Синдром імунної дисрегуляции, поліендокрінопатіі, ентеропатії (IPEX)

Х-зчеплений синдром імунної дисрегуляции, поліендокрінопатіі і ентеропатії (Immunodysregiilation, Polyendocrinopathy, and Enteropathy, X-Linked - IPEX) є рідкісним важким захворюванням. Вперше він описаний більше 20 років тому у великій родині, де було виявлено зчеплене з підлогою спадкування.

Патогенез Х-зчепленого синдрому імунної дисрегуляции, поліендокрінопатіі і ентеропатії

Було показано, що IPEX розвивається в результаті порушення регуляції функцій CD4 + клітин у вигляді підвищення активності Т-клітин і гіперпродукції цітокінон. Моделлю IPEX є «Scurfy» миші (sf). Захворювання у них є Х-зчепленим і характеризується ураженням шкіри, затримкою розвитку, прогресуючої анемією, тромбоцитопенією, лейкоцитозом, лімфаденопатією, гипогонадизмом, інфекціями, діареєю, кишковими кровотечами, кахексією і ранньої загибеллю. При імунологічних дослідженнях виявлено підвищення активності CD4 + клітин, гіперпродукція цитокінів (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y, і TNF-a). У 2001 у мишей була виявлена мутація гена f0хр3. Цей ген кодує протеїн - scurfin, який бере участь в регуляції транскрипції генів.

Ген f0xp3, відповідальний за розвиток IPEX картирован на Xp11.23-Xq13.3 недалеко від гена WASP. Він специфічно екпрессіруется СD4 + СD25 + регуляторними Т-клітинами. У пацієнтів з IPEX виявлені мутації цього гена.

У нормі аутореактівние Т- і В-клітини піддаються клепальної елімінації в процесі дозрівання. Поряд з пасивними механізмами аутотолерантності в цьому процесі беруть участь регуляторні CD4 + Т-клітини (Тя клітини), які підтримують периферичну аутотолерантності супрессіруя активацію і експансію аутореактівних Т-лімфоцитів. Більшість, CD4 + Тr клітин конституційно експрессірует CD25.

F0xp3 ген, що кодує scurfin протеїн, який гальмує транскрипцію специфічно експресується на CD25 + CD4 + r-клітинах в тимусі і на периферії. CD25 + CD4 + Tr клітини є популяцією функціонально зрілих лімфоцитів, які розпізнають широкий спектр «власних» і «чужорідних» антигенів. Відсутність Тr в тимусі веде до розвитку аутоімунних захворювань. Показано, що CD25 + CD4 + Т-клітини периферичної крові експресують f0xp3 і здатні супрессіровать активацію і експансію інших Т-клітин. Активація CD25-CD4 + T клітин за допомогою стимуляції TCR індукує експресію f0xp3, a f0xp3 + CD25- СD4 + Т клітини мають таку-ж супрессорной активністю, як CD25 + CD4 + TrCD25- Tr клітини можуть ставати CD25 + після стимуляції антигеном.

Симптоми Х-зчепленого синдрому імунної дисрегуляции, поліендокрінопатіі і ентеропатії

Основними симптомами Х-зчепленого синдрому імунної дисрегуляции, поліендокрінопатіі і ентеропатії є едокрінопатіі, целіакія-негативна ентеропатія, екзема, аутоімунна гемолітична анемія. Клінічні прояви розвиваються, як правило, в перинатальному періоді або перші місяці життя. Описані поодинокі випадки «пізнього початку» IPEX (після першого року життя і навіть у дорослих).

Зазвичай першими симптомами Х-зчепленого синдрому імунної дисрегуляции, поліендокрінопатіі і ентеропатії є цукровий діабет 1 типу та ентеропатія, представлена секреторною діареєю або илеусом. У пацієнтів з діабетом, незважаючи на застосування інсуліну важко досягти стану еуглікеміі. Причиною діабету при IPEX є руйнування острівцевих клітин внаслідок запалення, а не їх агенезия, як передбачалося раніше. Діарея іноді розвивається до початку годування, і завжди наростає на тлі годування, часто призводить до неможливості застосування ентерального харчування. Застосування агліадіновой дієти в більшості випадків неефективно. Нерідко діарея супроводжується кишковими кровотечами.

