Гіпофізарний нанізм (карликовість)

Термін «гіпофізарний нанізм» (від грецького nanos – карлик; син.: карликовість, наносомія, мікросомія) в абсолютному сенсі означає захворювання, основним проявом якого є різка затримка в рості, пов’язана з порушенням секреції гормону росту передньою часткою гіпофіза.

У ширшому сенсі карликовість — це порушення росту та фізичного розвитку, виникнення якого може бути спричинене не лише абсолютним або відносним дефіцитом соматотропного гормону внаслідок патології самого гіпофіза, але й порушенням гіпоталамічної (мозкової) регуляції його функцій, дефектами біосинтезу соматотропного гормону, а також порушеннями чутливості тканин до цього гормону.

[ 1 ], [ 2 ]

Епідеміологія

За даними різних авторів, карликовість зустрічається з частотою від 1:3000-5000 до 1:30000. Рівень захворюваності не залежить від статі.

[ 3 ], [ 4 ]

Причини карликовості

Більшість форм гіпофізарної карликовості є генетичними захворюваннями. Найпоширенішим є пангіпопітуїтарний нанізм, який успадковується переважно за рецесивним типом. Передбачається, що існує 2 типи передачі цієї форми патології - аутосомно та через Х-хромосому. При цій формі карликовості, поряд з дефектом секреції соматотропного гормону, найчастіше порушується секреція гонадотропінів та тиреотропного гормону. Секреція АКТГ порушується рідше та в меншій мірі. Функціональні дослідження з рилізинг-гормонами, включаючи синтетичний соматотропін-рилізинг-гормон (що складається з 29, 40 та 44 амінокислотних залишків), подібний до панкреатичного поліпептиду, показали, що у більшості цих пацієнтів патологія є на рівні гіпоталамуса, а недостатність передньої частки гіпофіза є вторинною. Первинна патологія самого гіпофіза зустрічається рідше.

Генетична карликовість з ізольованим дефіцитом гормону росту, з порушенням біологічної активності та чутливості до нього, зустрічається спорадично в Росії та сусідніх країнах. Частіше зустрічається на Американському континенті, в країнах Близького та Середнього Сходу, а також в Африці. На основі результатів дослідження вмісту соматотропного гормону в крові та чутливості пацієнтів до екзогенного соматотропного гормону, рівня імунореактивного інсуліну (ІРІ), інсуліноподібних факторів росту (ІФР) I типу (соматомедин С) та II типу, а також реакції ІФР-1 на лікування препаратами соматотропного гормону, виявлено різні варіанти клінічно подібних типів карликовості.

Нещодавно було розшифровано патогенез карликовості Ларона, яка спричинена дефіцитом IRF-1 та IRF-II, а також патогенез карликовості у африканських пігмеїв, пов'язаний з дефіцитом першого.

У 1984 році було описано новий варіант псевдогіпофізарної карликовості з високим рівнем соматотропного гормону та IGF-1; генез карликовості пояснюється дефектом його рецепторів, що доводиться різким зниженням зв'язування фібробластів шкіри з IGF-1.

Слід наголосити, що в сучасних умовах, за наявності невеликих сімей, багато ізольованих («ідіопатичних», спорадичних) випадків захворювання також можуть бути генетичними.

При аналізі 350 історій хвороби етіологія карликовості була неясна у 228 пацієнтів (65,2%). До цієї групи увійшли пацієнти з 57 сімей з повторною захворюваністю на карликовість (2-4 випадки на сім'ю), що становило 28% усіх пацієнтів. У 77% сімей з етіологічно неясними (переважно генетичними) формами карликовості встановлено незаперечний зв'язок зі спадкуванням відсутності резус-фактора. Розподіл резус-фактора в сім'ях пацієнтів з карликовістю відрізняється від того, що спостерігається при резус-конфлікті між матір'ю та плодом і, як правило, не супроводжується гемолітичною хворобою новонароджених (батько може бути резус-негативним, а у разі гетерозиготності батьків за резус-фактором - діти тощо). Можна припустити зв'язок між активністю генів, що відповідають за синтез соматотропного гормону (або соматотропін-рилізинг-гормону), та генами, що визначають резус-фактор, тим більше, що більшість форм карликовості та відсутність резус-фактора є аутосомно-рецесивними ознаками. Це не пояснює відносної рідкості карликовості порівняно з частотою резус-негативних осіб у популяції. Ймовірно, важливі якісь поки що невідомі додаткові фактори, але особливості розподілу резус-фактора в сім'ях пацієнтів із сімейною та спорадичною карликовістю навряд чи є випадковими.

