Рак простати (рак передміхурової залози)

Рак передміхурової залози (РПЗ) – це злоякісна пухлина, що походить із залозистого епітелію альвеолярно-трубчастих структур, переважно в периферичній зоні передміхурової залози, і частіше зустрічається у чоловіків похилого віку. Рак передміхурової залози зазвичай представлений аденокарциномою. До обструкції сечоводу симптоми виникають рідко. Діагноз ставиться за допомогою пальцевого ректального дослідження або визначення концентрації ПСА та підтверджується даними біопсії.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Епідеміологія

Наразі рак передміхурової залози є найпоширенішим онкоурологічним захворюванням, якому присвячені численні наукові статті, періодичні видання, підручники та монографії. Проте, захворюваність на рак передміхурової залози постійно зростає; у західних промислово розвинених країнах ця пухлина посідає друге місце за поширеністю у чоловіків після бронхогенної карциноми легень. Сполучені Штати є країною, де аденокарцинома передміхурової залози зустрічається найчастіше (зі значною перевагою афроамериканців серед пацієнтів). У цих пацієнтів рак передміхурової залози витісняє бронхіальну карциному з першого місця в шкалі причин смерті. Смертність від цього захворювання за останні 25 років зросла на 16%. Захворюваність на рак передміхурової залози в Росії порівнянна з показниками в азійських країнах (15-18 осіб на 100 000 населення), але відзначено її значне зростання, яке становить майже 50% за останні 15 років. Збільшення рівня захворюваності також можна пояснити збільшенням тривалості життя чоловіків на 20 років за останні сім десятиліть.

Рівень смертності, безпосередньо спричиненої пухлиною, наразі становить близько 30%. У Німеччині рак передміхурової залози є третьою найпоширенішою причиною смерті серед чоловіків. В Австрії це найпоширеніша злоякісна пухлина у чоловіків і найпоширеніша причина смерті від злоякісних захворювань. У Швейцарії рак передміхурової залози поступається лише раку легень, де щороку реєструється близько 3500 нових випадків захворювання та близько 1500 смертей від раку передміхурової залози.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Причини раку простати (раку передміхурової залози)

Аденокарцинома передміхурової залози є найпоширенішим недерматологічним видом раку у чоловіків старше 50 років у Сполучених Штатах. У Сполучених Штатах щороку реєструється приблизно 230 100 нових випадків захворювання та приблизно 29 900 смертей (у 2004 році).

Захворюваність зростає з кожним десятиліттям життя; дослідження розтину показують поширеність 15-60% серед чоловіків віком 60-90 років та збільшення з віком. Середній вік постановки діагнозу становить 72 роки, і понад 75% усіх випадків раку простати діагностується у чоловіків старше 65 років. Афроамериканці мають найвищий ризик.

Саркома передміхурової залози зустрічається рідко і частіше у дітей. Також зустрічаються недиференційований рак передміхурової залози, плоскоклітинний рак та протоковий перехідний рак. Гормональний вплив сприяє розвитку аденокарциноми, але не інших типів раку передміхурової залози.

Простатична внутрішньоепітеліальна неоплазія (ПІН) – це передракова гістологічна зміна. Вона може бути низького або високого ступеня злоякісності; ПІН високого ступеня вважається попередником інвазивного раку.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Симптоми раку простати (раку передміхурової залози)

Рак передміхурової залози зазвичай прогресує повільно та рідко викликає симптоми, доки не пошириться. У запущених випадках можуть розвинутися гематурія та симптоми обструкції сечовипускання (наприклад, напруження під час сечовипускання, утруднене сечовипускання, слабкий або переривчастий струмінь сечі, відчуття неповного випорожнення, нетримання сечі після сечовипускання). Біль у кістках може виникнути через остеобластичні метастази в кістки (зазвичай таз, ребра, тіла хребців).

