Гіпофізарний нанізм (карликовість)

Термін «гіпофізарний нанізм» (від грец. Nanos - карлик; син .: карликовість, наносоми, мікросомія) в абсолютному значенні означає захворювання, основним проявом якого є різке відставання в рості, пов'язане з порушенням секреції гормону росту передньою долею гіпофіза.

У більш широкому плані нанізм - це порушення росту і фізичного розвитку, виникнення якого може бути обумовлено не тільки абсолютним або відносним дефіцитом соматотропного гормону в зв'язку з патологією самого гіпофіза, але і з порушенням гіпоталамічної (церебральної) регуляції його функцій, дефектами біосинтезу соматотропного гормону, порушеннями тканинної чутливості до цього гормону.

[1], [2]

Епідеміологія

За даними різних авторів, нанізм зустрічається з частотою від 1: 3000-5000 до 1: 30000. Частота захворюваності не залежить від статі.

[3], [4]

Причини карликовості

Більшість форм гіпофізарний нанізм відноситься до генетичних захворювань. Найбільш поширеною є пангіпопітуітарная карликовість, яка успадковується переважно за рецесивним типом. Припускають, що є 2 типу передачі цієї форми патології - аутосомним шляхом і через Х-хромосому. При цій формі нанізм поряд з дефектом секреції соматотропного гормону найчастіше розбудовується секреція гонадотропінів і тиреотропного гормону. Секреція АКТГ порушується рідше і в меншій мірі. Функціональні дослідження з рилізинг-гормонами, в тому числі з синтетичним соматотропин-рилізинг-гормоном (що складається з 29, 40 і 44 амінокислотних залишків), подібним панкреатическому поліпептид, показали, що у більшості таких хворих є патологія на рівні гіпоталамуса, а недостатність передньої долі гіпофіза має вторинний характер. Первинна патологія самого гіпофіза буває рідше.

Генетичний нанізм з ізольованою недостатністю гормону росту, з порушенням його біологічної активності і чутливості до нього в Росії і країнах ближнього зарубіжжя зустрічається епізодично. Найбільш поширений він на американському континенті, в країнах Близького і Середнього Сходу і в Африці. На підставі результатів дослідження вмісту в крові соматотропного гормону і чутливості хворих до екзогенного соматотропного гормону, рівня імунореактивного інсуліну (ІРІ), інсуліноподібний ростових факторів (ІРФ) I типу (соматомедин С) і II типу і реакції ИРФ-1 на лікування препаратами соматотропного гормону виділені різні варіанти клінічно однотипних видів нанізм.

Нещодавно розшифрований патогенез нанізм Ларона, який обумовлений дефіцитом ИРФ-1 і ИРФ-II, а також патогенез карликовості у африканських пігмеїв, пов'язаний з недостатністю першого.

У 1984 р описаний новий варіант псевдогіпофізарного нанізм з високим рівнем соматотропного гормону і ИРФ-1; генез нанізм пояснюють дефектом рецепторів до нього, що доведено різким зниженням зв'язування шкірних фібробластів з ИРФ-1.

Слід підкреслити, що в сучасних умовах при наявності малодітних сімей багато поодинокі ( «идиопатические», спорадичні) випадки захворювання теж можуть бути генетичними.

При аналізі 350 історій хвороби етіологія нанізм виявилася неясною у 228 хворих (65,2%). У цю групу увійшли хворі з 57 сімей з повторною захворюваністю нанізм (по 2-4 випадки в родині), які склали 28% з усіх хворих. У 77% сімей з етіологічно неясними (в більшості своїй генетичними) формами нанізму встановлена безсумнівна зв'язок з успадкуванням відсутності резус-фактора. Розподіл резус-фактора в сім'ях хворих на нанізм відрізняється від спостережуваного при резус-конфлікті між матір'ю і плодом і, як правило, не супроводжується гемолітичною хворобою новонароджених (резус-негативним може бути батько, а при гетерозиготності батьків по резус-приналежності - діти і т. Д.). Можна припустити зв'язок активності генів, відповідальних за синтез соматотропного гормону (або соматотропін-рилізинг-гормону), і генів, що визначають резус-приналежність, тим більше, що більшість форм нанізм і відсутність резус-фактора - аутосомно-рецесивні ознаки. Це не пояснює відносну рідкість захворюваності нанізм в порівнянні з частотою резус-негативних осіб в популяції. Ймовірно, мають значення якісь ще не відомі додаткові чинники, проте особливості розподілу резус-фактора в сім'ях хворих на родинний і спорадичним нанізм навряд чи є випадковими.

