Гемолітична анемія у дітей

Гемолітична анемія у дітей становить серед інших захворювань крові близько 5,3%, а серед анемічних станів - 11,5%. У структурі гемолітичних анемій переважають спадкові форми захворювань.

Гемолітична анемія - група захворювань, найбільш характерним для яких є підвищене руйнування еритроцитів, обумовлене скороченням тривалості їх життя. Відомо, що нормальна тривалість життя еритроцитів становить 100-120 днів; близько 1% еритроцитів щодня віддаляються з периферичної крові і заміщаються рівною кількістю нових клітин, що надходять з кісткового мозку. Цей процес створює в нормальних умовах динамічна рівновага, що забезпечує постійне кількість еритроцитів у крові. При скороченні тривалості життя еритроцитів їх руйнування в периферичної крові відбувається інтенсивніше, ніж утворення в кістковому мозку і викид в периферичну кров. У відповідь на скорочення тривалості життя еритроцитів, активність кісткового мозку збільшується в 6-8 разів, що підтверджується ретікулоцитозом в периферичної крові. Триваючий ретикулоцитоз в поєднанні з тим або іншим ступенем анемії або навіть стабільним рівнем гемоглобіну може свідчити про наявність гемолізу.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Чим викликається гемолітична анемія?

Гостра гемоглобинурия

1. Переливання несумісної крові
2. Ліки та хімічні агенти
   1. Постійно викликають гемолітична анемія ліки: фенілгідразин, сульфони, фенацетин, ацетаніліду (великі дози) хімічні речовини: нітробензол, свинець токсини: укуси змій і павуків
   2. Періодично викликають гемолітична анемія:
      1. Асоційовані з дефіцитом Г-6-ФД: антималярійні (примахин); антипіретики (аспірин, фенацетин); сульфаніламіди; нітрофурани; вітамін К; нафталін; фавізм
      2. Асоційовані з HbZurich: сульфаніламіди
      3. При гіперчутливості: хінін; хінідин; парааминосалициловая кислота; фенацетин
3. інфекції
   1. бактеріальні: Clostridium Perfringens; Bartonella bacilliformis
   2. паразитарні: малярія
4. опіки
5. Механічні (наприклад, штучні клапани)

[7], [8], [9], [10], [11], [12]

Хронічна гемоглобинурия

1. Пароксизмальна холодова гемоглобінурія; сифіліс ;
2. Ідіопатична пароксизмальна нічна гемоглобінурія
3. маршова гемоглобінурія
4. При гемолізі, обумовленому Холодовими агглютининами

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Патогенез гемолітичної анемії

У хворих гемолітичної анемією з компенсаторною гіперплазією еритроїдного паростка періодично можуть відзначатися так звані арегенераторние (апластичні) кризи, що характеризуються вираженою недостатністю кісткового мозку з переважним ушкодженням еритроїдного паростка. При арегенераторном кризі відзначається різке зменшення числа ретикулоцитів аж до їх повного зникнення з периферичної крові. Анемія може швидко перейти у важку, яка загрожує життю форму, оскільки неможлива навіть часткова компенсація процесу через скорочення тривалості життя еритроцитів. Кризи є потенційно небезпечними, загрозливими для життя ускладненнями при будь-якому гемолітичний процес.

Гемолізом називають дифузію гемоглобіну з еритроцитів. При руйнуванні «старих» еритроцитів в селезінці, печінці, кістковому мозку виділяється гемоглобін, який зв'язується білками плазми гаптоглобіну, гемопексин, альбуміном. Ці комплексні сполуки в подальшому захоплюються гепатоцитами. Гаптоглобін синтезується в печінці, відноситься до класу альфа ₂ -глобулінів. При гемолізі утворюється комплексна сполука гемоглобін-гаптоглобін, який не проникає через гломерулярний бар'єр нирок, що забезпечує захист від пошкодження ниркових канальців і від втрати заліза. Комплекси гемоглобін-гаптоглобін видаляються з судинного русла клітинами ретикулоендотеліальної системи. Гаптоглобін є цінним індикатором гемолитического процесу; при вираженому гемолізі витрата гаптоглобина перевищує здатність печінки синтезувати його, в зв'язку з чим рівень його в сироватці значно знижується.

