Ахондроплазія

Існує чимало рідкісних захворювань вродженого характеру, і одним з них є порушення росту кісток - ахондроплазия, яка призводить до вираженої непропорційною низькорослості.

У розділі аномалій розвитку МКБ-10 код даного типу спадкової кістково-хрящової дисплазії з дефектами росту трубчастих кісток і хребта - Q77.4 [1]

Епідеміологія

Щодо поширеності ахондроплазії статистичні дані різних досліджень неоднозначні. Одні стверджують, що дана аномалія зустрічається у одного новонародженого з 10 тис., Інші - у одного з 26-28 тис., Треті - 4-15 випадків на 100 тис. [2]

Також є інформація, що при віці батька, що перевищує 50 років, частота ахондроплазії у дітей становить один випадок на 1875 новонароджених.

Причини ахондроплазії

Причина ахондроплазії криється в порушенні остеогенезу, зокрема, одного з видів внутрішньоутробного окостеніння діафізів трубчастих кісток скелета - внутрішньохрящової (ендохондрального) оссификации, в процесі якої відбувається видозміна хряща в кісткову тканину. Детальніше див. -  Розвиток і зростання кісток

Порушення оссификации довгих кісток, тобто ахондроплазия плода відбувається через мутації в гені мембранних тирозинкіназ - рецептора фактора росту фібробластів 3 (FGFR3 на хромосомі 4p16.3), який впливають на ріст і диференціювання клітин. Наявність мутацій FGFR3 пов'язують з генетичною нестабільністю і зміною числа хромосом (анеуплоїдій).

Дитині ахондроплазия передається як аутосомно-домінантна ознака, тобто він отримує одну копію мутантного гена (яка є домінуючою) і один нормальний ген на парі нестатевих (аутосомних) хромосом. Таким чином, тип спадкування цієї вади аутосомно-домінантний, і аномалія здатна виявлятися у 50% нащадків, коли комбінація алелей даного гена (генотип) схрещується.

Крім того, мутації можуть бути спорадичними, і, як показує практика, в 80% випадків діти з ахондроплазією народжуються у батьків нормального росту.

Фактори ризику

Основні фактори ризику народження дітей з ахондроплазією спадкові. Якщо один з батьків має даний порок, то ймовірність народження хворої дитини оцінюється в 50%; при наявності цієї аномалії у обох батьків - також 50%, але з 25% ризиком гомозиготной ахондроплазії, що приводить до смерті до народження або в ранньому дитинстві.

З віком батька (ближче до 40 голам і старше) ризик нової мутації (мутації de novo) гена FGFR3 підвищується.

Патогенез

Пояснюючи патогенез ахондроплазії, фахівці підкреслюють важливість трансмембранного білка тирозин-протеїнкінази (кодованого геном FGFR3) в регуляції поділу, диференціювання та апоптозу клітин хрящової тканини ростових пластин - хондроцитов, а також нормального розвитку скелета - остеогенеза і мінералізації кісткової тканини.

В період ембріонального розвитку - при наявності генної мутації - рецептори фактора росту фібробластів 3 стають більш активними. Посилення їх функцій порушує передачу клітинних сигналів і взаємодія позаклітинної частини даного білка з поліпептидними факторами росту фібробластів (FGF). Внаслідок цього відбувається збій: стадія проліферації клітин хрящової тканини стає коротшим, а їх диференціювання починається раніше, ніж передбачалося. Все це веде неправильного формування і зрощенню кісток черепа і скелетної дисплазії - зменшення довгих кісток, що супроводжується вираженою низькорослістю або карликовість.

І дві третини випадків карликовості пов'язано саме з ахондроплазією.

