Аплазія кісткового мозку

Аплазія кісткового мозку (або аплазія кровотворення) - це синдроми недостатності кісткового мозку, які включають групу розладів, при яких різко пригнічується функція кровотворення, яку виконує кістковий мозок. Наслідком даного порушення є розвиток панцитопенії (спостерігається дефіцит всіх кров'яних клітин: лейкоцитів, еритроцитів, а також тромбоцитів). Глибока панцитопенія є небезпечним для життя станом.

[1], [2], [3]

Епідеміологія

Аплазія кісткового мозку зустрічається у людей з частотою 2,0 / 1 000 000 людей щорічно. Даний показник змінюється в залежності від країни, тому може бути розкид в межах 0,6-3,0 + / 1 000 000 людей за щорічно.

[4], [5], [6], [7], [8]

Причини аплазії кісткового мозку

Серед причин аплазії кісткового мозку виділяють такі:

• Хіміо- та променева терапія.
• Аутоімунні порушення.
• Екологічно шкідливі умови праці.
• Різні вірусні інфекції.
• Контакт з гербіцидами та інсектицидами.
• Деякі ліки, наприклад, препарати, які лікують ревматоїдний артрит, або антибіотики.
• Нічнагемоглобінурія.
• Гемолітична анемія.
• Хвороби сполучної тканини.
• Вагітність - кістковий мозок уражається внаслідок збоченій реакції імунної системи.

[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Фактори ризику

Серед факторів ризику аплазії кісткового мозку виділяються описані нижче.

• хімічні сполуки: цитостатики - вони сприяють припинення поділу клітин, їх зазвичай використовують для терапії пухлин. Певна доза таких препаратів може пошкодити мозок, порушивши утворення кров'яних клітин; імунодепресанти - пригнічують імунну систему організму, їх використовують, коли спостерігається надлишкова активація імунітету, при якій пошкоджуються власні здорові тканини. Якщо скасувати їх прийом, кровотворення часто відновлюється;
• речовини, які впливають на організм, якщо у хворого є до них індивідуальна гіперчутливість. Це антибіотики (антибактеріальні ліки), бензин, ртуть, різні барвники, хлорамфенікол, а також препарати золота. Такі речовини здатні викликати і оборотне, і необоротне руйнування функції кісткового мозку. Вони можуть потрапити в організм через шкірний покрив, при диханні аерозольним способом, перорально - разом з водою і їжею;
• опромінення іонними частками (радіація) - наприклад, якщо порушені правила техніки безпеки на АЕС або в медустановах, де проводиться лікування пухлин за допомогою променевої терапії;
• вірусні інфекції - такі, як грип, вірус гепатиту та ін.  

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23]

Патогенез

Патогенез аплазії кісткового мозку поки не вивчений повністю. В наші дні розглядається кілька різних механізмів його розвитку:

• Кістковий мозок уражається через поліпотентні стовбурові клітини;
• Кровотворний процес пригнічується через вплив на нього гуморальних або клітинних імунних механізмів;
• Компоненти микроокружения починають функціонувати неправильно;
• Розвиток дефіциту факторів, які сприяють кровотворних процесу.
• Мутації в генах, що викликають спадкові синдроми недостатності кісткового мозку.

При цьому захворюванні зміст компонентів (це вітамін B12, залізо, а також протопорфирин), які безпосередньо беруть участь у кровотворенні, не зменшується, але в той же час кроветворная тканина не може їх використовувати.

[24], [25], [26], [27], [28], [29]

Симптоми аплазії кісткового мозку

Аплазія кісткового мозку проявляється в залежності від того, який клітинний елемент крові був вражений:

• Якщо спостерігається зниження рівня еритроцитів, з'являється задишка і загальна слабкість та інші симптоми анемії;
• Якщо знижується рівень лейкоцитів, виникає лихоманка і підвищується сприйнятливість організму до інфекцій;
• Якщо знижений рівень тромбоцитів, з'являється схильність до розвитку геморагічного синдрому, виникнення петехій, а також до кровотеч.

При парциальной красноклеточной аплазії кісткового мозку спостерігаються різке зниження вироблення еритроцитів, глибока ретикулоцитопенія, а також ізольована нормохромнаяанемія.

Існує вроджена і придбана форми даного захворювання. Друга виявляється під виглядом придбаного первинного ерітробластофтіза, а також синдрому, що виникає при інших захворюваннях (це може бути рак легенів, гепатит, лейкоз, інфекційний мононуклеоз або пневмонія, а також серповидноклеточная анемія, паротит або виразковий коліт та ін.).