Велику групу хворих на нанізм (первинно-церебральним, церебрально-ги-пофізарним) складають хворі з різними видами органічної патології центральної нервової системи, що виникли внутрішньоутробно або в ранньому дитячому віці. Анатомічним субстратом, що викликають цю патологію, можуть бути недорозвинення або відсутність гіпофіза, його дістопія при патології формування турецького сідла, кістозна дегенерація гіпофіза, його атрофія внаслідок здавлювання пухлиною (краніофарингіома, хромофобная аденомою, менінгіомою, гліомою). Нанізм може бути викликаний травматичними ушкодженнями гіпоталамо-гіпофізарної області (внутрішньоутробним, родовим або постнатальному), що часто виникає при багатоплідній вагітності, а також при пологах в сідничному, ножном передлежанні або в поперечному положенні з поворотом на ніжку (такий механізм пологів більш ніж у 1 / 3 хворих на нанізм). Мають значення інфекційні та токсичні ушкодження (внутрішньоутробні вірусні інфекції, туберкульоз, сифіліс, малярія, токсоплазмоз, захворювання в ранньому віці, сепсис новонароджених, менинго- і ар-ноенцефаліт та ін.). Ці процеси можуть пошкоджувати сам гіпофіз, що регулюють його функцію гипоталамические центри, порушувати нормальні функціональні зв'язки в ЦНС.

Внутрішньоутробні ураження плоду можуть привести до народження хворих з «нанізм з народження» при нормальній секреції гормону росту (церебральний прімордіальний нанізм, мікроцефалія, нанізм Сільвера-Рассела з геміасімметріей тіла і високим рівнем гонадотропінів і ін.).

Додатковими факторами, що збільшують порушення фізичного розвитку при нанізмі, можуть бути неповноцінне, незбалансоване по основних інгредієнтів (білкова недостатність) і мікроелементів (дефіцит цинку) харчування та несприятливі умови зовнішнього середовища, а також різні хронічні захворювання, наприклад гломерулонефрит, при якому азотемия впливає на активність рецепторів печінки або прямо впливає на метаболізм печінкових клітин, викликаючи зниження синтезу соматомедину або цироз печінки, коли порушено утворення зі атомедіна.

[5], [6], [7], [8], [9]

Патогенез

У більшості хворих на гіпофізарний нанізм зміни не обмежуються тільки патологією секреції соматотропного гормону і чутливості до нього, але поширюються на інші гормони тропів гіпофіза, що викликає різні поєднання ендокринних і обмінних порушень.

При ізольованій недостатності соматотропного гормону морфологічні зміни в гіпофізі вивчені мало. У досліджених випадках патологічні порушення знайдені рідко (краніофарингіома або гиперостоз кісток черепа). При цьому типі нанізм може спостерігатися вроджене недорозвинення пептідергіческіх клітин або дефект системи нейротрансмітерів в гіпоталамусі. У таких випадках можливе поєднання нанізм з дисплазією або гіпоплазією зорових нервів. До СТГ-недостатності ведуть інтраселлярно кісти, пухлини гіпофіза і гіпоталамуса, що викликають здавлення гіпофізарної тканини, зокрема соматотрофов.

При карликовості відзначається стоншення кісток, головним чином за рахунок кортикального шару, затримка диференціювання і окостеніння кістяка. Внутрішні органи гіпопластична, іноді атрофічний, м'язи розвинені слабко.

[10], [11], [12], [13], [14], [15],

Симптоми карликовості

Різке відставання в рості та фізичному розвитку - це основні прояви гіпофізарний нанізм. Хворі народжуються з нормальною масою і довжиною тіла і починають відставати в рості з 2-4-річного віку.

До появи засобів активної терапії нанізм карликовим вважали зростання жінок менше 120 см і чоловіків 130 см. В даний час зростання карлика відрізняється не менше ніж на 2-3 сигмальних відхилення від середньої табличній норми для даної статі, віку, популяції. Існує також метод графічної оцінки зростання на підставі кривої розподілу Гаусса. При цьому карлики по зростанню потрапляють в групу, що включає мінімальну кількість осіб відповідної популяції з найбільшим відставанням від середньої норми зростання.