Симптоми ахондроплазії

Аномальний ріст кісток викликає такі клінічні симптоми ахондроплазії, як:

• виражена низькорослість (непропорційна карликовість) із середнім ростом дорослого 123-134 см; 
• вкорочення проксимальних відділів нижні і верхні кінцівки при відносно нормальному розмірі торса;
• укорочені пальці рук і ніг;
• збільшена голова (макро або мегалоцефалія); [3]
• специфічні риси лиця у вигляді виступаючого чола і гіпоплазії середньої частини лиця- втиснула перенісся.
• вузький краніоцервікального перехід. Деякі діти з ахондроплазією вмирають на першому році життя від ускладнень, пов'язаних з краніоцервікального переходом; популяційні дослідження показують, що цей надлишковий ризик смерті може досягати 7,5% без оцінки і втручання. [4]
• дисфункція середнього вуха часто є проблемою [5], і при неправильному лікуванні може привести до кондуктивної приглухуватості достатньої ступеня тяжкості, щоб перешкодити розвитку мовлення. Більш ніж половині дітей потрібно установка трубки для вирівнювання тиску. [6] В цілому, близько 40% людей з ахондроплазією страждають функціонально значущою втратою слуху. Розвиток експресивної мови також часто затримується, хоча сила зв'язку між втратою слуху і проблемами експресивної мови сумнівна.
• викривлення гомілок дуже часто зустрічається у хворих ахондроплазією. Більше 90% нелікованих дорослих мають деяку ступінь поклону. [7] «Поклоніння» насправді являє собою складну деформацію, що виникає в результаті поєднання бокового нахилу, внутрішнього скручування великогомілкової кістки і динамічної нестабільності коліна. [8]

Для немовлят з ахондроплазією характерна м'язова гіпотонія, через яку вони пізніше починають освоювати навички руху і ходити. Інтелект і когнітивні здібності при цьому пороці розвитку не страждають. [9], [10]

Наслідки і ускладнення

Для даного типу спадкової кістково-хрящової дисплазії властиві такі ускладнення і наслідки:

• рецидивні інфекції вуха;
• обструктивного апное уві сні;
• гідроцефалія;
• неправильний прикус і скрученность зубів:
• деформація ніг (варусна або вальгусна) зі зміною ходи;
• гіпертрофований  лордоз поперекового відділу хребта  або його викривлення (грудопоперековий кіфоз або поперековий сколіоз) - з болями в спині при ходьбі;
• суглобові болі (через неправильне розташування кісток або здавлення нервових корінців);
• стеноз хребетного каналу і здавлення спинного мозку; Найбільш частою медичної скаргою в зрілому віці є симптоматичний стеноз хребетного каналу з залученням L1-L4. Симптоми варіюються від переміжної, зворотної кульгавості, викликаної фізичним навантаженням, до важких необоротних порушень функції ніг і утримання сечі. [11] Кульгавість і стеноз можуть викликати як сенсорні (оніміння, біль, відчуття важкості), так і рухові симптоми (слабкість, спотикання, обмежена витривалість при ходьбі). Судинна кульгавість виникає в результаті набухання кровоносних судин після стояння і ходьби і повністю оборотна при відпочинку. Стеноз хребетного каналу - це фактичне ушкодження спинного мозку або нервового корінця стенозірованной кісткою хребетного каналу, і симптоми незворотні. Симптоми, локалізовані на певному дерматоме, можуть бути результатом стенозу певних отворів нервових корінців.
• зменшення грудного відділу з обмеженням зростання легких і зниженням їх функції (у вигляді сильної задишки). У дитинстві невелика група людей з ахондроплазією має обмежувальні легеневі проблеми. Маленькі груди і підвищена податливість грудної клітини в сукупності призводять до зменшення обсягу легень і рестриктивному захворювання легенів  [12]

Інші ортопедичні проблеми

• Слабкість суглобів. Більшість суглобів в дитинстві гіпермобільністю. Загалом, це має незначні наслідки, за винятком нестабільності колінного суглоба у деяких людей.
• Дискоїдний бічний меніск. Ця недавно виявлена структурна аномалія може призводити до хронічного болю в колінах у деяких людей. [13]
• Артрит. Конститутивна активація FGFR-3, як при ахондроплазії, може захищати від розвитку артриту. [14]
• Чорний акантоз спостерігається приблизно у 10% людей з ахондроплазією. [15]У цій популяції це не відображає гиперинсулинемию або злоякісне новоутворення.