Форми

Найбільш широко використовуваною класифікацією є класифікація Глісона (існує п'ять градацій залежно від ступеня втрати диференціації клітин). Шкала Глісона розраховується шляхом підсумовування двох найпоширеніших категорій у зразку; вона має важливе діагностичне та прогностичне значення. Оцінюється поширеність пухлини в межах передміхурової залози та її зв'язок з сусідніми органами та тканинами (категорія T), ураження регіональних пухлинних вузлів (категорія N) та наявність віддалених метастазів (категорія M). При визначенні ступеня локального поширення процесу необхідно насамперед визначити, чи обмежується пухлина передміхуровою залозою (локалізовані форми раку передміхурової залози (T1c-T2c)), чи поширюється за межі її капсули (T3a-T4b). Регіонарні лімфатичні вузли слід оцінювати лише у випадках, коли це безпосередньо впливає на тактику лікування – зазвичай при плануванні радикального лікування раку передміхурової залози (РПЗ).

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Діагностика раку простати (раку передміхурової залози)

При цифровому ректальному дослідженні (ДРЕ) передміхурова залоза може бути каменістою з вузликами, але результати часто нормальні; ущільнення та вузлики свідчать про рак, але їх слід диференціювати від гранулематозного простатиту, каменів у передміхуровій залозі та інших захворювань передміхурової залози. Поширення ущільнень на сім'яні міхурці та обмежена латеральна рухливість залози свідчать про локалізований поширений рак передміхурової залози. Рак передміхурової залози, виявлений за допомогою ДРЕ, зазвичай має значні розміри та виходить за межі капсули у понад 50% випадків.

Скринінг раку простати

Більшість випадків виявляються за допомогою скринінгового ректального дослідження та аналізу ПСА, які зазвичай проводяться щорічно у чоловіків старше 50 років. Аномальні знахідки потребують гістологічного підтвердження, зазвичай за допомогою трансректальної ультразвукової біопсії з голкою, яку можна виконати в офісі без загальної анестезії. Гіпоехогенні ділянки частіше свідчать про рак.

Хоча після запровадження рутинного скринінгу спостерігається тенденція до зниження смертності від раку передміхурової залози та зниження рівня запущених захворювань, цінність такого скринінгу не доведена. Іноді рак передміхурової залози діагностується випадково у зразку, видаленому під час операції з приводу доброякісної гіперплазії передміхурової залози.

Використання концентрації ПСА як скринінгового тесту є дещо проблематичним. Вона підвищена у 25%-92% пацієнтів з раком передміхурової залози (залежно від об'єму пухлини), але також може бути помірно підвищеною у 30%-50% пацієнтів з ДГПЗ (залежно від розміру та структури передміхурової залози), у деяких курців та протягом тижнів після простатиту. Концентрації понад 4 нг/мл традиційно вважалися показанням до біопсії у чоловіків старше 50 років (у молодших пацієнтів концентрації понад 2,5 нг/мл, ймовірно, вимагають біопсії, оскільки ДГПЗ, найпоширеніша причина підвищеного ПСА, рідко зустрічається в цій віковій групі). Хоча дуже високі концентрації є діагностичними (що свідчить про екстракапсулярне поширення пухлини або метастазування) і очевидно, що ймовірність раку зростає зі збільшенням рівня ПСА, не існує порогового значення, нижче якого немає ризику раку. У безсимптомних пацієнтів позитивна прогностична цінність для раку становить 67% для ПСА >10 нг/мл та 25% для концентрацій ПСА 4-10 нг/мл. Недавні спостереження вказують на поширеність раку на рівні 15% для ПСА <4 нг/мл та 10% для ПСА від 0,6 до 1,0 нг/мл у чоловіків старше 55 років.

Пухлини у пацієнтів з нижчими концентраціями ПСА, як правило, менші (часто <1 мл) та менш диференційовані, хоча добре диференційоване захворювання (оцінка за шкалою Глісона 710) може бути присутнім при будь-якому рівні ПСА. Можливо, що 15% пацієнтів з ПСА <4 нг/мл є добре диференційованими. Існують деякі докази того, що порогове значення ПСА 4 нг/мл не виявляє деяких видів раку, але клінічне значення цього неясне. Немає доказів того, що проведення біопсії у пацієнтів старше 50 років з ПСА <4 нг/мл покращує діагностичні та терапевтичні результати у пацієнтів зі швидко зростаючими концентраціями ПСА (>2 нг/мл на рік). Вроджена біологія пухлини може зробити цих пацієнтів невиліковними незалежно від ранньої діагностики.