Для гіпофізарний нанізм характерні не тільки малі абсолютні розміри тіла, але і мала річна динаміка зростання і фізичного розвитку. Статура пропорційне, але пропорції тіла хворих властиві дитячому віку. Шкіра бліда, часто з жовтуватим відтінком, суха, що обумовлено абсолютною або відносною тиреоїдної недостатністю, іноді спостерігається ціаноз - «мармуровість» шкіри. У нелікованих хворих рано з'являється старообразность і зморшкуватість шкіри (геродерміі). Це пов'язано з недостатністю анаболічного дії СТГ і повільною зміною клітинних генерацій.

Волосся на голові можуть бути як нормальними, так і сухими, тонкими, ламкими; характерні довгі вії. Вторинне оволосіння частіше відсутня. Розміри турецького сідла у більшості хворих на нанізм (70-75%) не змінені, але сідло часто зберігає дитячу форму «стоячого овалу», має широку «ювенильную» спинку, пазуха основної кістки відстає в термінах пневматизации. Однак зустрічаються хворі зі збільшенням турецького сідла, що є ознакою пухлини; з ділянками звапніння на його тлі або в області входу (при краніофарингіома, залишкових явищах нейроінфекції) або його зменшенням (ознаки недорозвинення, малі розміри гіпофіза). Зустрічаються симптоми внутрішньочерепної гіпертензії: витончення кісток склепіння черепа, посилення судинного малюнка, наявність пальцевих вдавлений і т. Д. Найважливішою ознакою гіпофізарний нанізм є затримка термінів диференціювання і окостеніння кістяка. У тісному зв'язку з диференціюванням скелета знаходяться і особливості зубощелепної системи: відзначається пізня зміна молочних зубів. Найбільше відставання в розвитку кісткової системи спостерігається у хворих на нанізм зі статевою недостатністю і гіпотиреоз.

Статеві органи у більшості хворих різко недорозвинені, хоча пороки розвитку зустрічаються рідко. Крипторхізм ми спостерігали у 5,8% хворих чоловічої статі. Статева недостатність супроводжується недорозвиненням вторинних статевих ознак і зниженням статевого потягу, відсутністю менструацій. Нормальне спонтанне статевий розвиток спостерігається тільки у хворих з ізольованою недостатністю гормону росту і у частини хворих на церебральний нанізм.

Тиреоїдна недостатність - досить часта ознака нанізм. Слід зазначити, що зовнішні прояви гіпотиреозу не завжди відображають справжній функціональний стан щитовидної залози. Це обумовлено відносним гіпотиреоз через порушення переходу тироксину (Т ₄ ) в трийодтиронін (Т ₃ ) і утворенням неактивного (реверсивного) Т ₃, що характерно для соматотропной недостатності.

Адренокортикотропного функція при гипофизарном нанізмі знижується рідше і в меншій мірі, ніж статева і тиреотропного, і у більшості хворих спеціальної корекції не потребує.

У більшості випадків інтелект не порушений. Зустрічаються емоційні зміни в формі психічного інфантилізму; у хворих старшого віку без порушення інтелекту іноді відзначаються реактивні неврози.

При органічної церебральної патології, особливо пухлинного характеру, нанізм може протікати з явищами нецукрового діабету, битемпоральной гемианопсией і з порушеннями інтелекту.

Дослідження становлення біоелектричної активності головного мозку у хворих без органічної симптоматики з боку ЦНС показало, що ЕЕГ у них характеризується рисами незрілості, тривалим збереженням високого «дитячого» вольтажа ЕЕГ; нерівномірністю альфа-ритму по амплітуді і частоті; різким підвищенням вмісту повільних θ- і δ-ритмів, особливо в лобових і центральних відведеннях; чіткої реакцією на гіпервентиляцію; зрушенням діапазону проходження ритмів ЕЕГ ритмів світлового подразнення в сторону низьких частот (свідоцтво зниження функціональної рухливості нервових структур головного мозку). Виявлено, що у хворих старшого віку незрілий характер електроактивних головного мозку обумовлений статевим недорозвиненням, а у хворих всіх вікових груп - гіпотиреоз.

