагностики. Однак цей метод доцільний для країн, де частота мутації дельта-Р508 вище 80%. Крім того, методика дуже дорога і технічно складна.

Пренатальна діагностика муковісцидозу - проводиться за допомогою визначення ізоензимів лужноїфосфатази в навколоплідних водах. Цей метод стає можливим з 18-20 тижнів вагітності.

Основними критеріями діагностики муковісцидозу можна вважати наступні:

• вказівки в анамнезі на відставання в дитинстві у фізичному розвитку, рецидивуючі хронічні захворювання органів дихання, диспепсичні порушення і діарею, наявність муковісцидозу у найближчих родичів;
• хронічний обструктивний бронхіт, часто рецидивний, з розвитком бронхоектазів і емфіземи легенів, часто рецидивуюча пневмонія;
• хронічний рецидивуючий панкреатит з вираженим зниженням зовнішньосекреторної функції, синдром мальабсорбції;
• підвищений вміст хлору в поті хворого;
• безпліддя при збереженої статевої функції.

Успішною діагностиці та диференціальної діагностики муковісцидозу сприяє виділення груп ризику.

Програма обстеження при муковісцидозі

1. Загальний аналіз крові, сечі, мокротиння.
2. Бактеріологічний аналіз мокротиння.
3. Копрологіческій аналіз.
4. Біохімічний аналіз крові: визначення вмісту загального білка і білкових фракцій, глюкози, білірубіну, амінотрансфераз, лужної фосфатази, гамма-глютамілтранспептидази, калію, кальцію, заліза, ліпази, амілази, трипсину.
5. Дослідження функції підшлункової залози і всмоктувальної функції кишечника.
6. Рентгеноскопія і рентгенографія легенів, КТ легенів.

7. ЕКГ.
8. Ехокардіографія.
9. Бронхоскопія і бронхографія.
10. Спірографія.
11. Потова проба.
12. Консультація лікаря-генетика.
13. Аналіз плям крові або зразків ДНК на мажорні мутації гена муковісцидозу.

[27], [28], [29], [30]

Лікування муковісцидоз

Тип і ступінь тяжкості симптомів муковісцидозу можуть сильно відрізнятися, тому типового плану лікування не існує, воно індивідуальне в кажод конкретному випадку.

Терапія складається з наступних лікувальних заходів:

• Дихальна гімнастика і постуральний дренаж, яка допомагає позбутися від густого слизу, яка накопичуватися в легенях. Деякі методи очищення дихальних шляхів вимагають допомоги з боку членів сім'ї, друзів або пульмонолога. Багато людей використовують надувний грудної жилет, який вібрує з високою частотою.

• Інгаляційні препарати, які надають бронхорасшірающій, дренуючих (муколітики) і антибактеріальний ефекти (наприклад, фторхінолони).
• Препарати, що містять ферменти підшлункової залози для поліпшення травлення. Ці препарати приймаються під час їжі.
• Полівітаміни (включаючи жиророзчинні вітаміни).

У 2015 році FDA схвалило другий препарат для лікування муковісцидозу, який впливає на дефектний білок, відомий як CFTR. Перший препарат, так званий CFTR модулятор, був затверджений в 2012 році. Очікується, що CFTR модулятори можуть продовжити життя деяких людей з муковісцидозом на десятки років.

Хірургічне лікування може знадобитися для лікування наступних респіраторних ускладнень:

• Пневмоторакс, масивний рецидивирующее або постійне кровохаркання, носові поліпи, стійкий і хронічний синусит.
• Меконіальної непрохідність, інвагінація, випадання прямої кишки.

Трансплантація легенів виконується в термінальній стадії хвороби.

Прогноз

Середній вік виживання пацієнтів з муковісцидозом варіюється від 35 до 40 років. Середній вік виживання у чоловіків вище, ніж у женшин.

Завдяки сучасним стратегіям лікування 80% пацієнтів досягають зрілого віку. Проте, муковісцидоз істотно обмежує функціональні можливості хворого. Ліки від цієї хвороби досі не розроблено.

[31], [32]