Білірубін є продуктом катаболізму гема. Під впливом гемоксигенази, що міститься в макрофагах селезінки, печінки, кісткового мозку, в геме відбувається розрив а-метинового містка тетрапірролового ядра, що призводить до утворенню вердогемоглобіна. На наступному етапі отщепляется залізо, при цьому утворюється биливердин. Під впливом цитоплазматичної білівердінредуктази биливердин перетворюється в білірубін. Виділився з макрофагів вільний (некон'югований) білірубін при попаданні в кровотік зв'язується з альбуміном, який доставляє білірубін до гепатоцитах. У печінки альбумін відділяється від білірубіну, потім в гепатоците відбувається зв'язування некон'югованого білірубіну з глюкуроновою кислотою, при цьому утворюється моноглюкуроннд білірубіну (МГБ). МГБ виділяється в жовч, де перетворюється в диглюкуронід білірубіну (ДГБ). ДГБ з жовчі виділяється в кишечник, де під впливом мікрофлори відновлюється до безбарвного пігменту уробилиногена, і в подальшому до пігментованого стеркобилина. При гемолізі різко збільшується вміст вільного (некон'югованого, непрямого) білірубіну в крові. Гемоліз сприяє посиленою екскреції пігментів гема в жовч. Вже на 4 - му році життя у дитини можуть формуватися пігментні камені, що складаються з билирубината кальцію. У всіх випадках пігментного холелітіазу у дітей необхідно виключити можливість хронічного гемолитического процесу.

Якщо кількість вільного гемоглобіну в плазмі перевищує резервну гемоглобінсвязивающую ємність гаптоглобина, а надходження гемоглобіну з гемолізованих в судинному руслі еритроцитів триває, виникає гемоглобінурія. Поява гемоглобіну в сечі надає їй темне забарвлення (кольору темного пива або міцного розчину перманганату калію). Це обумовлено змістом як гемоглобіну, так і утворюється при стоянні сечі метгемоглобіну, а також продуктів розпаду гемоглобіну - гемосидерина і уробіліну.

Залежно від локалізації прийнято виділяти внутрішньоклітинний і внутрішньосудинний варіанти гемолізу. При внутрішньоклітинному гемолізі руйнування еритроцитів відбувається в клітинах ретикулоендотеліальної системи, перш за все в селезінці, в меншій мірі в печінці, кістковому мозку. Клінічно спостерігаються іктерічность шкіри і склер, спленомегалія, можлива гепатомегалія. Реєструється значне підвищення рівня непрямого білірубіну, знижується рівень гаптоглобіну.

При гемолізі руйнування еритроцитів відбувається безпосередньо в кровоносній руслі. У хворих відзначаються лихоманка, озноб, болі різної локалізації. Иктеричность шкіри і склер помірна, наявність спленомегалії не характерно. Різко збільшується концентрація вільного гемоглобіну в плазмі (сироватка крові при стоянні набуває коричневого кольору за рахунок утворення метгемоглобіну), рівень гаптоглобіну значно знижується аж до повної його відсутності, виникає гемоглобінурія, яка може стати причиною розвитку гострої ниркової недостатності (обструкція ниркових канальців детритом), можливий розвиток ДВС-синдрому. Починаючи з 7-х діб від початку гемолітичного кризу в сечі виявляється гемосидерин.

[21], [22]

Патофізіологія гемолітичної анемії

Мембрана старіючих еритроцитів піддається поступового руйнування, і вони очищаються з кровотоку фагоцитуючими клітинами селезінки, печінки і кісткового мозку. Руйнування гемоглобіну відбувається в цих клітинах і гепатоцитах за допомогою системи оксигенації тема зі збереженням (і подальшої реутилізацію) заліза, деградацією гема до білірубіну через серію ферментативних перетворень з реутилізацію протеїну.

Підвищення некон'югованого (непрямого) білірубіну і жовтяниця виявляються, коли перетворення гемоглобіну в білірубін перевищує здатність печінки до утворенню глюкуроніду білірубіну та його екскреції з жовчю. Катаболізм білірубіну є причиною підвищення стеркобилина в калі і уробилиногена в сечі і іноді утворення жовчних каменів.

Гемолітична анемія

механізм

захворювання

Гемолітичні анемії, пов'язані з внутрішньою аномалією еритроцита

Спадкові гемолітичні анемії, пов'язані зі структурними або функціональними порушеннями мембраниеритроцитів	Вроджена ерітропоетіческая порфірія. Спадковий елліптоцітоз. Спадковий сфероцитоз
Придбані гемолітичні анемії, пов'язані зі структурними або функціональними порушеннями мембраниеритроцитів	Гіфофосфатемія. Пароксизмальна нічна гемоглобінурія. Стоматоцитоз
Гемолітичні анемії, пов'язані з порушенням метаболізму еритроцитів	Дефект ферментів шляху Ембдена-Мейергофа. Дефіцит Г6ФД
Анемії, пов'язані з порушенням синтезу глобіну	Носійство стабільних аномальних нь (CS-CE). Серповидноклеточная анемія. Талассемии