Для вуглеводного обміну хворих на нанізм характерна тенденція до зниження рівня глюкози крові натще, підйом його при фізичному навантаженні, недостатність ендогенного інсуліну, підвищена чутливість до екзогенного інсуліну з частим розвитком гіпоглікемічних станів. Останнє пояснюється переважно недостатнім вмістом в організмі хворих контрінсу-лярних гормонів.

З боку внутрішніх органів відзначається спланхномикрия - зменшення їх розмірів. Специфічних для нанізм функціональних змін внутрішніх органів не описано. Часто спостерігається артеріальна гіпотонія зі зниженням систолічного і діастолічного тиску, зменшенням пульсової амплітуди. Тони серця приглушені, вислуховуються функціональні шуми різної топіки в зв'язку з трофічними змінами міокарда і вегетативними порушеннями. Для ЕКГ характерні низький вольтаж (особливо при наявності гіпотиреозу), синусова брадикардія або брадиаритмия; для ФКГ - зменшення амплітуди тонів, додаткові тони, функціональні шуми. Дані оксігемометріі вказують на гіпоксемію (вихідну і при фізичному навантаженні), кисневу заборгованість. У хворих старшого віку іноді розвивається гіпертонія.

[16], [17]

Діагностика карликовості

Діагноз і диференційний діагноз нанізм грунтується на даних анамнезу і комплексного клініко-рентгенологічного, лабораторного та гормонального обстеження. Крім абсолютних розмірів тіла, для оцінки зростання хворих визначають дефіцит росту - різницю між зростанням хворого і його середньою нормою для відповідної статі і віку; ростовой вік - відповідність зростання хворого певним нормативам; показник нормованого відхилення

І = М - МСР / δ, де М - зростання хворого, Мср - середній нормальний ріст для даного статі і віку, δ - квадратичне відхилення від Мср; І менш 3 - характерно для нанізм, І більше 3 - для гігантизму. Цей показник можна використовувати для оцінки динаміки розвитку.

Рентгенологічне дослідження хворих на нанізм дозволяє виявити наявність ознак внутрішньочерепної гіпертензії, залишкових явищ нейроінфекції, кальцинатів, краніостеноз. Вивчення розмірів, форми і структури турецького сідла розглядається як непрямий показник, що характеризує розміри гіпофіза. Одним з найбільш важливих проявів патологічної затримки росту є порушення диференціювання скелета. Для оцінки ступеня зрілості скелета визначають кістковий (рентгенологічний) вік, якому відповідав би диференціювання кісткової тканини; дефіцит окостеніння (оссификации) - ступінь відставання окостеніння від норми (в роках), коефіцієнт окостеніння - частка від ділення кісткового віку на хронологічний та інші параметри.

Сучасна діагностика нанізм неможлива без вивчення секреції соматотропного гормону, його базального рівня, циркадного ритму, викиду в умовах стимуляції. Для більшості хворих на гіпофізарний нанізм характерно знижений вміст соматотропного гормону в сироватці крові. При визначенні радиоиммунологическим методом воно становить (за даними різних авторів) від (0,87 ± 0,09) до (1,50 ± 0,64) нг / мл, при середній нормі - (3,81 + 0,29) нг / мл. Дослідження добових (циркадних) ритмів секреції соматотропного гормону показало, що його рівень у здорових людей максимальний протягом перших 2 год сну і в 4-6 ч. При нанізмі і в ці години вміст соматотропного гормону знижено.

Для вивчення резервів соматотропной функції використовують різні стимулятори, досліджуючи зміст соматотропного гормону до і після їх введення. Кров для дослідження беруть протягом 2-3 годин кожні 30 хв. Нормальним вважається викид соматотропного гормону після стимуляції не менше ніж до 7-10 нг / мл, іноді він досягає 20-40 нг / мл. При відсутності реакції в одній з проб проводять повторні проби з іншими стимуляторами. Недостатність соматотропного гормону вважають доведеною при відсутності викиду соматотропного гормону в 2-3 різних пробах.

Найбільш споживані наступні стимулюючі проби: при внутрішньовенному введенні 0,1 ОД (0,75-1,5 ОД) інсуліну на 1 кг маси тіла хворого і досягненні гіпоглікемії (зниження рівня глюкози крові на 50% до вихідного рівня) визначають соматотропний гормон сироватки по поступовим зниженням дози. При розвитку вираженої гіпоглікемії пробу переривають, хворому вводять глюкозу внутрішньовенно. Це найбільш поширений, класичний метод діагностики.