Велику групу пацієнтів з карликовістю (первинною церебральною, церебрально-гіпофізарною) складають пацієнти з різними видами органічної патології центральної нервової системи, що виникла внутрішньоутробно або в ранньому дитинстві. Анатомічним субстратом, що викликає цю патологію, може бути недорозвинення або відсутність гіпофіза, його дистопія при патології формування турецького сідла, кістозна дегенерація гіпофіза, його атрофія внаслідок здавлення пухлиною (краніофарингіома, хромофобна аденома, менінгіома, гліома). Карликовість може бути спричинена травматичними ушкодженнями гіпоталамо-гіпофізарної області (внутрішньоутробними, родовими або післяпологовими), що часто трапляється при багатоплідній вагітності, а також під час пологів у тазовому передлежанні, ножному передлежанні або в поперечному положенні з обертанням на нозі (саме такий механізм пологів спостерігається у понад 1/3 пацієнток з карликовістю). Важливе значення мають інфекційні та токсичні ураження (внутрішньоутробні вірусні інфекції, туберкульоз, сифіліс, малярія, токсоплазмоз; захворювання в ранньому віці, неонатальний сепсис, менінго- та арахноенцефаліт тощо). Ці процеси можуть пошкоджувати сам гіпофіз, гіпоталамічні центри, що регулюють його функцію, та порушувати нормальні функціональні зв'язки в центральній нервовій системі.

Внутрішньоутробні ураження плода можуть призвести до народження пацієнтів з «карликовістю від народження» з нормальною секрецією гормону росту (первинна церебральна карликовість, мікроцефалія, карликовість Сільвера-Рассела з геміасиметрією тіла та високим рівнем гонадотропінів тощо).

Додатковими факторами, що посилюють порушення фізичного розвитку при карликовості, можуть бути недостатнє харчування, незбалансоване за необхідними інгредієнтами (дефіцит білка) та мікроелементами (дефіцит цинку), та несприятливі умови навколишнього середовища, а також різні хронічні захворювання, такі як гломерулонефрит, при якому азотемія впливає на активність рецепторів печінки або безпосередньо впливає на метаболізм клітин печінки, викликаючи зниження синтезу соматомедину, або цироз печінки, коли порушено утворення соматомедину.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Патогенез

У більшості пацієнтів з гіпофізарним нанізмом зміни не обмежуються патологією секреції соматотропного гормону та чутливості до нього, а поширюються на інші тропні гормони гіпофіза, що зумовлює різні поєднання ендокринних та метаболічних порушень.

При ізольованому дефіциті соматотропного гормону морфологічні зміни в гіпофізі вивчені мало. У досліджених випадках патологічні порушення виявлялися рідко (краніофарингіома або гіперостоз черепних кісток). При цьому типі карликовості може спостерігатися вроджене недорозвинення пептидергічних клітин або дефект нейромедіаторної системи в гіпоталамусі. У таких випадках карликовість може поєднуватися з дисплазією або гіпоплазією зорових нервів. Інтраселлярні кісти, пухлини гіпофіза та гіпоталамуса призводять до дефіциту СТГ, викликаючи здавлення тканини гіпофіза, зокрема соматотрофів.

Карликовість характеризується витонченням кісток, головним чином за рахунок коркового шару, затримкою диференціації та окостеніння скелета. Внутрішні органи гіпопластичні, іноді атрофічні, а м'язи розвинені погано.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Симптоми карликовості

Різке відставання в рості та фізичному розвитку є основними проявами гіпофізарної карликовості. Пацієнти народжуються з нормальною масою тіла та зростом і починають відставати в рості з 2-4 років.

До появи активного лікування нанізму карликами вважалися ті, чий зріст менше 120 см для жінок і 130 см для чоловіків. Наразі зріст карлика відрізняється щонайменше на 2-3 сигма-відхилення від середньої табличної норми для даної статі, віку або популяції. Існує також метод графічної оцінки зросту на основі кривої розподілу Гауса. У цьому випадку карлики за зростом включаються до групи, яка включає мінімальну кількість особин у відповідній популяції з найбільшим відставанням від середньої норми зросту.