[30], [31]

Ускладнення і наслідки

Серед ускладнень аплазії кісткового мозку:

• Анемічна кома, при якій відбувається втрата свідомості, розвиток коматозного стану. Відсутня реакція на будь-які зовнішні подразники, так як кисень не надходить у головний мозок в потрібних кількостях - це відбувається через те, що рівень еритроцитів у крові швидко і значно зменшується;
• Починаються різноманітні кровотечі (геморагічні ускладнення). Найгіршим варіантом в цьому випадку є геморагічний інсульт (деяка частина головного мозку просочується кров'ю і внаслідок цього гине);
• Інфекції - мікроорганізми (різноманітні грибки, бактерії або віруси) стають причиною виникнення інфекційних хвороб;
• Порушення функціонального стану деяких внутрішніх органів (таких, як нирки чи серце), особливо при Супутні хронічної патології.

[32], [33], [34], [35], [36]

Діагностика аплазії кісткового мозку

При діагностиці аплазії кісткового мозку проводиться вивчення анамнезу хвороби, а також скарг пацієнта: наскільки давно з'явилися симптоми захворювання, і з чим хворий пов'язує їх появу.

Далі з'ясовується анамнез життя:

• Наявність у пацієнта супутніх хронічних хвороб.
• Наявність спадкових хвороб.
• Чи є у хворого шкідливих звичок.
• Уточнюється, чи проводився нещодавно тривалий прийом будь-яких ліків.
• Наявність у пацієнта пухлин.
• Чи був контакт з різними токсичними елементами.
• Чинився на хворого вплив променевого опромінення чи інших радіаційних факторів.  

Після цього проводиться фізикальний огляд. Визначається колір шкіри (при аплазії кісткового мозку спостерігається блідість), визначається частота пульсу (найчастіше він прискорено) і показники артеріального тиску (воно знижений). Обстежуються слизові оболонки і шкірні покриви на предмет наявності крововиливів і гнійних пухирців тощо. 

[37], [38]

Аналізи

В процесі діагностики захворювання проводяться і деякі лабораторні дослідження.

Виконується аналіз крові - якщо у пацієнта аплазія кісткового мозку, буде виявлено зниження рівня гемоглобіну, а також кількості еритроцитів. Кольоровий показник кровіпрі цьому залишається в нормі. Зменшується кількість тромбоцитів з лейкоцитами, а крім цього порушується правильне співвідношення лейкоцитів, тому що зменшується вміст гранулоцитів.

Проводиться також аналіз сечі, щоб визначити наявність еритроцитів в сечі - це є ознакою геморагічного синдрому, або наявність лейкоцитів і мікроорганізмів, що є симптомом розвитку в організмі інфекційних ускладнень.

Проводиться також і біохімічний аналіз крові. Завдяки йому з'ясовуються показники глюкози, холестерину, сечової кислоти (щоб виявити супутнє ураження будь-яких органів), креатиніну, а також електролітів (натрію, калію і кальцію). 

[39], [40], [41], [42], [43], [44], [45]

Інструментальна діагностика

При інструментальній діагностиці проводяться такі процедури.

З метою обстеження кісткового мозку виконується пункція (проколювання, при якому витягується внутрішній вміст) будь-якої кістки, зазвичай такий є грудина або тазостегнова кістка. За допомогою мікроскопічного обстеження визначається заміщення кровотворної тканини на рубцеву або жирову.

Трепанобиопсия, при якій обстежується кістковий мозок, а також його співвідношення з розташованими поруч тканинами. Під час даної процедури використовується спеціальний апарат, який називається трепан - з його допомогою з клубової кістки береться стовпчик кісткового мозку разом з окістям, а також кісткою.

Електрокардіографія, яка дозволяє виявити проблеми з харчуванням серцевого м'яза, серцевим ритмом.

Диференціальна діагностика

Диференціальна діагностика проводиться з такими захворюваннями:

• Нічна пароксизмальна гемоглобінурія;
• Гіпопластична анемія  (а також у дітей транзиторная еритробластопенія);
• гіперспленізм;
• Мієлодиспластичний синдром;
• Гострий, а також волосатоклітинний лейкоз;
• СКВ;
• ДВС-синдром;
• Розвинулася внаслідок гіпопітуїтаризму, гіпотиреозу або хвороб печінки анемія.

Лікування аплазії кісткового мозку

Усунути хворобу за допомогою етіотропного лікування (вплинувши на його причину) майже неможливо. Може допомогти усунення провокуючого фактора (наприклад, скасування прийнятого лікарського препарату, виїзд із зони радіації та ін.), Але в цьому випадку лише знижується швидкість загибелі кісткового мозку, а ось стабільне кровотворення цим способом відновити не вдається.