ТРГ в дозі 200-500 мкг внутрішньовенно. Ефективно виявляє резерви гормону, не дає ускладнень. У комбінації з інсуліновим тестом дозволяє судити про рівень ураження гіпоталамо-гіпофізарної системи. Позитивна реакція на ТРГ при її відсутності на інсулінову гіпоглікемію свідчить про интактности гіпофіза і ураженні на гіпоталамічному рівні, негативні реакції на ТРГ і гіпоглікемію - про ураження самого гіпофіза.

ТРГ, ЛГ-РГ в дозі 300 мкг внутрішньовенно аналогічна попередній.

СРГ людини - синтетичний аналог біологічно активного з'єднання, виділеного з пухлини підшлункової залози. В даний час існують 3 види синтетичного СРГ: з 29, 40 і 44 амінокислотними залишками. Застосовують внутрішньовенно в дозах від 1 до 3 мкг / кг маси тіла хворого. Викид СТГ спостерігається через 15-20 хв після введення, проба ефективніше інших виявляє резерви ендогенного гормону росту. Позитивна реакція СТГ свідчить про гіпоталамічному рівні ураження соматотропной функції і про интактности гіпофіза; з амінокислотами (L-аргініном-монохлорид, орнітином, триптофан, гліцином, лейцином) внутрішньовенно в дозі 0,25-0,5 г на 1 кг маси тіла хворого. Ефективні для вивчення резервів СТГ. Можуть викликати алергічні реакції.

L-ДОФА перорально в дозі 250-500 мкг. Ефективна, добре переноситься хворими.

Застосовують також проби з глюкагоном, бромергокріптіном (парлоделом), лізин-вазопресином, клонідином, з дозованим велоергометріческой навантаженням.

Вивчення стану соматотропной функції необхідно не тільки для діагностики нанізм, але і для обгрунтованого вибору методу терапії, оскільки лікування соматотропином раціонально тільки при недостатності ендогенного гормону росту.

Для діагностики форми нанізм дуже важливим є вивчення змісту інсулін-подібних ростових факторів, або соматомединов (особливо ИРФ-1, або соматомедину С) - посередників дії соматотропного гормону на тканинному рівні. Відомо, що зміст соматомедину С при нанізмі знижено, а при акромегалії - підвищено в порівнянні з нормою. Форма нанізм, описана Ларона, - різновид захворювання з нормальною продукцією СТГ, але з порушенням утворення ИРФ-1 і ИРФ-П. Лікування таких хворих соматотропином безперспективно.

Непрямими показниками соматотропной функції гіпофіза є активність лужної фосфатази і вміст неорганічного фосфору сироватки. При гіпосоматотропних станах ці показники знижені. При пангіпопітуітарной формі карликовості скорочена секреція гонадотропінів, часто ТТГ, що супроводжується відповідним зниженням функцій статевих залоз (недостатність андрогенів або естрогенів), щитовидної залози (падіння рівнів Т ₃, Т ₄, білковозв'язаного йоду - СБІ, накопичення ¹³¹ I щитовидною залозою), наднирників ( зменшення кількості кортизолу і 17-ОКС в плазмі, екскреції 17-KC і 17-ОКС з сечею, лімфоцитоз).

Для всіх видів гипофизарного (гіпоталамо-гіпофізарного) генетичного нанізм характерно повторне захворювання дітей в сім'ї зі спадкуванням за аутосомно-рецесивним (частіше) або аутосомно-домінантним типом, затримка росту і фізичного розвитку з 2-4 років з відставанням не менше ніж на 2 3 про від середніх норм зростання для даної статі, віку, популяції, з низькою спонтанною річний динамікою зростання, затримкою окостеніння. При низькому рівні соматотропного гормону (в 2-3 стимулюючих тестах нижче 7 нг / мл) терапія соматотропний гормон високоефективна (дає збільшення зростання не менше 7 см в рік). При нормальному або високому рівні соматотропного гормону (при його біологічної неактивності) чутливість до гормону може бути збережена. Змін інтелекту не спостерігається

При генетичному нанізмі з нечутливістю тканин до соматотропного гормону клінічна картина аналогічна ізольованою недостатності гормону росту, але терапія соматотропином неефективна. У цій групі за рівнем ИРФ можна виділити наступні основні форми: з нормальним їх змістом (дефект рецепторів до ИРФ) і зниженим - нанізм типу Ларона (дефіцит ИРФ-1 і ИРФ-П) і тип, виявлений у африканських пігмеїв (дефіцит ИРФ-1 ).