Гіпофізарний нанізм характеризується не лише малими абсолютними розмірами тіла, але й невеликою річною динамікою приросту та фізичного розвитку. Статура тіла пропорційна, але пропорції тіла пацієнтів типові для дитячого віку. Шкіра бліда, часто з жовтуватим відтінком, суха, що зумовлено абсолютною або відносною недостатністю щитовидної залози, іноді спостерігається ціаноз - "мармуровість" шкіри. У нелікованих пацієнтів рано з'являється старіюча на вигляд та зморшкувата шкіра (геродермія). Це пов'язано з недостатністю анаболічної дії СТГ та повільною зміною клітинних поколінь.

Волосся на голові може бути нормальним або сухим, тонким, ламким; типовими є довгі вії. Вторинний ріст волосся часто відсутній. Розмір турецького сідла у більшості пацієнтів з карликовістю (70-75%) не змінений, але турецьке сідло часто зберігає дитячу форму «стоячого овалу», має широкий «юнацький» спинний край, пазуха клиноподібної кістки відстає за рівнем пневматизації. Однак є пацієнти зі збільшеним турецьким сідлом, що є ознакою пухлини; з ділянками кальцифікації на його фоні або в області входу (при краніофарингіомі, залишкових явищах нейроінфекції) або її зменшенням (ознаки недорозвинення, малі розміри гіпофіза). Спостерігаються симптоми внутрішньочерепної гіпертензії: витончення кісток склепіння черепа, посилення судинного малюнка, наявність пальцевих вдавлень тощо. Найважливішою ознакою гіпофізарної карликовості є затримка термінів диференціації та окостеніння скелета. Особливості зубощелепної системи також тісно пов'язані з диференціацією скелета: відзначається пізня зміна молочних зубів. Найбільша затримка розвитку скелетної системи спостерігається у пацієнтів з карликовістю зі статевою недостатністю та гіпотиреозом.

Статеві органи більшості пацієнтів сильно недорозвинені, хоча вади розвитку трапляються рідко. Крипторхізм ми спостерігали у 5,8% пацієнтів чоловічої статі. Статева недостатність супроводжується недорозвиненням вторинних статевих ознак та зниженням статевого потягу, відсутністю менструації. Нормальний спонтанний статевий розвиток спостерігається лише у пацієнтів з ізольованим дефіцитом гормону росту та у деяких пацієнтів з церебральним нанізмом.

Тиреоїдна недостатність є досить поширеним симптомом карликовості. Слід зазначити, що зовнішні прояви гіпотиреозу не завжди відображають справжній функціональний стан щитовидної залози. Це пов'язано з відносним гіпотиреозом внаслідок порушення переходу тироксину (Т4 ₎ у трийодтиронін (Т3 ₎ та утворення неактивного (оборотного) Т3 _, що характерно для соматотропної недостатності.

Адренокортикотропна функція при карликовості гіпофіза знижується рідше та в меншій мірі, ніж статева та тиреостимулююча функції, і у більшості пацієнтів не потребує спеціальної корекції.

У більшості випадків інтелект не порушений. Зустрічаються емоційні зміни у формі психічного інфантилізму; у старших пацієнтів без інтелектуальних порушень іноді спостерігаються реактивні неврози.

При органічній церебральній патології, особливо пухлинного характеру, може проявлятися карликовість із симптомами нецукрового діабету, бітемпоральної геміанопсії та інтелектуальної недостатності.

Вивчення розвитку біоелектричної активності мозку у пацієнтів без органічних симптомів ураження центральної нервової системи показало, що їхня ЕЕГ характеризується рисами незрілості, тривалим збереженням високої «дитячої» напруги ЕЕГ; нерівномірністю альфа-ритму за амплітудою та частотою; різким збільшенням вмісту повільних θ- та δ-ритмів, особливо у лобових та центральних відведеннях; чіткою реакцією на гіпервентиляцію; зміщенням діапазону ритмів ЕЕГ слідом за ритмами світлової стимуляції в бік низьких частот (свідчить про зниження функціональної рухливості нервових структур мозку). Було виявлено, що у старших пацієнтів незрілий характер електричної активності мозку зумовлений статевим недорозвитком, а у пацієнтів усіх вікових груп - гіпотиреозом.

Вуглеводний обмін у пацієнтів з карликовістю характеризується тенденцією до зниження рівня глюкози в крові натщесерце, підвищенням під час фізичного навантаження, недостатністю ендогенного інсуліну, підвищеною чутливістю до екзогенного інсуліну з частим розвитком гіпоглікемічних станів. Останнє пояснюється переважно недостатнім рівнем контрінсулярних гормонів в організмі пацієнтів.

