Гемолітична анемія у дітей

Гемолітична анемія у дітей становить близько 5,3% інших захворювань крові та 11,5% анемічних станів. У структурі гемолітичних анемій переважають спадкові форми захворювань.

Гемолітична анемія – це група захворювань, найхарактернішим для яких є підвищене руйнування еритроцитів через скорочення їхнього тривалості життя. Відомо, що нормальна тривалість життя еритроцитів становить 100-120 днів; близько 1% еритроцитів щодня видаляється з периферичної крові та замінюється такою ж кількістю нових клітин, що надходять з кісткового мозку. Цей процес створює динамічну рівновагу за нормальних умов, забезпечуючи постійну кількість еритроцитів у крові. При скороченні тривалості життя еритроцитів їх руйнування в периферичній крові відбувається інтенсивніше, ніж їх утворення в кістковому мозку та вивільнення в периферичну кров. У відповідь на скорочення тривалості життя еритроцитів активність кісткового мозку зростає в 6-8 разів, що підтверджується ретикулоцитозом у периферичній крові. Триваючий ретикулоцитоз у поєднанні з певним ступенем анемії або навіть стабільним рівнем гемоглобіну може свідчити про наявність гемолізу.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Що викликає гемолітичну анемію?

Гостра гемоглобінурія

1. Переливання несумісної крові
2. Ліки та хімічні речовини
   1. Ліки, що викликають хронічну гемолітичну анемію: фенілгідразин, сульфони, фенацетин, ацетанілід (високі дози); хімічні речовини: нітробензол, свинець; токсини: укуси змій та павуків.
   2. Періодично викликає гемолітичну анемію:
      1. Пов'язані з дефіцитом Г6ФД: протималярійні препарати (примахін); жарознижувальні засоби (аспірин, фенацетин); сульфаніламіди; нітрофурани; вітамін К; нафталін; фавізм
      2. Пов'язано з HbZurich: сульфаніламіди
      3. У разі гіперчутливості: хінін; хінідин; парааміносаліцилова кислота; фенацетин
3. Інфекції
   1. бактеріальні: Clostridium Perfringens; Bartonella bacilliformis
   2. паразитарні: малярія
4. Бернс
5. Механічні (наприклад, штучні клапани)

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Хронічна гемоглобінурія

1. Пароксизмальна холодова гемоглобінурія; сифіліс;
2. Ідіопатична пароксизмальна нічна гемоглобінурія
3. Березнева гемоглобінурія
4. При гемолізі, спричиненому холодовими аглютинінами

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Патогенез гемолітичної анемії

У пацієнтів з гемолітичною анемією з компенсаторною гіперплазією еритроїдного зачатка періодично можуть виникати так звані арегенераторні (апластичні) кризи, що характеризуються тяжкою недостатністю кісткового мозку з переважним пошкодженням еритроїдного зачатка. При арегенераторній кризі спостерігається різке зменшення кількості ретикулоцитів, аж до повного їх зникнення з периферичної крові. Анемія може швидко перерости у важку, небезпечну для життя форму, оскільки навіть часткова компенсація процесу неможлива через скорочений термін життя еритроцитів. Кризи є потенційно небезпечними, небезпечними для життя ускладненнями при будь-якому гемолітичному процесі.

Гемоліз – це дифузія гемоглобіну з еритроцитів. Коли «старі» еритроцити руйнуються в селезінці, печінці та кістковому мозку, вивільняється гемоглобін, який зв’язується з білками плазми гаптоглобіном, гемопексином та альбуміном. Ці складні сполуки згодом захоплюються гепатоцитами. Гаптоглобін синтезується в печінці та належить до класу альфа2 глобулінів. Під час гемолізу утворюється комплекс гемоглобін-гаптоглобін, який не проникає через клубочковий бар’єр нирок, що забезпечує захист від пошкодження ниркових канальців та від втрати заліза. Комплекси гемоглобін-гаптоглобін видаляються із судинного русла клітинами ретикулоендотеліальної системи. Гаптоглобін є цінним показником гемолітичного процесу; при тяжкому гемолізі споживання гаптоглобіну перевищує здатність печінки його синтезувати, через що його рівень у сироватці крові значно знижується.