Для церебрального нанізм характерні поодинокі захворювання в сім'ї, пов'язані з внутрішньоутробними або постнатальної ушкодженнями ЦНС, з наявністю явних органічних змін ЦНС, нерідко поєднуються з патологією органу зору, наявністю нецукрового діабету, збереженням гонадотропних функцій, змінами інтелекту.

Вираженою низькорослістю супроводжуються деякі види дисгенез і агенезія гонад, зокрема синдром Шерешевського-Тернера і «тернероідная» (мозаїчна) форма синдрому дисгенезії тестикулов. У диференціальної діагностики допомагають цитогенетичні дослідження (статевий хроматин, каріотип), що виявляють хромосомні дефекти, а також характерні вади соматичного і статевого розвитку, нормальний або підвищений рівень ендогенного соматотропного гормону і нечутливість до лікування соматотропином.

Серед ендокринних порушень, що протікають з низькорослі, слід виділити первинний гіпотиреоз, обумовлений вродженою гіпоплазією або аплазією щитовидної залози, її дистопією, ферментними дефектами біосинтезу тиреоїдних гормонів, раннім аутоімунним ураженням щитовидної залози. При всіх цих станах домінують ознаки гіпотиреозу з високим рівнем ТТГ, зниженням Т ₄ і Т ₃ в сироватці крові. При мікседемі аутоімунного генезу в крові виявляються антитіла до тиреоглобуліну, мікросомальної і ядерної фракціям тканини щитовидної залози, рівень соматотропного гормону нормальний або знижений. Клінічний ефект може бути досягнутий компенсацією тільки гіпотиреозу.

Низькорослістю супроводжуються передчасний статевий розвиток і адреногенітальний синдром в зв'язку з раннім закриттям зон росту; хвороба Іценко-Кушинга, що виникла в дитячому віці в зв'язку з гальмуючим дією глюкокортикоїдів на секрецію соматотропного гормону і їх катаболическим ефектом; синдром Моріака - низькорослість і інфантилізм хворих з цукровим діабетом інсулінозалежного типу тяжкої форми.

Гіпофізарний нанізм слід диференціювати з соматогенной затримкою фізичного розвитку, через хронічні порушеннями обміну (при захворюваннях печінки, нирок, шлунково-кишкового тракту), хронічною гіпоксією (при захворюваннях серцево-судинної і дихальної систем, при анеміях); з системними захворюваннями опорно-рухового апарату (хондродистрофія, недосконалим остеогенез, екзостозной хворобою) і ін.

Функціональна (конституціональна) затримка росту іноді спостерігається при пізньому настанні пубертатного періоду у практично здорових підлітків; нами встановлено, що вона пов'язана в першу чергу з транзиторною недостатністю гонадотропної активності. Секреція соматотропного гормону при цьому зазвичай не порушена або знижена незначно. Стимуляцією гонадотропінів можна викликати прискорення і статевого розвитку, і зростання.

Низькорослість сімейного характеру слід розглядати як варіант фізіологічного розвитку.

[18], [19]

Лікування карликовості

Лікування карликовості - тривалий процес. Це змушує лікаря розподіляти засоби впливу на зростання в часі так, щоб отримати найбільший клінічний ефект при дотриманні 2 основних принципів:

• максимальне наближення індукованого лікуванням розвитку до фізіологічних умов;
• щажение епіфізарних зон зростання.

Багаторічний досвід лікування карликовості дозволяє вважати доцільною наступну схему етапної терапії. Діагноз нанізм у дорослих хворих зазвичай не викликає сумнівів. У маленьких дітей при неясності клінічної картини необхідний діагностичний період: 6-12 міс під наглядом без гормонотерапії. На цей час призначаються комплексне загальнозміцнюючий лікування; повноцінне харчування зі збільшенням вмісту тваринного білка, овочів і фруктів в раціоні, вітаміни А і D, препарати кальцію і фосфору. Відсутність на цьому тлі достатніх зрушень в зростанні і фізичному розвитку і виявлення ендокринних порушень при обстеженні - підстава для початку гормонотерапії.