Інші клінічні симптоми Х-зчепленого синдрому імунної дисрегуляции, поліендокрінопатіі і ентеропатії проявляються переважно у пацієнтів, старше трьох років. Як вже було зазначено вище, вони включають екзему (ексфоліативний або атонічний дерматит), тромбоцитопенія, Кумбс-позитивну гемолітична анемія, аутоіммунну нейтропению, лімфаденопатія, гіпотиреоз. У хворих, які не страждають на цукровий діабет, часто розвивається поліартрит, астма, виразковий коліт, мембраноеная гломерулонефропатія і інтерстиціальнийнефрит, саркоідое, периферична полінейропатія.

Інфекційні прояви (сепсис, в тому числі катетер-асоційований, перитоніт, пневмонії, септичний артрит) не завжди є ускладненням імуносупресивної терапії. Основними збудниками інфекцій є Enterococcus і Staphylococcus aureus. Причинами підвищеної схильності до інфекцій можуть бути імунна дисрегуляція і / або нейтроппенія. Наявність ентеропатії і ураження шкіри сприяють інфікуванню.

Затримка росту може початися антенатально, і кахексія є частим ознакою синдрому IPEX. Ока розвивається внаслідок кількох причин: ентеропатії, погано контрольованого цукрового діабету, підвищеного вивільнення цитокінів.

Найбільш частими причинами загибелі пацієнтів є кровотечі, сепсис, неконтрольована діарея і ускладнення цукрового діабету. Фатальні наслідки нерідко асоційовані з вакцинацією, вірусними інфекціями та іншими екзогенними імуностимулюючі впливами.

Лабораторні показники Х-зчепленого синдрому імунної дисрегуляции, поліендокрінопатіі і ентеропатії

Співвідношення CD4 + / CD8 + субпопуляцій Т-лімфоцитів периферичної крові нормально у більшості пацієнтів. Кількість HLA-DR + і CD 25+ Т-клітин підвищено. Проліферативний відповідь лімфоцитів на мітогени злегка знижений або нормальний. Стимуляція лімфоцитів митогенами in vitro призводить до підвищеної експресії IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 і зниженою експресії INF-y. У більшості пацієнтів концентрації сироваткових імуноглобулінів IgA, IgG і IgM-нормальні, тільки в одиничних випадках виявлена гипогаммаглобулинемия, знижена продукція специфічних антитіл після вакцинації, і зниження проліферативної активності Т-клітин. Концентрація IgE підвищена. Часто виявляється еоеінофілія. Аутоантитіла виявлені у більшості пацієнтів, це антитіла до острівцевих клітинам підшлункової залози, інсуліну, декарбоксілззе глютамінової кислоти (glutamic acid decarboxylase - GAD), гладкої мускулатури, еритроцитів, интестинальную епітелію, гліадіну, антигенів нирок, тиреоїдних гормонів, кератиноцитам.

При гістологічному дослідженні виявляється атрофія слизової кишечника, інфільтрація власної пластинки і підслизового шару запальними клітинами. Запальна інфільтрація присутня в багатьох органах. У підшлунковій залозі - вогнища запалення і зменшення кількості або відсутність острівцевих клітин; в печінці - холестаз і жирова дистрофія; в шкірі - інфільтрація імунними клітинами і зміни характерні для псоріаформной дисплазії; в нирках - тубулоінтерстіціальний нефрит, фокальна тубулярная аплазія, мембранозная гломерулопатия і гранулярні імунні депозити в базальних мембранах клубочків і канальців.

Лікування Х-зчепленого синдрому імунної дисрегуляции, поліендокрінопатіі і ентеропатії

Постійна імуносупресивної терапії, що включає циклоспорин А, такролімус, кортикостероїди, інфліксімаб і рітуксімаб надає позитивний ефект у частини хворих. Тривале застосування такролімусу обмежена в зв'язку з токсичністю. У більшості випадків, не дивлячись на лікування, захворювання продовжує неухильно прогресувати.

Трансплантація стовбурових клітин була виконана всього декільком пацієнтам, і наявні результати не дозволяють судити про її ефективності при IРЕХ синдромі.