У внутрішніх органах спостерігається спланхномікрія, тобто зменшення їх розмірів. Функціональних змін у внутрішніх органах, специфічних для карликовості, не описано. Часто спостерігається артеріальна гіпотензія зі зниженням систолічного та діастолічного тиску та зменшенням амплітуди пульсу. Тони серця приглушені, вислуховуються функціональні шуми різної тематики, зумовлені трофічними змінами міокарда та вегетативними розладами. ЕКГ характеризується низьким вольтажем (особливо при наявності гіпотиреозу), синусовою брадикардією або брадиаритмією; ФКГ показує зниження амплітуди тонів, додаткові тони та функціональні шуми. Дані оксигемометрії вказують на гіпоксемію (початкову та під час фізичного навантаження) та кисневий борг. У пацієнтів похилого віку іноді розвивається гіпертензія.

[ 16 ], [ 17 ]

Діагностика карликовості

Діагноз та диференціальна діагностика карликовості базується на даних анамнезу та комплексному клінічному, рентгенологічному, лабораторному та гормональному обстеженні. Окрім абсолютних розмірів тіла, для оцінки зросту пацієнтів визначається дефіцит росту - різниця між зростом пацієнта та його середньою нормою для відповідної статі та віку; вік росту - відповідність зросту пацієнта певним стандартам; показник нормалізованого відхилення

I = M - Mcp / δ, де M - зріст пацієнта, Mcp - середній нормальний зріст для даної статі та віку, δ - квадратичне відхилення від Mcp; I менше 3 характерно для нанізму, I більше 3 - для гігантизму. Цей показник може бути використаний для оцінки динаміки розвитку.

Рентгенологічне обстеження пацієнтів з карликовістю виявляє ознаки внутрішньочерепної гіпертензії, залишкові явища нейроінфекції, кальцифікати та краніосиностоз. Вивчення розмірів, форми та структури турецького сідла вважається непрямим показником, що характеризує розміри гіпофіза. Одним з найважливіших проявів патологічної затримки росту є порушення диференціації скелета. Для оцінки ступеня зрілості скелета визначається кістковий (рентгенологічний) вік, який відповідає диференціації кісткової тканини; дефіцит окостеніння – ступінь відставання окостеніння від норми (у роках), коефіцієнт окостеніння – частка ділення кісткового віку на хронологічні та інші параметри.

Сучасна діагностика карликовості неможлива без вивчення секреції соматотропного гормону, його базального рівня, циркадного ритму та вивільнення при стимуляції. Більшість пацієнтів з гіпофізарною карликовістю характеризуються зниженим вмістом соматотропного гормону в сироватці крові. При визначенні радіоімунологічним методом він становить (за даними різних авторів) від (0,87±0,09) до (1,50±0,64) нг/мл, із середньою нормою (3,81±0,29) нг/мл. Дослідження добових (циркадних) ритмів секреції соматотропного гормону показало, що його рівень у здорових людей максимальний протягом перших 2 годин сну та о 4-6 ранку. При карликовості вміст соматотропного гормону також знижений у ці години.

Для вивчення резервів соматотропної функції використовують різні стимулятори, досліджуючи вміст соматотропного гормону до та після їх введення. Кров для дослідження беруть кожні 30 хвилин протягом 2-3 годин. Вивільнення соматотропного гормону після стимуляції вважається нормальним не менше ніж до 7-10 нг/мл, іноді воно досягає 20-40 нг/мл. Якщо реакції немає в одному з проб, проводять повторні тести з іншими стимуляторами. Недостатність соматотропного гормону вважається доведеною за відсутності вивільнення соматотропного гормону в 2-3 різних пробах.

Найчастіше використовуються стимулюючі проби: при внутрішньовенному введенні 0,1 ОД (0,75-1,5 ОД) інсуліну на 1 кг маси тіла пацієнта та досягненні гіпоглікемії (зниження рівня глюкози в крові на 50% порівняно з початковим рівнем) визначається сироватковий соматотропний гормон за вищезазначеною схемою. Якщо розвивається тяжка гіпоглікемія, пробу переривають, а пацієнту внутрішньовенно вводять глюкозу. Це найпоширеніший, класичний метод діагностики.