Основним видом патогенетичної терапії гіпофізарний нанізм є застосування гормону росту людини, оскільки безперечна залежність виникнення більшості випадків карликовості від тієї чи іншої форми його недостатності. У зв'язку з властивою цього гормону видовою специфічністю активний для людини тільки соматотропин людини і приматів. Широко використовують в клініці препарат, що виділяється з гіпофіза людей, які померли від неінфекційних і непухлинних захворювань. Отримано соматотропин людини шляхом бактеріального синтезу з використанням Escherichia coli методом генної інженерії. Соматотропін людини синтезований також хімічним шляхом, але він надзвичайно доріг і в клініці практично не використовується. Для лікування соматотропином підбирають хворих з доведеною недостатністю ендогенного гормону росту, з диференціюванням скелета, що не перевищує рівня, властивого 13-14 років. Вікових обмежень для лікування не встановлено.

Мінімальні ефективні дози, які можна використовувати в перший період лікування, складають 0,03-0,06 мг / кг маси тіла. Найбільш ефективні дози - 2-4 мг 3 рази на тиждень. Збільшення разової дози до 10 мг не супроводжувалось адекватним наростанням ростового ефекту, але викликало швидке утворення антитіл до соматотропіну.

У нашій країні робота по вивченню гормону росту людини проводиться з 1960 р Апробовані 2 схеми лікування: безперервна і переривчаста з курсами по 2-3 міс і такими ж інтервалами між ними. Середнє збільшення зростання хворих за 1-й рік лікування склало 9,52 ± 0,39 см, збільшення маси тіла - 4,4 ± 0,14 кг. При тривалому безперервному лікуванні середнє збільшення росту - 0,82 см / міс, маси тіла - 0,38 кг / міс; при переривчастому - 0,75 см / міс і 0,4 кг / міс відповідно. Безперервне лікування давало більш швидке збільшення зростання з різким зниженням ефекту через 1-1,5 року, при переривчастому лікуванні ефективність зберігалася протягом 3-4 років, що дозволяє вважати курсову схему лікування більш доцільною. Визначення рівня ИРФ-I (соматомедину С) може бути достовірним показником чутливості хворого до лікування препаратами соматотропіну. Підвищення змісту ИРФ-I після введення соматотропного гормону дозволяє прогнозувати позитивний ефект терапії. Важливою перевагою лікування соматотропином є відсутність на його тлі прискорення окостеніння кістяка.

Найважливішим засобом терапії карликовості слід вважати застосування анаболічних стероїдів, які стимулюють ріст, посилюючи синтез білка і підвищуючи рівень ендогенного соматотропного гормону. Лікування проводиться протягом декількох років, з поступовою заміною одних препаратів іншими, від менш активних до активніших з'єднанням. Зміна анаболічних препаратів показана при зниженні ростового ефекту через 2-3 роки, що призводить до додаткового посилення росту. Лікування проводиться курсами (період відпочинку повинен складати половину терміну лікування). При звикання показані і більш тривалі перерви (до 4-6 міс). Одномоментно призначають тільки один з анаболічних стероїдів. Комбінувати 2 і більше препаратів недоцільно, так як це не посилює їх обмінного і ростового дії. Останнє залежить перш за все від віку хворих і ступеня диференціювання кісток скелета до початку лікування. Кращий ефект спостерігається у хворих до 16-18 років при окостенінні скелета, що не перевищує рівня, властивого 14-річного віку. Доцільно починати лікування одразу після встановлення діагнозу, як правило, з 5-7 років. До лікування слід уникати призначення гонадотропінів і статевих гормонів, які, стимулюючи зростання, одночасно прискорюють диференціювання скелета. Принцип дозування анаболічних стероїдів - від мінімальних ефективних доз до поступово підвищується. Рекомендовані дози найбільш поширених препаратів: неробола (метандростенол, дианабол) - 0,1-0,15 мг на 1 кг маси тіла на добу перорально; нероболила (дураболин) - 1 мг на 1 кг маси тіла на місяць внутрішньом'язово, місячна доза вводиться за 2-3 прийоми, відповідно через 15 або 10 днів; ретаболила (дека-дураболин) - 1 мг на 1 кг маси тіла 1 раз на місяць внутрішньом'язово. Перевищення зазначених доз може привести до андрогенизации. У фізіологічних дозах ці з'єднання істотно не впливають на стан статевих органів і диференціювання кісток скелета, що дозволяє застосовувати їх тривалий час хворим обох статей. Дівчата повинні перебувати під наглядом гінеколога, так як в разі передозування або при підвищеній індивідуальній чутливості в окремих хворих можуть з'явитися ознаки вірилізації, які при відміні лікування швидко регресують. Метиловані в етілірованниє в 17-м положенні препарати перорального застосування іноді можуть викликати холестатический ефект, тому при захворюваннях печінки перевагу слід віддавати анаболічним з'єднанням парентерального застосування, або прийом пероральних препаратів поєднувати з жовчогінними засобами. Вкрай рідко лікування анаболічними стероїдами може викликати алергічні явища (свербіж, висипи). При відсутності ускладнень анаболічні стероїди застосовуються до тих пір, поки спостерігається ростової ефект (до 16-18 років, а іноді і більш тривалий час). Лікування проводиться на тлі загальнозміцнюючу терапії.