Гомозиготна ахондроплазия, викликана двуаллельнимі патогенними варіантами нуклеотиду тисяча сто тридцять вісім FGFR3, являє собою серйозне захворювання з радіологічними змінами, якісно відмінними від таких при ахондроплазії. Рання смерть настає в результаті дихальної недостатності через невелику грудної клітини та неврологічного дефіциту через цервікомедуллярного стенозу [Hall 1988].

Діагностика ахондроплазії

У більшості пацієнтів діагностика ахондроплазії проводиться на підставі характерних клінічних ознак і рентгенологічних даних. У немовлят або при відсутності деяких симптомів, щоб поставити точний діагноз використовується генетичне тестування -  аналіз на каріотип . [16]

При проведенні  пренатальної діагностика  методом молекулярної генетики можуть бути зроблені аналізи амніотичної (навколоплідної) рідини або зразка ворсин хоріона.

Ознаки ахондроплазії на  УЗД плоду  - вкорочення кінцівок та типові риси лиця- візуалізуються після 22 тижня вагітності.

Інструментальна діагностика також включає рентген скелета або  УЗД кісток . І рентгенографія підтверджує діагноз за такими даними, як великий череп з вузьким потиличних отвором і відносно невеликим підставою; коротким трубчастим кісткам і укороченим ребрах; коротким і сплощеним тіл хребців; судженого хребетного каналу, зменшеному розміром крил клубової кістки.

Диференціальна діагностика

Необхідна диференціальна діагностика з  гіпофізарний нанізм (карликовість) , вродженої спонділоепіфізарная і діастрофіческой дисплазією, гіпохондроплазіей, синдромами Шерешевського-Тернера і Нунана, псевдоахондроплазіей. Так, відмінність псевдоахондроплазіі від ахондроплазії полягає в тому, що у пацієнтів з карликовість при псевдоахондроплазіі розмір голови і риси лиця нормальні.

Лікування ахондроплазії

Рекомендації зі спостереження за здоров'ям дітей з ахондроплазією були викладені Комітетом з генетики Американської академії педіатрії. Ці рекомендації служать керівництвом і не замінюють прийняття індивідуальних рішень. Недавній огляд [Pauli & Botto 2020] також містить рекомендації керівництва. Існують спеціалізовані клініки з лікування дисплазії скелета; їх рекомендації можуть незначно відрізнятися від цих загальних рекомендацій.

Рекомендації включають (але не обмежуються) наступне.

Гідроцефалія. При появі ознак або симптомів підвищеного внутрішньочерепного тиску (наприклад, прискорення зростання голови, постійно випирає джерельце, помітне збільшення виступу поверхневих вен на лиці, дратівливість, блювота, зміни зору, головний біль) необхідно напрямок до нейрохірурга.

Передбачувана етіологія гідроцефалії при ахондроплазії - підвищений внутрішньочерепний венозний тиск внаслідок стенозу яремних отворів. Таким чином, стандартним лікуванням було вентрикулоперитонеальное шунтування. Проте, ендоскопічна третя вентрікулостомія може бути корисною у деяких людей,  [17]маючи на увазі, що інші механізми, такі як закупорка вихідних отворів четвертого шлуночка через краніоцервікального стенозу, можуть мати значення. [18]

Звуження краніоцервікального переходу. Кращі предиктори необхідності субокципитальной декомпресії:

• Гіперрефлексія або клонус нижніх кінцівок
• Центральне гіпопное при полісомнографії
• Зменшення розміру потиличного отвори, певне за допомогою комп'ютерної томографії краніоцервікального переходу і в порівнянні з нормами для дітей з ахондроплазією. [19]
• Ознаки компресії спинного мозку і / або аномалії сигналу, зваженого по Т 2; недавно було запропоновано в якості ще одного фактора, який слід враховувати при прийнятті рішення про роботу. 