Білірубін є продуктом катаболізму гему. Під впливом гемоксигенази, що міститься в макрофагах селезінки, печінки, кісткового мозку, в гемі розривається α-метиновий місток тетрапірольного ядра, що призводить до утворення вердогемоглобіну. На наступному етапі відбувається відщеплення заліза та утворення білівердину. Під впливом цитоплазматичної білівердинредуктази білівердин перетворюється на білірубін. Вільний (некон'югований) білірубін, що вивільняється з макрофагів, потрапляючи в кровотік, зв'язується з альбуміном, який доставляє білірубін до гепатоцитів. У печінці альбумін відділяється від білірубіну, потім у гепатоциті некон'югований білірубін зв'язується з глюкуроновою кислотою, і утворюється моноглюкуронід білірубіну (МГБ). МГБ виводиться з жовчі в жовч, де перетворюється на білірубін диглюкуронід (ДБГ). ДБГ виводиться з жовчі в кишечник, де під впливом мікрофлори відновлюється до безбарвного пігменту уробіліногену, а потім до пігментованого стеркобіліну. Під час гемолізу різко зростає вміст вільного (некон'югованого, непрямого) білірубіну в крові. Гемоліз сприяє посиленому виділенню гемових пігментів у жовч. Вже на 4-му році життя у дитини можуть утворюватися пігментні камені, що складаються з білірубінату кальцію. У всіх випадках пігментного жовчнокам'яного захворювання у дітей необхідно виключити можливість хронічного гемолітичного процесу.

Якщо кількість вільного гемоглобіну в плазмі перевищує резервну гемоглобінзв'язуючу здатність гаптоглобіну, і потік гемоглобіну з гемолізованих еритроцитів у судинне русло продовжується, виникає гемоглобінурія. Поява гемоглобіну в сечі надає їй темного кольору (колір темного пива або міцного розчину перманганату калію). Це зумовлено вмістом як гемоглобіну, так і метгемоглобіну, що утворюються під час стояння сечі, а також продуктів розпаду гемоглобіну - гемосидерину та уробіліну.

Залежно від локалізації прийнято розрізняти внутрішньоклітинний та внутрішньосудинний варіанти гемолізу. При внутрішньоклітинному гемолізі руйнування еритроцитів відбувається в клітинах ретикулоендотеліальної системи, переважно в селезінці, меншою мірою в печінці та кістковому мозку. Клінічно спостерігаються жовтяниця шкіри та склер, спленомегалія та гепатомегалія. Реєструється значне підвищення рівня непрямого білірубіну та зниження рівня гаптоглобіну.

При внутрішньосудинному гемолізі руйнування еритроцитів відбувається безпосередньо в кровотоці. У пацієнтів спостерігається лихоманка, озноб та біль різної локалізації. Жовтяниця шкіри та склер помірна, спленомегалія нетипова. Концентрація вільного гемоглобіну в плазмі різко зростає (сироватка крові при стоянні буріє через утворення метгемоглобіну), рівень гаптоглобіну значно знижується аж до повної його відсутності, виникає гемоглобінурія, яка може спричинити гостру ниркову недостатність (обструкцію ниркових канальців детритом), може розвинутисяДВЗ-синдром. Починаючи з 7-го дня від початку гемолітичної кризи, у сечі виявляється гемосидерин.

[ 21 ], [ 22 ]

Патофізіологія гемолітичної анемії

Мембрана старіючих еритроцитів поступово руйнується, і вони виводяться з кровотоку фагоцитарними клітинами селезінки, печінки та кісткового мозку. Руйнування гемоглобіну відбувається в цих клітинах і гепатоцитах через систему оксигенації зі збереженням (і подальшою повторною утилізацією) заліза, деградацією гему до білірубіну через серію ферментативних перетворень з повторною утилізацією білка.

Підвищення рівня некон'югованого (непрямого) білірубіну та жовтяниця виникають, коли перетворення гемоглобіну на білірубін перевищує здатність печінки утворювати білірубінглюкуронід та виводити його з жовчю. Катаболізм білірубіну призводить до збільшення рівня стеркобіліну у калі та уробіліногену в сечі, а іноді й до утворення жовчних каменів.

Гемолітична анемія

Механізм

Захворювання

Гемолітичні анемії, пов'язані з внутрішньою аномалією еритроцитів

Спадкові гемолітичні анемії, пов'язані зі структурними або функціональними порушеннями мембрани еритроцитів	Вроджена еритропоетична порфірія. Спадковий еліптоцитоз. Спадковий сфероцитоз.
Набуті гемолітичні анемії, пов'язані зі структурними або функціональними порушеннями мембрани еритроцитів	Гіпофосфатемія. Пароксизмальна нічна гемоглобінурія. Стоматоцитоз
Гемолітичні анемії, пов'язані з порушенням метаболізму еритроцитів	Дефект ферментного шляху Ембдена-Мейєргофа. Дефіцит Г6ФД.
Анемії, пов'язані з порушенням синтезу глобіну	Носійство стабільного аномального гемоглобіну (CS-CE). Серповидноклітинна анемія. Таласемія