Аналізи, що вимірюють співвідношення вільного ПСА до загального ПСА, є більш специфічними, ніж стандартні вимірювання ПСА, і можуть зменшити частоту біопсій у пацієнтів без раку. Рак передміхурової залози пов'язаний з нижчими концентраціями вільного ПСА; діагностичного порогу не встановлено, але загалом значення < 15-20% потребують біопсії. Інші ізоформи ПСА та нові маркери раку передміхурової залози вивчаються.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Визначення стадіювання та диференціації

Стадування раку передміхурової залози базується на поширенні пухлини. Трансректальне ультразвукове дослідження може надати інформацію для визначення стадії, зокрема щодо поширення пухлини в капсулу та інвазії сім'яних міхурців. Підвищений рівень кислої фосфатази в плазмі, особливо за допомогою ферментативного аналізу, добре корелює з наявністю метастазів, переважно в кістки та лімфатичні вузли. Однак, рівень ферменту також може бути підвищений при ДГПЗ (незначно після енергійного масажу передміхурової залози), множинній мієломі, хворобі Гоше та гемолітичній анемії. Радіонуклідне сканування кісток проводиться для виявлення метастазів у кістки (іноді виявляються рентгенологічно). ПЛР-тестування на основі зворотної транскриптази для виявлення циркулюючих клітин раку передміхурової залози наразі вивчається як інструмент визначення стадії та прогнозу.

Оцінка диференціації, заснована на порівнянні структури пухлини з нормальною структурою залози, допомагає визначити агресивність пухлини. Оцінка враховує гістологічну гетерогенність пухлини. Найчастіше використовується шкала Глісона: двом найпоширенішим структурам присвоюється бал від 1 до 5, і додаються 2 бали (загальний бал: 2-4 = добре диференційована, 5-7 = помірно диференційована та 8-10 = недиференційована); в іншій системі оцінювання <6 балів вважаються добре диференційованими, 7 балів - помірно диференційованими, а 8-10 балів - погано диференційованими. Чим нижчий бал, тим менш агресивна та інвазивна пухлина і тим кращий прогноз. Для локалізованих пухлин шкала Глісона допомагає передбачити ймовірність інвазії капсули, інвазії сім'яних міхурців або поширення в лімфатичні вузли. Шкала Глісона, клінічна стадія та ПСА разом (за допомогою таблиць або номограм) передбачають патологічну стадію та прогноз краще, ніж будь-який з них окремо.

Концентрації кислої фосфатази та ПСА знижуються після лікування та зростають при рецидиві, але ПСА є найчутливішим маркером прогресування захворювання та відповіді на лікування.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Лікування раку простати (раку передміхурової залози)

Лікування визначається концентрацією ПСА, диференціацією та поширеністю пухлини, віком пацієнта, супутніми захворюваннями та тривалістю життя.

Більшість пацієнтів, незалежно від віку, віддають перевагу радикальному лікуванню. Однак спостереження може бути доцільним для безсимптомних пацієнтів старше 70 років з локалізованим раком передміхурової залози, особливо якщо він добре або помірно диференційований, невеликий за об'ємом або має тяжкі супутні захворювання. Ці пацієнти мають вищий ризик смерті від інших причин, ніж від раку передміхурової залози. Такий підхід вимагає періодичного пальцевого ректального обстеження, вимірювання ПСА та моніторингу симптомів. Якщо симптоми погіршуються, необхідне лікування. У чоловіків старшого віку спостереження призводить до такої ж загальної виживаності, як і простатектомія; однак пацієнти, які пройшли хірургічне лікування, мають значно нижчий ризик віддалених метастазів та смертності, пов'язаної з захворюванням.

