Спадковий сфероцитоз (хвороба Мінковського-Шоффара)

Спадковий сфероцитоз (хвороба Мінковського-Шоффарда) – гемолітична анемія, що виникає внаслідок структурних або функціональних порушень мембранних білків, що виникає при внутрішньоклітинному гемолізі.

Німецький терапевт О. Мінковський (1900) першим описав сімейну гемолітичну анемію; французький терапевт М. А. Шоффард (1907) виявив зниження резистентності еритроцитів та пов'язане з цим посилення гемолізу у пацієнтів.

Захворювання широко поширене, з частотою виникнення 1:5000 у популяції. Передається аутосомно-домінантним шляхом; близько 25% випадків є спорадичними, спричиненими появою нової мутації.

Це частіше трапляється серед жителів Північної Європи, де поширеність захворювання становить 1 на 5000 населення.

Аутосомно-домінантний тип успадкування зустрічається приблизно у 75% випадків. Тяжкість анемії та ступінь сфероцитозу можуть відрізнятися серед членів сім'ї. У 25% випадків сімейний анамнез відсутній. У деяких пацієнтів зміни лабораторних показників мінімальні, що свідчить про аутосомно-рецесивний тип успадкування, тоді як інші випадки є результатом спонтанних мутацій.

Як розвивається хвороба Мінковського-Шоффарда?

Пов'язаний зі спадковим дефектом мембрани еритроцитів у вигляді дефіциту певних структурних білків (спектринів, анкіринів, актинів). Ці білки служать для підтримки двоввігнутої форми еритроцитів і водночас дозволяють їм деформуватися при проходженні через вузькі капіляри. Існує ізольований частковий дефіцит спектрину, комбінований дефіцит спектрину та анкірину (30-60% випадків), частковий дефіцит білка band 3 (15-40% випадків), дефіцит білка 4.2 та інших, менш значущих білків. Дефіцит цих білків призводить до дестабілізації ліпідної структури мембрани еритроцитів, і порушується функціонування натрій-калієвого насоса мембрани. Проникність еритроцита для іонів натрію збільшується. Потрапляючи в клітину, натрій тягне за собою воду. Набухаючи, еритроцит набуває сферичної форми - найбільш енергетично вигідної. При цьому він зменшується в діаметрі, але збільшується його товщина. Такий еритроцит, через змінену структуру мембрани, не здатний до трансформації при проходженні через невеликі інтерсинусоїдальні простори селезінки, де знижується концентрація глюкози та холестерину, що сприяє ще більшому набряку еритроцита. Це проходження супроводжується відшаруванням ліпідних структур. Еритроцит стає все більш неповноцінним та дрібним. Такий еритроцит сприймається макрофагами селезінки як чужорідний, захоплюється та руйнується. Таким чином, відбувається внутрішньоклітинний гемоліз. Тривалість життя еритроцитів різко скорочується (до 12-14 днів) через їх сильний знос, оскільки для виведення з клітини іонів натрію, які надходять у клітину в надлишку, потрібно більше енергії. Збільшується компенсаторний еритроцитоз у кістковому мозку. В результаті гемолізу кількість непрямого білірубіну в крові збільшується, але різкого збільшення немає, оскільки печінка значно підвищує свою функціональну активність: збільшує утворення прямого білірубіну, внаслідок чого збільшується його концентрація в жовчі та вміст у жовчних протоках. У цьому випадку в жовчному міхурі та протоках часто утворюються білірубінові камені - розвивається жовчнокам'яна хвороба. Як наслідок, може з'явитися механічна жовтяниця: збільшується кількість стеркобіліногену та вміст уробіліну. Після 10 років жовчні камені виявляються у половини пацієнтів, які не перенесли спленектомію.

Патогенез спадкового сфероцитозу (хвороба Мінковського-Шоффарда)

Симптоми хвороби Мінковського-Шоффарда

Тяжкість та різноманітність клінічної картини визначаються типом структурного білка, відсутнього в мембрані еритроцитів (дефіцит α-ланцюга спектрину успадковується за аутосомно-домінантним типом і протікає в легкій формі, тоді як дефіцит бета-ланцюга викликає важке захворювання, що успадковується за аутосомно-рецесивним типом). У половині випадків спадковий сфероцитоз проявляється вже в неонатальному періоді, імітуючи картину гемолітичної хвороби новонароджених або тривалої кон'югаційної гіпербілірубінемії. Клінічна картина гемолітичної кризи складається з тріади симптомів: блідість, жовтяниця, спленомегалія. Кризи можуть бути спровоковані інфекційними захворюваннями, прийомом ряду ліків, але можуть бути і спонтанними. У міжкризовий період пацієнти не скаржаться, але їх збільшена селезінка завжди пальпується. Чим важче захворювання, тим вираженіші певні фентипічні ознаки, а саме: баштоподібний череп, готичне піднебіння, широка перенісся, великі проміжки між зубами. Ці зміни кісткової тканини пов'язані з компенсаторною гіперплазією кісткового мозку (еритроїдного зачатка), і, як наслідок, остеопорозом плоских кісток. Залежно від тяжкості спадкового сфероцитозу ступінь вираженості клінічних симптомів може варіюватися. Іноді жовтяниця може бути єдиним симптомом, з приводу якого пацієнт звертається до лікаря. Саме до таких осіб застосовується відомий вислів М. А. Шоффарда: «Вони більше жовтяничні, ніж хворі». Поряд з типовими класичними ознаками захворювання, існують форми спадкового сфероцитозу, коли гемолітична анемія може бути настільки добре компенсована, що пацієнт дізнається про захворювання лише після відповідного обстеження.