Гемолітичні анемії, пов'язані із зовнішніми впливами

Гіперактивність ретикулоендотеліальної системи	Гіперспленізм
Гемолітичні анемії, пов'язані з антитілами	Аутоімунні гемолітичні анемії: з тепловими антитілами; з холодовими антитілами; пароксизмальна холодова гемоглобінурія
Гемолітичні анемії, пов'язані з впливом інфекційних агентів	Плазмодій. Види Bartonella
Гемолітичні анемії, пов'язані з механічною травмою	Анемії, спричинені руйнуванням еритроцитів при їх контакті з протезом серцевого клапана. Анемія, спричинена травмою. Березнева гемоглобінурія.

Гемоліз відбувається переважно екстраваскулярно у фагоцитарних клітинах селезінки, печінки та кісткового мозку. Селезінка зазвичай сприяє скороченню часу виживання еритроцитів, знищуючи аномальні еритроцити та ті, що мають теплові антитіла на своїй поверхні. Збільшена селезінка може поглинати навіть нормальні еритроцити. Еритроцити з важкими аномаліями та ті, що мають холодові антитіла або комплемент (С3) на своїй мембранній поверхні, руйнуються в кровотоці або в печінці, звідки зруйновані клітини можуть бути ефективно видалені.

Внутрішньосудинний гемоліз трапляється рідко і призводить до гемоглобінурії, коли кількість гемоглобіну, що вивільняється в плазму, перевищує здатність білків зв'язувати гемоглобін (наприклад, гаптоглобіну, який зазвичай присутній у плазмі в концентрації близько 1,0 г/л). Незв'язаний гемоглобін реабсорбується клітинами ниркових канальців, де залізо перетворюється на гемосидерин, частина якого засвоюється для повторного використання, а частина виводиться з сечею при перевантаженні клітин канальців.

Гемоліз може бути гострим, хронічним або епізодичним. Хронічний гемоліз може ускладнюватися апластичною кризою (тимчасовим порушенням еритропоезу), найчастіше внаслідок інфекції, зазвичай спричиненої парвовірусом.

[ 23 ]

Симптоми гемолітичної анемії

Гемолітична анемія, незалежно від причин, що безпосередньо викликають гемоліз, має у своєму перебігу 3 періоди: період гемолітичної кризи, період субкомпенсації гемолізу та період компенсації гемолізу (ремісія). Гемолітична криза можлива в будь-якому віці та найчастіше провокується інфекційним захворюванням, вакцинацією, охолодженням або прийомом ліків, але може виникати і без видимих причин. У період кризи гемоліз різко посилюється, і організм не в змозі швидко поповнити необхідну кількість еритроцитів та перетворити надлишок непрямого білірубіну на прямий. Таким чином, гемолітична криза включає білірубінову інтоксикацію та анемічний синдром.

Симптоми гемолітичної анемії, а точніше синдрому білірубінової інтоксикації, характеризуються жовтяницею шкіри та слизових оболонок, нудотою, блюванням, болем у животі, запамороченням, головним болем, лихоманкою, а в деяких випадках порушенням свідомості та судомами. Анемічний синдром представлений блідістю шкіри та слизових оболонок, збільшенням країв серця, приглушеними тонами, тахікардією, систолічним шумом на верхівці, задишкою, слабкістю та запамороченням. Внутрішньоклітинний гемоліз характеризується гепатоспленомегалією, тоді як внутрішньосудинний або змішаний гемоліз характеризується зміною кольору сечі внаслідок гемоглобінурії.

Під час гемолітичної кризи можливі такі ускладнення гемолітичної анемії: гостра серцево-судинна недостатність (анемічний шок), ДВЗ-синдром, арегенераторна криза, гостра ниркова недостатність та синдром «згущення жовчі». Період субкомпенсації гемолізу також характеризується підвищеною активністю еритроїдного зачатка кісткового мозку та печінки, але лише тією мірою, яка не призводить до компенсації основних синдромів. У зв'язку з цим у пацієнта можуть зберігатися помірні клінічні симптоми: блідість, субіктеричність шкіри та слизових оболонок, незначне (або виражене залежно від форми захворювання) збільшення печінки та/або селезінки. Можливі коливання кількості еритроцитів від нижньої межі норми до 3,5-3,2 х 10 ¹² /л та відповідно гемоглобіну в межах 120-90 г/л, а також непряма гіпербілірубінемія до 25-40 мкмоль/л. У період компенсації гемолізу інтенсивність руйнування еритроцитів значно знижується, анемічний синдром повністю купірується через гіперпродукцію еритроцитів в еритроїдному паростку кісткового мозку, при цьому вміст ретикулоцитів завжди підвищений. Водночас активна робота печінки з перетворення непрямого білірубіну в прямий забезпечує зниження рівня білірубіну до норми.