Радикальна простатектомія (видалення передміхурової залози з придатковими структурами та регіональними лімфатичними вузлами), ймовірно, найкраще підходить для пацієнтів віком до 70 років, якщо пухлина обмежується передміхуровою залозою. Простатектомія також доцільна для деяких пацієнтів старшого віку, враховуючи тривалість життя, супутні захворювання, а також анестезіологічні та хірургічні ризики. Ускладнення включають нетримання сечі (приблизно 5-10%), склероз шийки сечового міхура або стриктуру уретри (приблизно 7-20%), еректильну дисфункцію (приблизно 30-100%, що значно варіюється залежно від віку та поточної функції) та нетримання калу (12%). Серйозні ускладнення виникають у понад 25% випадків, частіше у пацієнтів старшого віку. Радикальна простатектомія зі збереженням сплетення знижує частоту еректильної дисфункції, але не завжди є можливою, залежно від стадії та розташування пухлини.

Кріохірургія (знищення клітин раку простати шляхом заморожування за допомогою кріозондів з подальшим розморожуванням) вивчена менше; довгострокові результати невідомі. Побічні ефекти включають обструкцію сечового міхура, нетримання сечі, еректильну дисфункцію та біль або пошкодження прямої кишки.

Результати променевої терапії та простатектомії можуть бути порівнянними, особливо для пацієнтів з низькими концентраціями ПСА до лікування. Стандартна зовнішня променева терапія зазвичай забезпечує дозу 70 Гр протягом 7 тижнів. Конформна 3D або променева терапія з модульованою інтенсивністю безпечно забезпечує дози, що наближаються до 80 Гр, до передміхурової залози. Дані свідчать про те, що ймовірність місцевих ефектів вища, особливо у пацієнтів з високим ризиком. У більшості пацієнтів деяке зниження еректильної функції спостерігається щонайменше у 40% випадків. Інші побічні ефекти включають променевий проктит, цистит, діарею, втому та, можливо, стриктуру уретри, особливо у пацієнтів з трансуретральною резекцією передміхурової залози в анамнезі.

Чи може брахітерапія (імплантація радіоактивних джерел) дати еквівалентні результати, невідомо. Результати, здається, порівнянні для пацієнтів з низькими значеннями ПСА та добре диференційованими локалізованими пухлинами. Брахітерапія також знижує еректильну функцію, хоча цей ефект може бути відкладеним. Крім того, пацієнти можуть бути більш чутливими до інгібіторів фосфодіестерази-5 (ФДЕ5), ніж після резекції або пошкодження судинно-нервових пучків під час операції. Підвищена частота сечовипускання, позиви до сечовипускання та, рідше, затримка сечі є поширеними, але зазвичай з часом покращуються. Інші побічні ефекти включають посилення перистальтики; позиви до дефекації, ректальні кровотечі або виразки, а також простато-ректальні фістули.

Для більших та менш диференційованих пухлин, особливо тих, що мають бал за шкалою Глісона 8-10 та ПСА >10 нг/мл, слід обстежити тазові лімфатичні вузли. Дослідження зазвичай включає КТ або МРТ, а підозрілі лімфатичні вузли можна додатково обстежити за допомогою голкової біопсії. Якщо до операції виявлено метастази в органах малого тазу, радикальна простатектомія зазвичай не проводиться.

Для короткочасного паліативного лікування може бути використаний один або декілька агентів, включаючи антиандрогени, хіміотерапевтичні агенти (наприклад, мітоксантрон, естрамустин, таксани), глюкокортикоїди та кетоконазол; доцетаксел з преднізолоном є поширеною комбінацією. Локальна променева терапія є поширеним паліативним методом лікування пацієнтів з метастазами в кістках.

Для пацієнтів з місцево-поширеним раком або метастазами кастрація може бути ефективною – хірургічно шляхом двосторонньої орхіектомії або медикаментозно за допомогою агоністів лютеїнізуючого гормон-рилізинг-фактора (LHRF), таких як лейпролід, госерелін та бусерелін, з променевою терапією або без неї.