Симптоми спадкового сфероцитозу (хвороба Мінковського-Шоффарда)

Ускладнення хвороби Мінковського-Шоффарда

Найпоширенішим ускладненням спадкового сфероцитозу є розвиток жовчнокам'яної хвороби внаслідок порушення обміну білірубіну. Часто розвиток механічної жовтяниці при жовчнокам'яній хворобі помилково приймають за гемолітичну кризу. За наявності каменів у жовчному міхурі показана холецистектомія разом зі спленектомією. Виконання лише холецистектомії недоцільно, оскільки триваючий гемоліз рано чи пізно призведе до утворення каменів у жовчних протоках.

Утворення трофічних виразок – досить рідкісне ускладнення, яке зустрічається у дітей. Виразки виникають через руйнування еритроцитів, що призводить до тромбозу судин та розвитку ішемії.

Дуже рідко виникають так звані арегенеративні або апластичні кризи, коли підвищений гемоліз не супроводжується посиленням еритропоезу протягом кількох днів. В результаті з крові зникають ретикулоцити, швидко наростає анемія, а рівень непрямого білірубіну падає. Наразі провідна етіологічна роль у цьому ускладненні відводиться парвовірусу (B 19).

[ 1 ]

Як розпізнати спадковий сфероцитоз?

Діагностика цього захворювання досить проста. Наступні ознаки роблять діагноз спадкового сфероцитозу безсумнівним: жовтяниця, деформація лицевого черепа, збільшення селезінки, сфероцитоз еритроцитів, їх знижена осмотична резистентність, високий ретикулоцитоз. Ретельний збір анамнезу відіграє велику роль у встановленні правильного діагнозу. Як правило, подібні симптоми можна виявити у одного з батьків пацієнта, хоча їх вираженість може бути різною (наприклад, періодична жовтяниця склер). У рідкісних випадках батьки повністю здорові. Діагностичні труднощі часто пов'язані з жовчнокам'яною хворобою, яка зазвичай супроводжує спадковий мікросфероцитоз (через утворення білірубінових каменів у протоках і жовчному міхурі). Непряма білірубінемія, характерна для гемолізу, при жовчнокам'яній хворобі замінюється прямою білірубінемією - виникає механічна жовтяниця. Біль в області жовчного міхура, деяке збільшення печінки є поширеними ознаками при спадковому мікросфероцитозі. Часто протягом багатьох років пацієнтів помилково вважають хворими на захворювання жовчовивідних шляхів або печінки. Одна з причин неправильного діагнозу в цьому випадку — відсутність інформації про ретикулоцити.

Лабораторна діагностика включає ряд досліджень.

Клінічний аналіз крові – визначається нормохромна гіперрегенеративна анемія, мікросфероцитоз еритроцитів. Під час кризу може бути нейтрофільний лейкоцитоз зі зсувом вліво. Характерно підвищення ШОЕ.

Біохімічний аналіз крові виявляє підвищення рівня непрямого білірубіну, сироваткового заліза та ЛДГ.

Необхідно вивчати осмотичну резистентність еритроцитів у розчинах хлориду натрію різної концентрації. При спадковому сфероцитозі відзначається зниження мінімальної осмотичної резистентності, коли гемоліз найменш резистентних еритроцитів починається вже при концентрації хлориду натрію 0,6-0,7% (норма 0,44-0,48%). Максимальна резистентність може бути підвищена (норма 0,28-0,3%). Серед пацієнтів зі спадковим сфероцитозом є особи, які, незважаючи на очевидні зміни в морфології еритроцитів, за нормальних умов мають нормальну осмотичну резистентність еритроцитів. У цих випадках необхідно вивчати її після попередньої 24-годинної інкубації еритроцитів.

Морфологічні особливості еритроцитів при спадковому сфероцитозі включають сферичну форму (сфероцити), зменшення діаметра (середній діаметр еритроцита <6,4 мкм) та збільшення товщини (2,5-3 мкм при нормі 1,9-2,1 мкм) при зазвичай нормальному середньому об'ємі еритроцитів. У зв'язку з цим у більшості клітин центрального просвітлення не видно, оскільки еритроцит змінюється з двоввігнутої форми на сферичну.