Імуносупресивну лікування проводиться, якщо не можна провести трансплантацію (немає відповідного хворому донора). В цьому випадку використовуються ліки з груп циклоспорину А або антилимфоцитарного глобуліну. Іноді їх застосовують спільно.

Застосування ГМ-КСФ (ліки, які стимулюють вироблення лейкоцитів). Це лікування використовують, якщо кількість лейкоцитів падає до рівня менше 2х109 г / л. Також в цьому випадку можуть застосовуватися кортикостероїдні лікарські засоби.

Застосовуються анаболічні стероїди, які стимулюють утворення білка.

В процесі лікування аплазії кісткового мозку застосовуються такі методи:

• Переливання елементів крові.

Виконується переливання відмитим еритроцитами (це донорські еритроцити, які звільняють від білків) - цей метод зменшує вираженість і кількість негативних реакцій на процедуру переливання. Роблять таке переливання тільки, якщо існує загроза життю хворого. Такими є такі стани:

• пацієнт впадає в анемічну кому;
• анемія важкого ступеня тяжкості (в цьому випадку показник рівня гемоглобіну падає нижче позначки 70 г / л).

Переливання донорських тромбоцитів здійснюють, якщо у пацієнта спостерігаються кровотечі і явно виражене зменшення числа тромбоцитів.

Кровоспинну терапію проводять в залежності від області, в якій почалася кровотеча.

При виникненні інфекційних ускладнень проводяться таки методи терапії:

• антибактеріальне лікування. Його виконують після того, як взяті мазки з носоглотки, а також сеча і кров на посів, щоб визначити, який мікроорганізм став причиною виникнення інфекції, а також виявити його чутливість до антибіотиків;
• обов'язково виконується системне протигрибковий лікування;
• місцева обробка антисептиком ділянок, які можуть стати вхідними воротами інфекції (це ті місця, через які бактерії, грибки або віруси потрапляють в організм). Під такими процедурами зазвичай мають на увазі полоскання рота з використанням по черзі різних ліків.

Ліки

При аплазії кісткового мозку обов'язково використовується медикаментозне лікування. Найчастіше застосовують препарати, що відносяться до 3 лікарських групам: це цитостатики (6-меркаптопуріл, циклофосфан, метотрексат, циклоспорин А, а також имуран), імунодепресанти (дексаметазон, а також метилпреднізолон) і антибіотики (макроліди, цефалоспорини, хлорхінолони, а також азаліди ). Іноді можуть застосовуватися ліки, коригувальні порушення кишкової мікрофлори і проблеми з АД, ферментні ліки тощо.

Метилпреднізолон прописують всередину. При пересадці органів - в дозуванні не більше 0,007 г / сут.

Побічні ефекти лікарського препарату: вода, а також натрій можуть затримуватися в організмі, підвищується артеріальний тиск, може спостерігатися втрата калію, остеопороз, м'язова слабкість, лікарський гастрит; може знижуватися опірність різним інфекціям; придушення діяльності надниркових залоз, деякі психічні розлади, проблеми з менструальним циклом.

Ліки протипоказано при важкій стадії гіпертонічної хвороби; при 3 стадії недостатності кровообігу, а крім цього при вагітності і гострому ендокардиті, а також нефриті, різних психозах, остеопорозі, виразках 12перстной кишки або шлунка; після недавньої операції; при активній стадії туберкульозу, сифілісі; людям похилого віку, а також дітям молодше 12 років.

Метилпреднізолон з обережністю призначають при наявності цукрового діабету, тільки якщо є абсолютні показання або для лікування у пацієнтів з резистентністю до інсуліну, з високими титрами антиінсулінових антитіл. При туберкульозі або інфекційних хворобах використовувати ліки можна, лише комбінуючи його з антибіотиками або препаратами, що лікують туберкульоз.

Імуран - в перший день дозволено застосовувати дозу не більше 5 мг на 1 кг ваги людини в добу (необхідно вжити в 2-3 прийоми), але дозування в цілому залежить від режиму імуносупресії. Розмір підтримуючої дози - 1-4 мг / кг ваги на добу. Її встановлюють в залежності від толерантності організму пацієнта і його клінічного стану. Дослідження вказують, що лікування із застосуванням імуран потрібно проводити тривалим курсом, навіть застосовуючи маленькі дози.

При передозуванні можуть з'явитися виразки в горлі, кровотечі і синці, а також інфекції. Такі ознаки більш характерні при хронічному передозуванні.

Побічні ефекти - після пересадки кісткового мозку при лікуванні азатіоприном в поєднанні з іншими імуносупресорами у пацієнтів часто спостерігаються бактеріальні, грибкові або вірусні інфекції. Серед інших побічних реакцій - аритмія, ознаки менингизма, головні болі, ураження губ і ротової порожнини, парестезії та ін.