Гемолітичні анемії, пов'язані з зовнішнім впливом

Гіперактивність ретикулоендотеліальної системи	Гіперспленізм
Гемолітичні анемії, пов'язані з впливом антитіл	Аутоімунні гемолітичні анемії: з тепловими антитілами; з Холодовими антитілами; пароксизмальна холодова гемоглобінурія
Гемолітичні анемії, пов'язані з впливом інфекційних агентів	Plasmodium. Bartonella spp
Гемолітичні анемії, пов'язані з механічною травмою	Анемії, обумовлені руйнуванням еритроцитів при зіткненні їх з протезом клапанів серця. Анемія, обумовлена травмою. Маршова гемоглобінурія

Гемоліз головним чином відбувається екстраваскулярний в фагоцитуючих клітинах селезінки, печінки і кісткового мозку. Селезінка зазвичай сприяє зменшенню тривалості життя еритроцитів, руйнуючи патологічні еритроцити, а також еритроцити, мають на поверхні теплові антитіла. Збільшена селезінка здатна секвеструвати навіть нормальні еритроцити. Еритроцити з вираженими аномаліями, а також наявні на поверхні мембрани холодові антитіла або комплемент (СЗ) руйнуються в межах кровотоку або в печінці, звідки зруйновані клітини можуть бути ефективно видалені.

Інтраваскулярний гемоліз зустрічається рідко і призводить до гемоглобінурії у випадках, коли кількість гемоглобіну, що вивільняється в плазму крові, перевищує гемолобін-зв'язує здатність білків (наприклад, гаптоглобіну, який в нормі присутній в плазмі в концентрації приблизно 1,0 г / л). Незв'язаний гемоглобін реабсор-біруется клітинами ниркових канальців, де залізо перетворюється в гемосидерин, одна частина якого асимілюється для реутилізацію, а інша частина виводиться сечею при перевантаженні клітин канальців.

Гемоліз може бути гострим, хронічним або епізодичним. Хронічний гемоліз може ускладнитися апластичної криз (тимчасової недостатністю еритропоезу), частіше в результаті інфекції, зазвичай викликаної парвовирусом.

[23]

Симптоми гемолітичної анемії

Гемолітична анемія незалежно від причин, безпосередньо викликають гемоліз, має в своїй течії 3 періоди: період гемолітичного кризу, період субкомпенсації гемолізу і період компенсації гемолізу (ремісії). Гемолітичний криз можливий в будь-якому віці і провокується найчастіше інфекційним захворюванням, вакцинацією, охолодженням або прийомом ліків, але може виникнути і без видимих причин. У періоді кризу різко посилюється гемоліз і організм не в змозі швидко заповнити необхідну кількість еритроцитів і перевести утворюється в надлишку непрямий білірубін у прямій. Таким чином, гемолітичний криз включає білірубіновую інтоксикацію і анемічний синдром.

Симптоми гемолітичної анемії, а конкретніше синдрому билирубиновой інтоксикації характеризуються пожовтінням шкіри та слизових, нудотою, блювотою, болями в животі, запамороченням, головними болями, лихоманкою, в деяких випадках розладами свідомості, судомами. Анемічний синдром представлений блідістю шкіри і слизових, розширенням меж серця, глухістю тонів, тахікардією, систолічним шумом на верхівці, задишкою, слабкістю, запамороченням. При внутрішньоклітинному гемолізі типова гепатоспленомегалия, при внутрішньосудинному або змішаному гемолизе характерна зміна забарвлення сечі за рахунок гемоглобинурии.

У період гемолітичного кризу можливі наступні ускладнення гемолітичної анемії: гостра серцево-судинна недостатність (анемічний шок), ДВС-синдром, арегенераторний криз, гостра ниркова недостатність, синдром «згущення жовчі». Період субкомпенсації гемолізу також характеризується підвищеною активністю еритроїдного паростка кісткового мозку і печінки, але лише в тій мірі, яка не призводить до компенсації основних синдромів. У зв'язку з цим у хворого можуть зберігатися помірно виражені клінічні симптоми: блідість, субиктеричность шкіри і слизових, невелике (або виражене в залежності від форми хвороби) збільшення печінки і / або селезінки. Можливі коливання числа еритроцитів від нижньої межі норми до 3,5-3,2 x 10 ¹² / л і, відповідно, гемоглобіну в межах 120-90 г / л, а також непряма гіпербілірубінемія до 25-40 мкмоль / л. У періоді компенсації гемолізу інтенсивність руйнування еритроцитів значно зменшується, анемічний синдром повністю купірується за рахунок гіперпродукції еритроцитів в еритроїдної паросток кісткового мозку, при цьому завжди підвищений вміст ретикулоцитів. В цей же час активна робота печінки по переводу непрямого білірубіну в прямий забезпечує зниження рівня білірубіну до норми.