ТРГ у дозі 200-500 мкг внутрішньовенно. Ефективно визначає гормональні резерви, не викликає ускладнень. У поєднанні з інсуліновим тестом дозволяє судити про рівень ураження гіпоталамо-гіпофізарної системи. Позитивна реакція на ТРГ за відсутності інсулінової гіпоглікемії свідчить про цілісність гіпофіза та пошкодження на гіпоталамическом рівні, негативні реакції на ТРГ та гіпоглікемія свідчать про пошкодження самого гіпофіза.

ТРГ, ЛГ-РГ у дозі 300 мкг внутрішньовенно аналогічний попередньому.

Людський СГР – це синтетичний аналог біологічно активної сполуки, виділеної з пухлини підшлункової залози. Наразі існує 3 типи синтетичного СГР: із 29, 40 та 44 амінокислотними залишками. Застосовується внутрішньовенно в дозах від 1 до 3 мкг/кг маси тіла пацієнта. Вивільнення СТГ спостерігається через 15-20 хвилин після введення, тест ефективніший за інші у виявленні резервів ендогенного гормону росту. Позитивна реакція СГР свідчить про гіпоталамічний рівень пошкодження соматотропної функції та інтактний гіпофіз; з амінокислотами (L-аргініну монохлорид, орнітин, триптофан, гліцин, лейцин) внутрішньовенно в дозі 0,25-0,5 г на 1 кг маси тіла пацієнта. Ефективний для вивчення резервів СГР. Може викликати алергічні реакції.

L-допа перорально в дозі 250-500 мкг. Ефективний, добре переноситься пацієнтами.

Також використовуються проби з глюкагоном, бром-ергокриптином (парлодел), лізин-вазопресином, клонідином та дозованим велоергометричним навантаженням.

Вивчення стану соматотропної функції необхідне не лише для діагностики карликовості, але й для обґрунтованого вибору методу терапії, оскільки лікування соматотропіном раціональне лише у разі недостатності ендогенного гормону росту.

Для діагностики форми карликовості дуже важливо досліджувати вміст інсуліноподібних факторів росту, або соматомединів (особливо IGF-1, або соматомедину С) – медіаторів дії соматотропного гормону на тканинному рівні. Відомо, що вміст соматомедину С при карликовості знижений, а при акромегалії – підвищений порівняно з нормою. Форма карликовості, описана Лароном, – це тип захворювання з нормальною продукцією СТГ, але з порушенням утворення IGF-1 та IGF-II. Лікування таких пацієнтів соматотропіном є марним.

Непрямими показниками соматотропної функції гіпофіза є активність лужної фосфатази та вміст неорганічного фосфору в сироватці крові. За гіпосоматотропних станів ці показники знижені. При пангіпопітуїтарній формі карликовості знижена секреція гонадотропінів, частіше ТТГ, що супроводжується відповідним зниженням функцій статевих залоз (дефіцит андрогенів або естрогенів), щитовидної залози (зниження рівнів Т3 _, Т4 _, зв'язаного з білками йоду - ФБІ, накопичення ^131I щитовидною залозою) та надниркових залоз (зниження кількості кортизолу та 17-ОКС у плазмі, екскреція 17-КС та 17-ОКС із сечею, лімфоцитоз).

Усі типи гіпофізарної (гіпоталамо-гіпофізарної) генетичної карликовості характеризуються повторним захворюванням дітей у сім'ї зі спадкуванням за аутосомно-рецесивним (частіше) або аутосомно-домінантним типом, затримкою росту та фізичного розвитку з 2-4 років з відставанням не менше ніж на 2-3° від середніх норм росту для даної статі, віку, популяції, з низькою спонтанною річною динамікою росту, затримкою окостеніння. При низькому рівні соматотропного гормону (у 2-3 стимулюючих тестах нижче 7 нг/мл) терапія соматотропним гормоном є високоефективною (дає приріст зросту не менше ніж на 7 см на рік). При нормальному або високому рівні соматотропного гормону (при його біологічній неактивності) чутливість до гормону може бути збережена. Змін інтелекту не спостерігається.

При генетичному нанізмі з нечутливістю тканин до соматотропного гормону клінічна картина схожа на ізольований дефіцит гормону росту, але терапія соматотропіном неефективна. У цій групі за рівнем IRF можна виділити такі основні форми: з нормальним вмістом (дефект рецептора IRF) та зниженим - карликовість типу Ларона (дефіцит IRF-1 та IRF-II) та тип, що зустрічається у африканських пігмеїв (дефіцит IRF-1).