Таким чином, обидва основні патогенетичні механізми, що визначають тяжкість стану пацієнта під час гемолітичної кризи, зупиняються в періоді компенсації завдяки підвищеній функції кісткового мозку та печінки. У цей час у дитини немає клінічних проявів гемолітичної анемії. У період компенсації гемолізу також можливі такі ускладнення, як гемосидероз внутрішніх органів, дискінезія жовчовивідних шляхів, патологія селезінки (інфаркти, субкапсулярні розриви, синдром гіперспленізму).

[ 24 ]

Структура гемолітичних анемій

Наразі загальноприйнято розрізняти спадкову та набуту форми гемолітичної анемії.

Серед спадкових гемолітичних анемій, залежно від характеру пошкодження еритроцитів, розрізняють форми, пов'язані з порушенням мембрани еритроцитів (порушення структури мембранних білків або порушення мембранних ліпідів); форми, пов'язані з порушенням активності ферментів еритроцитів (пентозофосфатний цикл, гліколіз, метаболізм глутатіону тощо) та форми, пов'язані з порушенням структури або синтезу гемоглобіну. При спадкових гемолітичних анеміях скорочення тривалості життя еритроцитів та передчасний гемоліз генетично зумовлені: розрізняють 16 синдромів з домінантним типом успадкування, 29 з рецесивним типом та 7 спадкових фенотипів, зчеплених з Х-хромосомою. У структурі гемолітичних анемій переважають спадкові форми.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Набуті гемолітичні анемії

При набутих гемолітичних анеміях тривалість життя еритроцитів зменшується під впливом різних факторів, тому їх класифікують за принципом уточнення факторів, що викликають гемоліз. Це анемії, пов'язані з впливом антитіл (імунні), з механічним або хімічним пошкодженням мембрани еритроцитів, руйнуванням еритроцитів паразитом ( малярія ), вітамінною недостатністю (дефіцит вітаміну Е), зі зміною структури мембран, спричиненою соматичною мутацією ( пароксизмальна нічна гемоглобінурія ).

Окрім вищезазначених ознак, спільних для всіх гемолітичних анемій, існують симптоми, патогномонічні для певної форми захворювання. Кожна спадкова форма гемолітичної анемії має свої диференційно-діагностичні ознаки. Диференціальну діагностику між різними формами гемолітичної анемії слід проводити у дітей старше одного року, оскільки в цей час зникають анатомо-фізіологічні особливості, характерні для крові дітей раннього віку: фізіологічний макроцитоз, коливання кількості ретикулоцитів, переважання фетального гемоглобіну, відносно низька межа мінімальної осмотичної стабільності еритроцитів.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Спадкові гемолітичні анемії

Спадкові гемолітичні анемії, пов'язані з порушенням мембрани еритроцитів (мембранопатії)

Мембранопатії характеризуються спадковим дефектом структури мембранних білків або порушенням ліпідів мембрани еритроцитів. Вони успадковуються аутосомно-домінантним або аугосомно-рецесивним типом.

Гемоліз зазвичай локалізується внутрішньоклітинно, тобто руйнування еритроцитів відбувається переважно в селезінці, і меншою мірою в печінці.

Класифікація гемолітичних анемій, пов'язаних з пошкодженням мембрани еритроцитів:

1. Порушення структури білка мембрани еритроцитів
   1. спадковий мікросфероцитоз;
   2. спадковий еліптоцитоз;
   3. спадковий стоматоцитоз;
   4. спадковий піропойкілоцитоз.
2. Порушення ліпідів мембран еритроцитів
   1. спадковий акантоцитоз;
   2. спадкова гемолітична анемія, спричинена дефіцитом активності лецитин-холестеринова ацилтрансферази;
   3. спадкова несфероцитарна гемолітична анемія, спричинена збільшенням вмісту фосфатидилхоліну (лецитину) в мембрані еритроцитів;
   4. дитячий пікноцитоз.

Порушення структури білка мембрани еритроцитів

Рідкісні форми спадкової анемії, спричинені порушенням структури білків мембран еритроцитів

Гемоліз при цих формах анемії відбувається внутрішньоклітинно. Гемолітична анемія має різний ступінь тяжкості – від легкої до тяжкої, що вимагає переливання крові. Відзначаються блідість шкіри та слизових оболонок, жовтяниця, спленомегалія, можливий розвиток жовчнокам'яної хвороби.