Таким чином, обидва основних патогенетичних механізми, що обумовлюють тяжкість стану хворого під час гемолітичного кризу, купіруються в періоді компенсації за рахунок підвищеної функції кісткового мозку і печінки. У дитини в цей час відсутні клінічні прояви гемолітичної анемії. У періоді компенсації гемолізу також можливі ускладнення у вигляді гемосидероза внутрішніх органів, дискінезії жовчних шляхів, патології селезінки (інфаркти, подкапсульном розриви, синдром гиперспленизма).

[24]

Структура гемолітичних анемій

В даний час загальноприйнятим є виділення спадкових і набутих форм гемолітичних анемій.

Серед спадкових гемолітичних анемій в залежності від характеру ушкодження еритроцитів виділяють форми, пов'язані з порушенням мембрани.ерітроцітов (порушення структури білка мембрани або порушення ліпідів мембрани); форми, пов'язані з порушенням активності ферментів еритроцитів (пентозофосфатного циклу, гліколізу, обміну глутатіону і інших) і форми, пов'язані з порушенням структури або синтезу гемоглобіну. При спадкових гемолітичних анеміях скорочення тривалості життя еритроцитів і передчасний гемоліз генетично детерміновані: виділяють 16 синдромів з домінантним типом успадкування, 29 - з рецесивним і 7 фенотипів, що передаються у спадок, зчеплених з Х-хромосомою. Спадкові форми переважають у структурі гемолітичних анемій.

[25], [26], [27]

Придбані гемолітичні анемії

При придбаних гемолітичних анеміях тривалість життя еритроцитів зменшується під впливом різних факторів, тому їх класифікують за принципом уточнення факторів, що викликають гемоліз. Це анемії, пов'язані з впливом антитіл (імунні), з механічним або хімічним пошкодженням оболонки еритроцитів, руйнуванням еритроцитів паразитом ( малярія ), нестачею вітамінів (дефіцит вітаміну Е), зі зміною структури мембран, обумовленим соматичної мутацією ( пароксизмальна нічна гемоглобінурія ).

Крім зазначених вище ознак, загальних для всіх гемолітичних анемій, є симптоми, патогномонічні для конкретної форми захворювання. Кожна спадкова форма гемолітичних анемій має свої диференційно-діагностичні ознаки. Диференціальний діагноз між різними формами гемолітичних анемій слід проводити у дітей у віці старше року, так як в цей час зникають анатомо-фізіологічні особливості, властиві крові дітей раннього віку: фізіологічний макроцитоз, коливання кількості ретикулоцитів, переважання фетального гемоглобіну, порівняно низька межа мінімальної осмотичної стійкості еритроцитів.

[28], [29], [30]

Спадкові гемолітичні анемії

Спадкові гемолітичні анемії, пов'язані з порушенням мембрани еритроцитів (мембранопатіі)

Мембранопатіі характеризуються спадково обумовленим дефектом структури білка мембрани або порушенням ліпідів мембрани еритроцитів. Успадковуються аутосомно-домінантно або аугосомно-рецесивно.

Гемоліз локалізується, як правило, внутрішньоклітинно, тобто деструкція еритроцитів відбувається переважно в селезінці, в меншій мірі - в печінці.

Класифікація гемолітичних анемій, пов'язаних з порушенням мембрани еритроцитів:

1. Порушення структури білка мембрани еритроцитів
   1. спадковий микросфероцитоз ;
   2. спадковий елліптоцітоз;
   3. спадковий стоматоцитоз;
   4. спадковий піропойкілоцітоз.
2. Порушення ліпідів мембрани еритроцитів
   1. спадковий акантоцітоз;
   2. спадкова гемолітична анемія, обумовлена дефіцитом активності лецитин-холестерин-ацил-трансферази;
   3. спадкова несфероцітарние гемолітична анемія, обумовлена збільшенням в мембрані еритроцитів фосфатидилхолина (лецитину);
   4. дитячий інфантильний пікноцітоз.

Порушення структури білка мембрани еритроцитів

Рідкісні форми спадкових анемій, обумовлених порушенням структури білків мембрани еритроцитів

Гемоліз при даних формах анемій відбувається внутрішньоклітинно. Гемолітична анемія має різну ступінь вираженості - від легкої до важкої, що вимагає гемотрансфузій. Відзначається блідість шкіри і слизових, жовтяниця, спленомегалія, можливий розвиток жовчнокам'яної хвороби.