Церебральний нанізм характеризується ізольованими захворюваннями в сім'ї, пов'язаними з внутрішньоутробним або постнатальним ураженням центральної нервової системи, з наявністю явних органічних змін у центральній нервовій системі, часто поєднуються з патологією органу зору, наявністю нецукрового діабету, збереженням гонадотропних функцій, змінами інтелекту.

Деякі типи дисгенезії та агенезії гонад супроводжуються вираженим низьким зростом, зокрема синдром Шерешевського-Тернера та «Тернероїдна» (мозаїчна) форма синдрому дисгенезісу яєчок. Цитогенетичні дослідження (статевий хроматин, каріотип) допомагають у диференціальній діагностиці, виявляючи хромосомні дефекти, а також характерні дефекти соматичного та статевого розвитку, нормальний або підвищений рівень ендогенного соматотропного гормону та нечутливість до лікування соматотропіном.

Серед ендокринних розладів, що виникають при низькому зрості, слід виділити первинний гіпотиреоз, спричинений вродженою гіпоплазією або аплазією щитоподібної залози, її дистопією, ферментативними дефектами біосинтезу тиреоїдних гормонів, раннім аутоімунним ураженням щитоподібної залози. За всіх цих станів домінують ознаки гіпотиреозу з високим рівнем ТТГ, зниженням Т4 та Т3 у сироватці крові _. При _{мікседемі} аутоімунного генезу в крові виявляються антитіла до тиреоглобуліну, мікросомальної та ядерної фракцій тканини щитоподібної залози, рівень соматотропного гормону нормальний або знижений. Клінічного ефекту можна досягти, компенсуючи лише гіпотиреоз.

Низький зріст супроводжується передчасним статевим розвитком та адреногенітальним синдромом через раннє закриття зон росту; хвороба Іценко-Кушинга, яка виникає в дитячому віці через гальмівний вплив глюкокортикоїдів на секрецію соматотропного гормону та їх катаболічний ефект; синдром Моріака - низький зріст та інфантилізм пацієнтів з тяжким інсулінозалежним цукровим діабетом.

Гіпофізарний нанізм слід диференціювати від соматогенної затримки фізичного розвитку, спричиненої хронічними порушеннями обміну речовин (при захворюваннях печінки, нирок, шлунково-кишкового тракту), хронічною гіпоксією (при захворюваннях серцево-судинної та дихальної систем, при анемії); із системними захворюваннями опорно-рухового апарату (хондродистрофія, недосконалий остеогенез, екзостозна хвороба) тощо.

Функціональна (конституційна) затримка росту іноді спостерігається з пізнім початком статевого дозрівання у практично здорових підлітків; ми виявили, що вона в першу чергу пов'язана з тимчасовою недостатністю гонадотропної активності. Секреція соматотропного гормону зазвичай не порушена або дещо знижена. Стимуляція гонадотропінів може прискорити як статевий розвиток, так і ріст.

Низький зріст сімейного характеру слід розглядати як варіант фізіологічного розвитку.

[ 18 ], [ 19 ]

Лікування карликовості

Лікування карликовості – це тривалий процес. Це змушує лікаря розподіляти засоби впливу на ріст у часі, щоб отримати найбільший клінічний ефект, дотримуючись при цьому 2 основних принципів:

• максимальне наближення розвитку, викликаного лікуванням, до фізіологічних умов;
• щадячи епіфізарні зони росту.

Багаторічний досвід лікування карликовості дозволяє вважати доцільною наступну схему етапної терапії. Діагноз карликовості у дорослих пацієнтів зазвичай не викликає сумнівів. У маленьких дітей, якщо клінічна картина неясна, необхідний діагностичний період: 6-12 місяців під спостереженням без гормональної терапії. Протягом цього часу призначається комплексне загальнозміцнювальне лікування; адекватне харчування зі збільшенням вмісту тваринного білка, овочів та фруктів у раціоні, вітамінів А та D, препаратів кальцію та фосфору. Відсутність достатніх змін у рості та фізичному розвитку на цьому тлі та виявлення ендокринних порушень під час обстеження є підставою для початку гормональної терапії.