Зниження рівня тестостерону в плазмі крові при застосуванні агоністів ЛГРГ подібне до того, що спостерігається при двосторонній орхіектомії. Усі ці методи лікування спричиняють втрату лібідо та еректильну дисфункцію, а також можуть спричиняти припливи. Агоністи ЛГРГ можуть тимчасово підвищувати рівень ПСА. Деяким пацієнтам корисне додавання антиандрогенів (наприклад, флутаміду, бікалутаміду, нілутаміду, ципротерону) для досягнення повної блокади андрогенів. Максимальна блокада андрогенів зазвичай досягається шляхом поєднання агоністів лютеїнізуючого гормону-рилізинг-гормону з антиандрогенами, але ефект лише трохи перевищує ефект від застосування лише агоністів ЛГРГ (або орхіектомії). Інший підхід – періодична блокада андрогенів, яка затримує початок андрогеннезалежного раку простати. Повна депривація андрогенів продовжується до зниження рівня ПСА (зазвичай до невизначеного рівня), а потім припиняється. Лікування відновлюють, коли рівень ПСА підвищується. Оптимальні схеми лікування та інтервали між курсами лікування не визначені та значно варіюються на практиці. Андрогенна депривація може значно погіршити якість життя (наприклад, самооцінку пацієнтів, їхнє сприйняття себе, ставлення до раку та його лікування) та спричинити остеопороз, анемію та втрату м’язової маси при тривалій терапії. Екзогенні естрогени рідко використовуються, оскільки вони підвищують ризик серцево-судинних та тромбоемболічних ускладнень. Стандартної терапії гормонорезистентного раку передміхурової залози не існує.

Цитотоксичні та біологічні агенти (такі як генно-інженерні вакцини, антисенсова терапія, моноклональні антитіла), інгібітори ангіогенезу (наприклад, талідомід, ендостатин) та інгібітори матриксної металопротеїнази вивчаються і можуть забезпечити паліативне полегшення та подовжити виживання, але їхня перевага над глюкокортикоїдами не доведена.

Для низькодиференційованих пухлин, що виходять за межі капсули залози, існує кілька протоколів лікування. Хіміотерапія з гормональною терапією або без неї використовується перед операцією в деяких протоколах і разом з променевою терапією в інших. Схеми хіміотерапії різняться залежно від центру та протоколу.

Прогноз

Прогноз для більшості пацієнтів з раком передміхурової залози, особливо коли захворювання локалізоване або запущене, сприятливий. Прогноз для літніх пацієнтів з раком передміхурової залози відрізняється від прогнозу для пацієнтів того ж віку без раку передміхурової залози. Для багатьох пацієнтів можливий тривалий локальний контроль прогресування та навіть одужання. Ймовірність одужання, навіть коли рак локалізований, залежить від диференціації пухлини та стадії. Без раннього лікування пацієнти з низькодиференційованим раком мають поганий прогноз. Недиференційований рак передміхурової залози, плоскоклітинний рак та протоковий перехідноклітинний рак погано реагують на звичайні заходи контролю. Метастатичний рак невиліковний; середня виживаність становить 1–3 роки, хоча деякі пацієнти живуть протягом багатьох років.

Рак передміхурової залози: прогноз захворювання зазвичай сприятливий за умови раннього виявлення раку передміхурової залози та своєчасного проведення операції.

Прогноз при раку передміхурової залози I та II стадій полягає в тому, що 5-річна виживаність пацієнта після радикальної простатектомії становить 74–85%, а 10-річна виживаність — 55–56%.

Прогноз при раку передміхурової залози із застосуванням променевої терапії становить 5-річну виживаність 72-80% пацієнтів, а 10-річну виживаність – 48%. На жаль, рак передміхурової залози часто виявляється на пізніх стадіях (III-IV стадії), що робить прогноз несприятливим через виникнення множинних метастатичних вогнищ в інших органах тіла (5-річна виживаність при раку передміхурової залози на III стадії становить 50%, на IV стадії – 20%).

На прогноз раку передміхурової залози також впливають вік чоловіка, наявність супутніх захворювань, рівень плоїдності ПСА клітин раку передміхурової залози в сироватці крові, адекватність лікувальних заходів та якість спостереження за пацієнтом.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]