Вміст гемоглобіну в еритроцитах залишається в межах фізіологічної норми або дещо вищий. Колірний показник близький до 1,0. Еритроцитометрична крива Прайса-Джонса розтягнута, зміщена вліво.

Пункція кісткового мозку не є обов'язковою. Її проводять лише у неясних випадках. Мієлограма повинна показувати компенсаторне подразнення еритроїдного кровотворного ряду.

Для проведення диференціальної діагностики з імунними гемолітичними анеміями необхідно виконати пробу Кумбса. При спадковій сфероцитозі вона негативна.

Електрофорез білків мембран еритроцитів у поєднанні з кількісним визначенням білків дозволяє остаточно та достовірно підтвердити діагноз спадкового сфероцитозу.

Диференціальна діагностика

Сфероцитоз еритроцитів та інші ознаки гемолізу (жовтяниця, збільшення селезінки, ретикулоцитоз) також виявляються при аутоімунних гемолітичних анеміях. Однак, на відміну від спадкового мікросфероцитозу, останні не мають змін кісток черепа або ознак спадкового мікросфероцитозу в жодного з батьків; при перших клінічних проявах аутоімунного гемолізу не спостерігається значного збільшення селезінки або болю в жовчному міхурі, але анізоцитоз та пойкілоцитоз еритроцитів виражені сильніше, ніж при мікросфероцитозі. У сумнівних випадках необхідно провести тест Кумбса, який є позитивним (прямий тест) у більшості випадків аутоімунної гемолітичної анемії та негативним при спадковому мікросфероцитозі.

Діагностика спадкового сфероцитозу (хвороба Мінковського-Шоффарда)

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Лікування хвороби Мінковського-Шоффарда

Лікування під час гемолітичної кризи полягає в замісній терапії еритроцитами при падінні рівня гемоглобіну нижче 70 г/л. У деяких випадках потрібна інфузійна терапія з детоксикаційною метою. При високому рівні білірубіну показано лікування альбуміном. У позакризовий період слід проводити лікування жовчогінними препаратами. У разі тяжкого перебігу захворювання в поєднанні із затримкою фізичного розвитку, що супроводжується частими кризами, що потребують постійної замісної терапії, показана спленектомія. Крім того, показанням до спленектомії є розвиток гіперспленізму. Спленектомія не виліковує цю патологію, але після видалення селезінки основний майданчик для руйнування еритроцитів зникає, а термін їх життя продовжується. Як правило, гемолітичні кризи у дітей з видаленою селезінкою не рецидивують. Є й негативні аспекти спленектомії. Видалення селезінки негативно впливає на імунологічну реактивність дитячого організму, спостерігається зниження фагоцитарної активності лейкоцитів, підвищується сприйнятливість до паразитарних, грибкових та вірусних інфекцій. Вважається, що видалення селезінки призводить до розвитку синдрому гіпоспленізму, який проявляється зниженням життєвого тонусу, психічною лабільністю та зниженням працездатності. Потенційними факторами ризику спленектомії є технічні труднощі під час операції у пацієнтів з великими розмірами органів, розвиток кровотечі під час та після операції, а також інфекційні та септичні ускладнення. Спостерігаються випадки летальних бактеріальних інфекцій у пізньому післяопераційному періоді у дітей, яким було проведено спленектомію у віці до 5 років. Саме тому спленектомія у віці до 5 років не рекомендується. Підготовка до спленектомії включає введення пневмококової та менінгококової вакцин за 2 тижні до операції, глюкокортикоїдів та внутрішньовенного імуноглобуліну (ВВІГ). Протягом наступних 2 років показано щомісячне введення біциліну-5. В останні роки широко проводиться лапароскопічна спленектомія, яка має значно менше хірургічних та післяопераційних ускладнень, залишає мінімальний косметичний дефект та дозволяє скоротити перебування пацієнта в стаціонарі. Альтернативою спленектомії можна вважати ендоваскулярну оклюзію селезінки – введення в селезінкову артерію речовин, що викликають її спазм і згодом призводять до розвитку інфаркту селезінки. 2-5% тканини після оклюзії органу зберігають кровопостачання завдяки колатералям. Це підтримує імунологічну реактивність організму, що важливо для педіатричної практики. Ця операція має мінімальну кількість ускладнень. За кордоном проксимальну емболізацію селезінки найчастіше використовують за кілька днів до спленектомії, щоб зменшити ризик ускладнень після операції.

Як лікується спадковий сфероцитоз (хвороба Мінковського-Шоффарда)?

Вихід

У легких випадках захворювання, а також у разі своєчасної спленектомії, результат сприятливий. Перебіг спадкового сфероцитозу хвилеподібний. Після розвитку кризи клінічні та лабораторні показники покращуються та настає ремісія, яка може тривати від кількох тижнів до кількох років.