[31], [32]

Діагностика гемолітичної анемії

Гемоліз передбачається у хворих з анемією і ретикулоцитозом, особливо при наявності спленомегалії, а також інших можливих причин гемолізу. При підозрі на гемоліз вивчається мазок периферичної крові, визначаються сироватковий білірубін, ЛДГ, АЛТ. Якщо ці дослідження не дають результату, визначається гемосидерин, гемоглобін сечі, також сироватковий гаптоглобин.

При гемолізі можна припускати наявність морфологічних змін еритроцитів. Найбільш типовим для активного гемолізу є сфероцітоз еритроцитів. Фрагменти еритроцитів (шістоціти) або ерітрофагоцітоза в мазках крові припускає наявність інтраваскулярного гемолізу. При сфероцитозе є підвищення індексу МСНС. Наявність гемолізу можна запідозрити при підвищенні рівнів сироваткового ЛДГ і непрямого білірубіну з нормальним значенням АЛТ і наявністю сечового уробіліногену. Інтраваскулярний гемоліз передбачається при виявленні низького рівня сироваткового гаптоглобіну, однак цей показник може бути знижений і при дисфункції печінки і підвищений при наявності системного запалення. Інтраваскулярний гемоліз також передбачається при виявленні в сечі гемосидерину або гемоглобіну. Наявність гемоглобіну в сечі, також як гематурія і міоглобінурія, визначається позитивним бензидинового тестом. Диференціальна діагностика гемолізу і гематурії можлива на підставі відсутності еритроцитів при мікроскопії сечі. Вільний гемоглобін, на відміну від міоглобіну, може забарвлювати плазму в коричневий колір, що проявляється після центрифугування крові.

Морфологічні зміни еритроцитів при гемолітичній анемії

Морфологія	Причини
Сфероціти	Трансфузіруемие еритроцити, гемолітична анемія з тепловими антитілами, спадковий сфероцитоз
Шістоціти	Мікроангіопатія, інтраваскулярного протезування
Мішеневідние	Гемоглобинопатии (Hb S, С, таласемії), патологія печінки
Серповидні	Серповидноклітинна анемія
Агглютініровалісь клітини	Хвороба холодових аглютинінів
Тельця Гейнца	Активація перекисного окислення, нестабільний Нb (наприклад, дефіцит Г6ФД)
Ядросодержащие еритроцити і базофилия	Велика бета-таласемія
Акантоціти	Анемія з шпоровіднимі еритроцитами

Хоча наявність гемолізу може бути встановлено за допомогою цих простих тестів, вирішальним критерієм є визначення терміну життя еритроцитів шляхом дослідження з радіоактивною міткою, такий як ⁵¹ Сr. Визначення терміну життя мічених еритроцитів може виявити наявність гемолізу і місце їх руйнування. Однак це дослідження застосовується рідко.

При виявленні гемолізу необхідно встановити спровокувало його захворювання. Одним із шляхів обмеження диференціального пошуку при гемолітичної анемії є аналіз наявних у хворого факторів ризику (наприклад, географічне положення країни, спадковість, наявні захворювання), виявлення спленомегалії, визначення прямого антіглобуліновой тесту (Кумбса) і вивчення мазка крові. Більшість гемолітичних анемій мають відхилення в одному з цих варіантів, що може направити подальший пошук. Іншими лабораторними тестами, які можуть допомогти у визначенні причини гемолізу, є кількісний електрофорез гемоглобіну, дослідження ферментів еритроцитів, флоуцітометрія, визначення холодових аглютиніни, осмотичної резистентності еритроцитів, кислотний гемоліз, тест на глюкозу.

Хоча певні тести можуть допомогти в диференціальної діагностики інтраваскулярного від Екстраваскулярний гемолізу, встановити ці відмінності буває важко. Під час інтенсивного руйнування еритроцитів обидва даних механізму мають місце, хоча в різному ступені.

[33], [34], [35],

Лікування гемолітичної анемії

Лікування гемолітичної анемії залежить від специфічного механізму гемолізу. При гемоглобинурии і гемосідерінуріі може знадобитися замісна терапія препаратами заліза. Тривала трансфузійна терапія призводить до інтенсивного відкладення заліза, що вимагає хелатной терапії. Спленектомія може бути ефективною в деяких випадках, особливо коли секвестрация в селезінці є основною причиною руйнування еритроцитів. Після застосування пневмококової та менінгококової вакцин, а також вакцини від Haemophilus influenzae спленектомію по можливості затримують на 2 тижні.

[36], [37]