Глюкагонома

Глюкагонома – це пухлина альфа-клітин підшлункової залози, яка секретує глюкагон, спричиняючи гіперглікемію та характерний шкірний висип. Діагноз встановлюється на основі підвищеного рівня глюкагону та інструментальних досліджень. Пухлину виявляють за допомогою КТ та ендоскопічного ультразвукового дослідження. Лікування полягає у хірургічній резекції.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Епідеміологія

Глюкагономи зустрічаються рідко, але, як і інші пухлини острівцевих клітин, первинна пухлина та метастатичні ураження ростуть повільно: виживання зазвичай становить близько 15 років. Вісімдесят відсотків глюкагоном є злоякісними. Середній вік початку симптомів становить 50 років; 80% - жінки. У деяких пацієнтів спостерігається множинна ендокринна неоплазія I типу.

Клінічний опис пухлини, що секретує глюкагон, був випадково наданий дерматологами ще в 1942 році. Однак лише в 1966 році був опублікований перший суворо доведений випадок глюкагономи. Остаточне уявлення про це захворювання сформувалося до 1974 року. У той час з'явився термін «синдром глюкагономи». Наразі в літературі є описи понад 150 подібних спостережень. Захворювання рідко вражає людей віком до 30 років; 85% пацієнтів на момент постановки діагнозу мають 50 років і більше.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Симптоми глюкагономи

Оскільки глюкагономи секретують глюкагон, симптоми схожі на симптоми цукрового діабету. Втрата ваги, нормохромна анемія, гіпоаміноацидемія тагіполіпідемія є поширеними, але основною відмінною клінічною ознакою є хронічний висип, що вражає кінцівки, часто пов'язаний з гладким, блискучим, яскраво-червоним язиком та хейлітом. Лускаті, гіперпігментовані, еритематозні ураження з поверхневим некролізом називаються некролітичною мігруючою еритемою.

У клінічній картині глюкагономи переважають шкірні прояви, тому переважна більшість пацієнтів діагностується дерматологами. Дерматит називають некролітичною мігруючою еритемою. Процес циклічний, триває від 7 до 14 днів. Починається з плями або групи плям, які послідовно проходять стадію папули, везикули, ерозії та кірки або луски, після чого залишається ділянка гіперпігментації. Особливістю дерматиту є поліморфізм, тобто наявність уражень, що одночасно перебувають на різних стадіях розвитку, що надає шкірі плямистого вигляду. Часто до основного процесу приєднується вторинна інфекція.

Найчастіше дерматит розвивається на нижніх кінцівках, в паховій області, промежині, періанальній ділянці та нижній частині живота. На обличчі процес проявляється як ангулярний хейліт. Некротична мігруюча еритема у більшості пацієнтів стійка до терапії, як місцевої, так і внутрішньої, включаючи кортикостероїди. Це її друга особливість. Причиною дерматиту є виражений катаболічний процес за умов пухлинної гіперглюкагонемії, що призводить до порушення метаболізму білків та амінокислот у тканинних структурах.

Ураження слизової оболонки при глюкагономі характеризується стоматитом, гінгівітом, глоситом. Язик характерний – великий, м’ясистий, червоний, зі згладженими сосочками. Баланіт та вагініт спостерігаються рідше. Причина змін слизових оболонок подібна до процесу на шкірі.

Серед факторів, що впливають на порушення вуглеводного обміну, найбільші суперечки викликає роль глюкагону, визнаного гіперглікемічного пептиду. У більшості випадків важко показати прямий зв'язок між рівнем глюкагону та величиною глікемії. Більше того, навіть після радикального видалення пухлини ознаки порушень вуглеводного обміну зберігаються протягом тривалого часу, незважаючи на нормалізацію глюкагону в перші години та дні. У деяких випадках цукровий діабет залишається після операції, незважаючи на повну ремісію інших проявів синдрому.

Діабет при глюкагономному синдромі протікає в легкій формі у 75% пацієнтів, і дієта є достатньою для його компенсації. Чверть пацієнтів потребує інсулінотерапії, добова доза якої в половині випадків не перевищує 40 ОД. Ще однією особливістю діабету є рідкість кетоацидозу та відсутність традиційних ускладнень у вигляді нефро-, ангіо- та нейропатії.

Виражені катаболічні зміни при глюкагономі, незалежно від характеру пухлинного процесу (злоякісний чи доброякісний), також є причиною втрати ваги, відмінною рисою якої є втрата ваги за відсутності анорексії. Анемія при синдромі глюкагономи характеризується як нормохромна та нормоцитарна. Основними показниками є низький рівень гемоглобіну та гематокриту. Іноді відзначається зниження рівня сироваткового заліза.