Якщо є чіткі ознаки симптоматичної компресії, слід в терміновому порядку звернутися до дитячого нейрохірурга для проведення декомпрессионной операції. [20]

Обструктивного апное уві сні. Лікування може включати наступне:

• Аденотонзіллектомія
• Позитивний тиск в дихальних шляхах
• Трахеостомия в крайніх випадках
• зменшення ваги

Ці втручання можуть призвести до поліпшення порушеного сну і деякого поліпшення неврологічної функції. [21]

У рідкісних випадках, коли обструкція досить серйозна, щоб зажадати трахеостомии, хірургічне втручання з просування середньої зони лиця використовувалося для полегшення обструкції верхніх дихальних шляхів. [22]

Дисфункція середнього вуха. При необхідності слід проводити агресивне лікування частих інфекцій середнього вуха, стійкою рідини в середньому вусі і подальшої втрати слуху. Рекомендуються трубки тривалої дії, тому що вони часто потрібні до семи або восьми років. [23]

При виникненні проблем в будь-якому віці рекомендується застосовувати відповідні методи лікування.

Низький зріст. Ряд досліджень оцінили терапію гормоном росту (GH) як можливе лікування ахондроплазії низького зросту. [24]

В цілому ці та інші серії показують початкове прискорення зростання, але з часом його ефект зменшується.

В середньому можна очікувати збільшення до зростання дорослого тільки приблизно на 3 см. 

Розширене подовження кінцівок з використанням різних технік залишається варіантом для деяких. Можна збільшити зростання до 30-35 см.  [25] Ускладнення виникають часто і можуть бути серйозними.

Хоча деякі виступають за виконання цих процедур вже у віці від шести до восьми років, багато педіатри, клінічні генетики і фахівці з етики виступають за те, щоб відкласти таку операцію до тих пір, поки молода людина не зможе брати участь в прийнятті інформованого рішення.

По крайней мере, в Північній Америці лише невелика частина уражених людей вирішує пройти процедуру розширеного подовження кінцівок. Медичний консультативна рада Little People of America опублікував заяву щодо використання розширеного подовження кінцівок.

Ожиріння. Заходи щодо запобігання ожиріння слід починати в ранньому дитинстві. Стандартні методи лікування ожиріння повинні бути ефективними у людей з ахондроплазією, хоча потреби в калоріях менше. [26]

Стандартні сітки ваги і ваги до зростання, специфічні для ахондроплазії повинні використовуватися для відстеження прогресу. Важливо відзначити, що ці криві неідеальні криві співвідношення ваги до зростання; вони були отримані з тисяч точок даних від людей з ахондроплазією.

Стандарти індексу маси тіла (ІМТ) були розроблені для дітей у віці 16 років і молодше. [27]ІМТ не стандартизований для дорослих з ахондроплазією; порівняння з кривими ІМТ для середнього зросту дасть невірні результати. [28]

Деформація Варуса. Рекомендується щорічне ортопедичне спостереження або постачальником, знайомим з ахондроплазією, або хірургом-ортопедом. Критерії хірургічного втручання опубліковані. [29]

Присутність прогресуючого симптоматичного вигину вимагає направлення до ортопеда. Сама по собі деформація Варуса без симптомів зазвичай не вимагає хірургічної корекції. Можуть бути обрані різні втручання (наприклад, керований зростання з використанням восьми пластин, вальгусная остеотомія і деротаціонная остеотомія). Контрольованих досліджень, які порівнюють результати варіантів лікування, не проводилося.

Кіфоз. У немовлят з ахондроплазією часто розвивається гнучкий кіфоз. Доступний протокол, що допомагає запобігти розвитку фіксованого кутового кіфозу, який включає в себе відмову від колясок з гнучкою спинкою, гойдалок і перенесення. Рада проти сидіння без опори; завжди прикладайте засунений до спини, коли тримаєте дитину на руках.

• Кіфоз значно поліпшується або проходить у більшості дітей після прийняття ортоградне пози і початку ходьби. [30]
• У дітей, у яких спонтанна ремісія не виникає після збільшення сили тулуба і початку ходьби, зазвичай досить фіксації для запобігання збереження грудопоясничного кифоза. [31]
• Якщо важкий кіфоз зберігається, для запобігання неврологічних ускладнень може знадобитися операція на хребті. [32]

Стеноз хребетного каналу. При появі серйозних ознак і / або симптомів стенозу хребетного каналу необхідно термінове направлення до хірургічного фахівця.