Основним видом патогенетичної терапії гіпофізарної карликовості є застосування гормону росту людини, оскільки виникнення більшості випадків карликовості, безсумнівно, залежить від тієї чи іншої форми його дефіциту. Через видову специфічність цього гормону для людини активний лише людський та приматний соматотропін. У клініці широко використовується препарат, виділений з гіпофіза людей, які померли від неінфекційних та непухлинних захворювань. Соматотропін людини отримують шляхом бактеріального синтезу з використанням кишкової палички методами генної інженерії. Соматотропін людини також синтезують хімічно, але він надзвичайно дорогий і практично не використовується в клініці. Для лікування соматотропіном відбирають пацієнтів з доведеним дефіцитом ендогенного гормону росту, при цьому диференціація скелета не перевищує рівень, типовий для 13-14 років. Вікових обмежень для лікування немає.

Мінімальні ефективні дози, які можна використовувати в перший період лікування, становлять 0,03-0,06 мг/кг маси тіла. Найбільш ефективні дози – 2-4 мг 3 рази на тиждень. Збільшення разової дози до 10 мг не супроводжувалося адекватним посиленням ефекту росту, але спричиняло швидке утворення антитіл до соматотропіну.

У нашій країні роботи з вивчення гормону росту людини проводяться з 1960 року. Були випробувані дві схеми лікування: безперервна та інтервальна з курсами по 2-3 місяці та однаковими інтервалами між ними. Середнє збільшення зросту пацієнтів протягом 1-го року лікування склало 9,52±0,39 см, збільшення маси тіла – 4,4±0,14 кг. При тривалому безперервному лікуванні середнє збільшення зросту становило 0,82 см/місяць, маси тіла – 0,38 кг/місяць; при інтервальному – 0,75 см/місяць та 0,4 кг/місяць відповідно. Безперервне лікування забезпечувало більш швидке збільшення зросту з різким зниженням ефекту через 1-1,5 роки, при інтервальному лікуванні ефективність зберігалася протягом 3-4 років, що дозволяє вважати курсову схему лікування більш доцільною. Визначення рівня IGF-I (соматомедину С) може служити надійним показником чутливості пацієнта до лікування препаратами соматотропіну. Збільшення вмісту IGF-I після введення соматотропного гормону дозволяє прогнозувати позитивний ефект терапії. Важливою перевагою лікування соматотропіном є відсутність прискорення осифікації скелета на його тлі.

Найважливішим засобом лікування карликовості є застосування анаболічних стероїдів, які стимулюють ріст шляхом посилення синтезу білка та підвищення рівня ендогенного соматотропного гормону. Лікування проводиться протягом кількох років, з поступовою заміною одних препаратів іншими, від менш активних до більш активних сполук. Зміна анаболічних препаратів показана, коли ефект росту знижується через 2-3 роки, що призводить до додаткового збільшення росту. Лікування проводиться курсами (період відпочинку повинен становити половину періоду лікування). У разі звикання також показані триваліші перерви (до 4-6 місяців). Одночасно призначається лише один з анаболічних стероїдів. Поєднання 2 або більше препаратів недоцільно, оскільки це не посилює їх метаболічний та ростовий вплив. Останній залежить, перш за все, від віку пацієнтів та ступеня диференціації кісток скелета на початку лікування. Найкращий ефект спостерігається у пацієнтів віком до 16-18 років з окостенінням скелета, що не перевищує рівень, характерний для 14-річної дитини. Доцільно починати лікування одразу після встановлення діагнозу, зазвичай з віку 5-7 років. Перед лікуванням необхідно уникати призначення гонадотропінів та статевих гормонів, які, стимулюючи ріст, одночасно прискорюють диференціацію скелета. Принцип дозування анаболічних стероїдів — від мінімально ефективних доз до поступово зростаючих. Рекомендовані дози найпоширеніших препаратів: неробол (метандростенол, діанабол) — 0,1-0,15 мг на 1 кг маси тіла на добу перорально; нероболіл (дураболін) — 1 мг на 1 кг маси тіла на місяць внутрішньом’язово, місячну дозу вводять у 2-3 прийоми відповідно через 15 або 10 днів; ретаболіл (дека-дураболін) — 1 мг на 1 кг маси тіла один раз на місяць внутрішньом’язово. Перевищення зазначених доз може призвести до андрогенізації. У фізіологічних дозах ці сполуки суттєво не впливають на стан статевих органів та диференціацію кісток скелета, що дозволяє використовувати їх протягом тривалого часу у пацієнтів обох статей. Дівчата повинні перебувати під наглядом гінеколога, оскільки у разі передозування або підвищеної індивідуальної чутливості у деяких пацієнток можуть розвиватися ознаки вірилізації, які швидко регресують після припинення лікування. Пероральні препарати, метильовані до етильованих у 17-му положенні, іноді можуть викликати холестатичний ефект, тому при захворюваннях печінки перевагу слід віддавати парентеральним анаболічним сполукам або пероральні препарати слід поєднувати з жовчогінними засобами. Дуже рідко лікування анаболічними стероїдами може викликати алергічні реакції (свербіж, висип). За відсутності ускладнень анаболічні стероїди застосовують доти, доки спостерігається ефект росту (до 16-18 років, а іноді й довше). Лікування проводиться на тлі загальнозміцнюючої терапії.