При наявності у хворих ознак гіпотиреозу одночасно призначають тиреоїдин препарати (тироксин, тиреоїдин, тіреотом) в індивідуально підібраних дозах.

При лікуванні хлопчиків наступним етапом є призначення хоріонічного гонадотропіну. Цей препарат застосовують не раніше 15-16 років, а часто в ще більш пізньому віці з метою стимуляції клітин Лейдіга, що прискорює як статевий розвиток, так і зростання (за рахунок анаболической активності власних андрогенів). Застосовують дози від 1000 до 1500 ОД 1-2 рази на тиждень внутрішньом'язово курсами по 2 місяці не більше 2-3 разів на рік. При неповному ефекті лікування хоріонічним гонадотропіном у хлопчиків у віці 16 років і старше чергують з призначенням малих доз андрогенів (метилтестостерон в дозі 5-10 мг / сут сублінгвально).

Дівчаткам старше 16 років можна почати лікування малими дозами естрогенів, при цьому імітується нормальний статевий цикл. Лікування проводять протягом 3 тижнів кожного місяця з наступною перервою. У 2-у фазу циклу з 3-го тижня можна призначати хоріонічний гонадотропін в дозі 1000-1500 ОД 3-5 разів на тиждень або препарати гестагенного дії (прегнин, прогестерон).

Заключним етапом лікування (після закриття зон росту) є постійне призначення терапевтичних доз статевих гормонів, що відповідають підлозі хворого, з метою повноцінного розвитку статевих органів, вторинних статевих ознак, забезпечення лібідо і статевої потенції. Для лікування хворих жіночої статі зручні в застосуванні комбіновані естрогеногестагенние препарати (нон-овлон, бісекурін, інфекундін, ригевидон), для хворих чоловічої статі - препарати андрогенів пролонгованої дії (тестенат, сустанон-250, омнадрен-250).

Проводиться загальнозміцнюючу лікування (режим, білково-овочева дієта, вітамінотерапія, біостимулятори). Показано використання препаратів цинку, в механізмі дії якого головну роль відіграє підвищення активності ІФР-1 (інсуліноподібний фактор росту I).

При наявності органічної патології з боку ЦНС проводять протизапальну, розсмоктуючу, дегідратаційних терапію. Цілеспрямована систематична терапія дає обнадійливий ефект. З 175 хворих на нанізм обох статей в результаті тривалого етапного лікування у 148 (80,4%) вдалося досягти зростання більше 130 см, у 92 (52,5%) - понад 140 см і у 32 (18,3%) - 150- 160 см і більше. При цьому на 30 см збільшився зростання у 37 хворих (21,2%), на 31-50 см - у 107 (61,1%). На 51-60 см і більше - у 31 (17,7%).

Прогноз

Прогноз залежить від форми нанізм. При генетичних видах карликовості прогноз для життя сприятливий. При наявності пухлини гіпофіза і органічного ураження ЦНС він визначається динамікою розвитку основного патологічного процесу. Сучасні методи терапії значно підвищили фізичні можливості і працездатність хворих, подовжили термін їх життя. В період активного лікування хворі потребують огляді лікаря кожні 2-3 міс, при підтримуючої терапії - кожні 6-12 міс.

Відповідне інтелектуальним і фізичним можливостям працевлаштування хворих має першорядне значення для їх соціальної адаптації.

Доцільний вибір професій, не пов'язаних з великими фізичними навантаженнями, але дозволяють виявити інтелектуальні здібності, здібності до точної роботі, мов.