Циклоспорин А застосовують внутрішньовенно - добова доза поділяється на 2 прийоми і вводиться за 2-6 ч. Для початкової добової дози достатньо 3-5 мг / кг. Внутрішньовенне застосування є оптимальним в процесі лікування пацієнтів, яким була здійснена трансплантація кісткового мозку. Перед пересадкою (4-12 год. Одноразово перед операцією) пацієнту дають всередину дозу 10-15 мг / кг, і далі таку ж добову дозу застосовують наступні 1-2 тижні. Пізніше дозу знижують до звичайної підтримуючої (приблизно 2-6 мг / кг).

Симптомами передозування є сонливість, сильна блювота, тахікардія, головний біль, розвиток важкої ниркової недостатності.

При прийомі циклоспорину необхідно дотримуватися наступних запобіжних заходів. Терапію повинні проводити в стаціонарі лікарями, які мають великий досвід в лікуванні пацієнтів иммунодепрессантами. Потрібно пам'ятати, що внаслідок прийому циклоспорину схильність до розвитку злоякісних лімфопроліферативних пухлин зростає. Саме тому потрібно перед початком прийому вирішити, чи виправдовує позитивний ефект від його лікування все зв'язані з цим ризики. При вагітності препарат дозволяється використовувати лише з огляду на строгих показань. Так як існує ризик появи анафілактоїдних реакцій в результаті внутрішньовенного прийому, слід з метою профілактики приймати антигістамінні препарати, а також максимально швидко перевести пацієнта на пероральний спосіб введення ліків.

Вітаміни

Якщо у хворого спостерігаються кровотечі, крім гемотерапіі слід приймати 10% розчин хлористого кальцію (всередину), а також вітамін К (на добу по 15-20 мг). Крім того, призначається аскорбінова кислота у великих кількостях (0,5-1 г / сут.) І вітамін Р (в дозуванні 0,15-0,3 г / сут.). Рекомендовано приймати фолієву кислоту у великих дозах (максимум 200 мг / сут.), А також вітамін В6, бажано у формі ін'єкцій (по 50 мг піридоксину щодня).

Фізіотерапевтичне лікування

Щоб активізувати роботу кісткового мозку, застосовується фізіотерапевтичне лікування - діатермія трубчастих кісток в області гомілок або грудини. Процедуру потрібно проводити щодня протягом 20 хв. Слід зазначити, що цей варіант можливий тільки, якщо відсутня виражена кровоточивість.

Оперативне лікування

Пересадку кісткового мозку проводять в разі тяжкої стадії аплазії. Результативність подібної операції підвищується, якщо пацієнт знаходиться в молодому віці, а також йому було виконано мала кількість переливань елементів донорської крові (не більше ніж 10-ти).

При такому лікуванні проводиться витяг у донора кісткового мозку і подальша його пересадка реципієнту. Перш, ніж суспензія стовбурових клітин буде введена, їх обробляють за допомогою цитостатиків.

Після проведення пересадки пацієнтові чекає тривалий курс імуносупресивної лікування, яке необхідно для запобігання можливого відторгнення трансплантата організмом, а також запобігання інших негативних імунних реакцій.

Профілактика

Первинні профілактичні заходи щодо аплазії кісткового мозку полягають в наступному: потрібно попередити вплив на організм зовнішніх негативних чинників. Для цього слід дотримуватися техніки безпеки в процесі роботи з барвниками або предметами, які можуть являтся джерелами іонізурующего випромінювання, а також контролювати процес застосування ліків.

Вторинна профілактика, яка необхідна для запобігання можливого погіршення стану у людини з вже розвилася хворобою або для запобігання рецидиву, полягає в таких заходах:

• Диспансерний облік. Спостереження повинно тривати, навіть якщо з'явилися ознаки одужання пацієнта;
• Багаторічна підтримуюча лекартсвенная терапія.

[46], [47], [48], [49], [50], [51], [52],

Прогноз

Аплазія кісткового мозку зазвичай має несприятливий прогноз - якщо не проводиться своєчасне лікування, хворий гине в 90% випадків.

Завдяки трансплантації донорського кісткового мозку 9 з 10 хворих можуть прожити більше 5 років. Тому даний метод вважається найефективнішим способом лікування.

Іноді виконати пересадку не представляється можливим, але сучасна медикаментозна терапія також здатна дати результат. Близько половини пацієнтів завдяки ній можуть прожити більше 5 років. Але при цьому в більшості випадків виживають пацієнти, хворі в віці не старше 40 років.

[53], [54], [55], [56],