Якщо у пацієнтів є ознаки гіпотиреозу, одночасно призначають препарати щитовидної залози (тироксин, тиреоїдин, тиреоїдин) в індивідуально підібраних дозах.

У лікуванні хлопчиків наступним кроком є введення хоріонічного гонадотропіну людини. Цей препарат застосовується не раніше 15-16 років, а часто й у ще пізньому віці для стимуляції клітин Лейдіга, що прискорює як статевий розвиток, так і ріст (завдяки анаболічній активності власних андрогенів). Дози від 1000 до 1500 МО застосовуються 1-2 рази на тиждень внутрішньом'язово 2-місячними курсами не більше 2-3 разів на рік. Якщо ефект неповний, лікування хоріонічним гонадотропіном людини у хлопчиків віком від 16 років чергують із введенням невеликих доз андрогенів (метилтестостерон у дозі 5-10 мг/добу сублінгвально).

Дівчата старше 16 років можуть розпочинати лікування з малих доз естрогенів, імітуючи нормальний статевий цикл. Лікування проводиться протягом 3 тижнів кожного місяця, після чого робиться перерва. У 2-й фазі циклу, з 3-го тижня, може бути призначений хоріонічний гонадотропін у дозі 1000-1500 МО 3-5 разів на тиждень або препарати з гестагенною дією (прегнін, прогестерон).

Заключним етапом лікування (після закриття зон росту) є постійне введення терапевтичних доз статевих гормонів, що відповідають статі пацієнта, з метою повноцінного розвитку статевих органів, вторинних статевих ознак, забезпечення лібідо та статевої потенції. Для лікування пацієнтів жіночої статі зручні комбіновані естроген-прогестагенні препарати (ноновлон, бісекурин, інфекундін, рігевідон), а для лікування пацієнтів чоловічої статі – препарати андрогенів пролонгованої дії (тестенат, сустанон-250, омнадрен-250).

Проводиться загальнозміцнювальне лікування (режим, білково-овочева дієта, вітамінотерапія, біостимулятори). Показано застосування препаратів цинку, в механізмі дії яких основну роль відіграє підвищення активності IGF-1 (інсуліноподібного фактора росту I).

За наявності органічної патології з боку центральної нервової системи призначається протизапальна, резорбтивна та дегідратаційна терапія. Цілеспрямована систематична терапія дає обнадійливий ефект. В результаті тривалого етапного лікування 148 (80,4%) зі 175 пацієнтів з карликовістю обох статей вдалося досягти зросту понад 130 см, 92 (52,5%) - понад 140 см, а 32 (18,3%) - 150-160 см і більше. Водночас 37 пацієнтів (21,2%) збільшили свій зріст на 30 см, 107 (61,1%) - на 31-50 см, а 31 (17,7%) - на 51-60 см і більше.

Прогноз

Прогноз залежить від форми карликовості. При генетичних типах карликовості прогноз для життя сприятливий. За наявності пухлини гіпофіза та органічного ураження центральної нервової системи він визначається динамікою розвитку основного патологічного процесу. Сучасні методи терапії значно підвищили фізичні можливості та працездатність пацієнтів, подовжили тривалість їхнього життя. У період активного лікування пацієнтам необхідно проходити огляд у лікаря кожні 2-3 місяці, при підтримуючій терапії – кожні 6-12 місяців.

Працевлаштування пацієнтів, що відповідає їхнім інтелектуальним та фізичним можливостям, має першочергове значення для їхньої соціальної адаптації.

Бажано вибирати професії, які не пов'язані з важкими фізичними навантаженнями, але дозволяють продемонструвати інтелектуальні здібності, вміння виконувати точну роботу, володіння мовами.