Зазвичай рекомендуються розширена і широка ламінектомій. Актуальність процедури залежить від рівня (наприклад, грудної або поперековий) і ступеня стенозу. У пацієнтів були кращі результати і покращилися функції, ніж раніше вони перенесли операцію після появи симптомів [33]

Імунізація. Ніщо в ахондроплазії не виключає всіх планових щеплень. З огляду на підвищений респіраторний ризик, особливо важливі вакцини DTaP, пневмококової інфекції та грип.

Адаптивні потреби. Через невеликого зросту необхідні зміни навколишнього середовища. У школі це можуть бути табурети, опущені вимикачі світла, туалети відповідної висоти або інші засоби, що забезпечують доступ до них, більш низькі парти і опори для ніг перед стільцями. Всі діти повинні мати можливість самостійно покинути будівлю в разі виникнення надзвичайної ситуації. Маленькі руки і слабкість зв'язок можуть утруднити дрібну моторику. Відповідні адаптації включають використання клавіатури меншого розміру, обтяжених пір'я і більш гладких поверхонь для письма. У більшості дітей має бути план IEP або 504.

Подовжувачі педалей для їзди потрібні практично завжди. Також може знадобитися модифікація робочого місця, така як нижні столи, менші клавіатури, сходинки і доступ в туалет.

Соціалізація. Через дуже помітного низького зросту, пов'язаного з ахондроплазією, хворі люди і їх сім'ї можуть зіткнутися з труднощами в соціалізації і адаптації до школи.

Групи підтримки, такі як Little People of America, Inc (LPA), можуть допомогти сім'ям вирішити ці проблеми за допомогою підтримки з боку однолітків, особистого прикладу і програм соціальної обізнаності.

Інформація про працевлаштування, утворенні, права інвалідів, усиновлення дітей з низьким ростом, медичні проблеми, відповідній одязі, адаптивних пристосувань і вихованні дітей доступна через національний інформаційний бюлетень, семінари та практикуми.

Ліки, а також немедикаментозних засобів, що виліковують даний вроджений порок, не існує.

Найчастіше використовується фізіотерапевтичне лікування; також може знадобитися лікування гідроцефалії (шляхом шунтування або ендоскопічної вентрікулостоміі), ожиріння,  [34]апное,  [35]інфекції середнього вуха або стенозу хребетного каналу.

У деяких клініках після виповнення дитині п'яти-семи років беруться за хірургічне лікування: подовження кісток гомілки, стегон і навіть плечових кісток або корекцію деформації - за допомогою операцій і спеціальними ортопедичними апаратами - в три-чотири етапи, з тривалістю кожного до 6-12 місяців.

Терапія в стадії дослідження

Введення аналога натрійуретичного пептиду С-типу проходить клінічні випробування. Перші результати показали, що він добре переноситься і призводить до збільшення швидкості росту в порівнянні з вихідним рівнем у дітей з ахондроплазією ( сайт випробувань ). [36]Кон'югованих натрійуретичний пептид С-типу також зараз проходить клінічні випробування ( сайт випробувань )  [37]Інші міркування включають інгібування тирозинкінази [38], меклізін [39]і розчинний рекомбінантний людський FGFR3-приманка. [40]

Пошук clinicaltrials.gov в США і клінічні випробування ЄС Регістрі в Європі для отримання інформації про клінічні дослідження для широкого спектру захворювань і станів.

Профілактика

Єдиною профілактичним заходом є  пренатальна діагностика вроджених захворювань . [41], [42]

Прогноз

Скільки живуть люди з ахондроплазією? Приблизно на 10 років менше середньої тривалість життя.

Оскільки патологічні зміни кісткової тканини і в суглобів призводять до обмеження самообслуговування та пересування, діти з цим діагнозом отримують статус інвалідів. У довгостроковій перспективі у більшості пацієнтів прогноз нормальний, проте з віком з'являється підвищений ризик серцевих захворювань. [43]