Що стосується фолієвої кислоти та вітаміну B12 _, то їхні рівні залишаються в межах норми. Другою ознакою анемії є резистентність до вітамінотерапії та препаратів заліза. Тромбоз та емболія при глюкагономі зустрічаються у 10% пацієнтів, і досі незрозуміло, чи є вони властивістю синдрому, чи результатом пухлинного процесу як такого, що часто спостерігається в онкологічній практиці загалом. Більше ніж у 20% пацієнтів спостерігається діарея, рідко стеаторея. Перша зазвичай періодична, і може варіюватися за тяжкістю від незначної до виснажливої.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Діагностика глюкагономи

У більшості пацієнтів з глюкагономою рівень глюкагону перевищує 1000 пг/мл (норма – менше 200). Однак помірне підвищення рівня гормону може спостерігатися при нирковій недостатності, гострому панкреатиті, сильному стресі та голодуванні. Необхідна кореляція із симптомами. Пацієнтам слід пройти КТ черевної порожнини та ендоскопічне УЗД; якщо КТ неінформативна, можна використовувати МРТ.

Серед лабораторних показників особливе місце займає вивчення імунореактивного глюкагону. Останній може бути підвищений при цукровому діабеті, феохромоцитомі, цирозі печінки, глюкокортикоїдному гіперкортицизмі, нирковій недостатності, але рівні глюкагону, що перевищують його нормальні значення в десятки та сотні разів, наразі відомі лише при глюкагонсекретуючих новоутвореннях підшлункової залози. Іншими лабораторними показниками, характерними для синдрому глюкагономи, є гіпохолестеринемія, гіпоальбумінемія, гіпоаміноацидемія. Останній має особливе діагностичне значення, оскільки виявляється майже у всіх пацієнтів.

Глюкагономи зазвичай великі. Лише 14% не перевищують 3 см у діаметрі, тоді як у понад 30% пацієнтів первинне ураження має розмір 10 см і більше. У переважній більшості випадків (86%) альфа-клітинні новоутворення є злоякісними, 2/3 з яких вже мають метастази на момент постановки діагнозу. Найчастіше (43%) пухлина виявляється у хвості підшлункової залози, рідше (18%) – у її голівці. Місцева діагностика глюкагономи та її метастазів не викликає особливих труднощів. Найбільш ефективними в цьому плані є вісцеральна артеріографія та комп'ютерна томографія.

Пухлина, що секретує глюкагон, може бути частиною синдрому множинної ендокринної неоплазії I типу. Деякі ознаки синдрому глюкагономи, такі як діабет або дерматит, спостерігаються при ентероглюкагон-секретуючих новоутвореннях інших органів.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Лікування глюкагономи

Резекція пухлини призводить до регресії симптомів. Неоперабельні пухлини, наявність метастазів або рецидивні пухлини лікуються комбінованою терапією стрептозоцином та доксорубіцином, які знижують рівень циркулюючого імунореактивного глюкагону, призводять до регресії симптомів та покращують стан (50%), але навряд чи впливають на тривалість виживання. Ін'єкції октреотиду частково пригнічують секрецію глюкагону та зменшують еритему, але толерантність до глюкози також може знижуватися через зниження секреції інсуліну.

Октреотид досить швидко призводить до зникнення анорексії та втрати ваги, спричинених катаболічним ефектом надлишку глюкагону. Якщо препарат ефективний, пацієнтів можна перевести на пролонговану терапію октреотидом по 20-30 мг внутрішньом'язово один раз на місяць. Пацієнтам, які приймають октреотид, слід додатково приймати панкреатичні ферменти через пригнічувальну дію октреотиду на секрецію панкреатичних ферментів.

Місцеве, пероральне або парентеральне застосування цинку викликає регресію еритеми, але еритема може зникнути після простої гідратації або внутрішньовенного введення аміно- або жирних кислот, що свідчить про те, що еритема точно не викликана дефіцитом цинку.

Лікування пацієнтів з глюкагономою хірургічне та хіміотерапевтичне. Чверть усіх хірургічних втручань закінчуються експлоративною лапаротомією через метастатичний процес, але спробу видалити первинне ураження слід робити за будь-яких обставин, оскільки зменшення маси пухлини створює більш сприятливі умови для хіміотерапії. Препаратами вибору при глюкагономі є стрептозотоцин (стрептозоцин) та дакарбазин, які дозволяють роками підтримувати ремісію злоякісного процесу.