[ 31 ], [ 32 ]

Діагностика гемолітичної анемії

Гемоліз підозрюють у пацієнтів з анемією та ретикулоцитозом, особливо за наявності спленомегалії, а також інших можливих причин гемолізу. При підозрі на гемоліз досліджують мазок периферичної крові, визначають білірубін сироватки крові, ЛДГ та АЛТ. Якщо ці дослідження не дають результатів, визначають гемосидерин, гемоглобін сечі та гаптоглобін сироватки.

При гемолізі можна припустити наявність морфологічних змін в еритроцитах. Найбільш типовим для активного гемолізу є сфероцитоз еритроцитів. Фрагменти еритроцитів (шистоцити) або еритрофагоцитоз у мазках крові свідчать про наявність внутрішньосудинного гемолізу. При сфероцитозі спостерігається підвищення індексу MCHC. Наявність гемолізу можна запідозрити за підвищенням рівнів ЛДГ та непрямого білірубіну в сироватці крові при нормальному значенні АЛТ та наявності уробіліногену в сечі. Внутрішньосудинний гемоліз передбачається шляхом виявлення низького рівня гаптоглобіну в сироватці крові, але цей показник може бути знижений при дисфункції печінки та підвищений при наявності системного запалення. Внутрішньосудинний гемоліз також передбачається шляхом виявлення гемосидерину або гемоглобіну в сечі. Наявність гемоглобіну в сечі, а також гематурії та міоглобінурії, визначається позитивною бензидиновою пробою. Диференціальна діагностика гемолізу та гематурії можлива на основі відсутності еритроцитів під час мікроскопії сечі. Вільний гемоглобін, на відміну від міоглобіну, може забарвлювати плазму в коричневий колір, що видно після центрифугування крові.

Морфологічні зміни еритроцитів при гемолітичній анемії

Морфологія	Причини
Сфероцити	Переливання еритроцитів, гемолітична анемія, спричинена тепловими антитілами, спадковий сфероцитоз
Шистоцити	Мікроангіопатія, внутрішньосудинне протезування
Цільноподібний	Гемоглобінопатії (Hb S, C, таласемія), патологія печінки
Серпоподібний	Серповидноклітинна анемія
Аглютиновані клітини	Холодова аглютинінова хвороба
Тіла Heinz	Активація перекисного окислення, нестабільний Hb (наприклад, дефіцит G6PD)
Ядерні еритроцити та базофілія	Бета-таласемія майор
Акантоцити	Стимульована клітинна анемія

Хоча наявність гемолізу можна визначити за допомогою цих простих тестів, вирішальним критерієм є визначення тривалості життя еритроцитів шляхом тестування з радіоактивним індикатором, таким як ^51Cr. Визначення тривалості життя мічених еритроцитів може виявити наявність гемолізу та місце їх руйнування. Однак цей тест використовується рідко.

При виявленні гемолізу необхідно встановити захворювання, яке його спровокувало. Одним із способів обмежити диференціальний пошук гемолітичної анемії є аналіз факторів ризику пацієнта (наприклад, географічне розташування країни, спадковість, наявні захворювання), виявлення спленомегалії, визначення прямого антиглобулінового тесту (Кумбса) та дослідження мазка крові. Більшість гемолітичних анемій мають відхилення в одному з цих варіантів, що може спрямувати подальший пошук. Інші лабораторні дослідження, які можуть допомогти у визначенні причини гемолізу, - це кількісний електрофорез гемоглобіну, ферментне тестування еритроцитів, проточна цитометрія, визначення холодових аглютинінів, осмотична резистентність еритроцитів, кислотний гемоліз, глюкозний тест.

Хоча певні тести можуть допомогти диференціювати внутрішньосудинний та позасудинний гемоліз, проведення цих розмежувань може бути складним. Під час інтенсивного руйнування еритроцитів відбуваються обидва механізми, хоча й різною мірою.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Лікування гемолітичної анемії

Лікування гемолітичної анемії залежить від конкретного механізму гемолізу. Гемоглобінурія та гемосидеринурія можуть вимагати замісної терапії залізом. Тривала трансфузійна терапія призводить до значного відкладення заліза, що вимагає хелатної терапії. Спленектомія може бути ефективною в деяких випадках, особливо коли секвестрація селезінки є основною причиною руйнування еритроцитів. Спленектомію слід відкласти на 2 тижні після введення пневмококової, менінгококової та Haemophilus influenzae вакцин, якщо це можливо.

[ 36 ], [ 37 ]