Хвороба Фабрі

Хвороба Фабрі (синоніми: хвороба Фабрі (синдром), хвороба Андерсона, дифузна ангіокератома) – це сфінголіпідоз, спричинений дефіцитом альфа-галактозидази А, який спричиняє ангіокератоми, акропарестезію, помутніння рогівки, рецидивуючі епізоди лихоманки до фебрильного рівня та ниркову або серцеву недостатність.

Дефіцит альфа-галактозидази А (церамідази) призводить до порушення відщеплення альфа-галактозилу від молекули цераміду. Захворювання передається рецесивно, зчеплено з Х-хромосомою, причому дефект локалізується в положенні Xq22. Етнічних особливостей захворювання не виявлено. Результатом ферментативного дефекту є накопичення нерозщепленого три- та дигексозилцераміду, переважно в серцевому м'язі та нирках, а також в судинному ендотелії, гіпофізі, нейронах стовбура мозку, діенцефальній ділянці, нервових сплетеннях шлунково-кишкового тракту та скелетних м'язах.

[ 1 ]

Симптоми хвороби Фарбі

Захворювання зазвичай проявляється у дітей від одного до 10 років, можливо у дорослих та рідко у ранньому дитинстві. Першими симптомами захворювання зазвичай є біль та печіння в руках і ногах (парестезія), що виникають у пре- або пубертатному періоді, які можуть посилюватися при контакті з гарячим (наприклад, гарячою водою) та провокуються фізичним навантаженням, слабкістю, втомою, болем у кінцівках, зниженням потовиділення, незрозумілою протеїнурією, лихоманкою та дрібними багряними елементами на шкірі. Макулопапульозні висипання (ангіокератоми) локалізуються на сідницях, в області пупка, пахвинній ділянці, в області губ та пальців. У дітей часто спостерігаються вегетативні розлади з вазомоторними порушеннями аж до вираженої ортостатичної гіпотензії. Приблизно у 1/3 дітей з хворобою Фабрі спостерігається суглобовий синдром, що нагадує ревматичний. У міру прогресування захворювання з'являються або посилюються м'язові болі та втома, знижується зір (ураження судин сітківки, катаракта), з'являються ознаки ураження серцево-судинної системи та нирок, підвищується артеріальний тиск, а до 30-40 років розвивається серцева та/або ниркова недостатність.

Серцево-судинні ураження при хворобі Фабрі характеризуються різноманітними проявами та часто визначають прогноз захворювання: можуть спостерігатися гіпертрофічна кардіоміопатія, дисфункція клапанів, порушення серцевого ритму та провідності, тромбоемболічні прояви та реноваскулярна гіпертензія.

Біль при хворобі Фабрі може проявлятися у формі «кризів», у вигляді нападів інтенсивного, нестерпного, пекучого болю в руках і ногах та іррадіації в інші частини тіла, що триває від кількох хвилин до кількох днів, лихоманки, каузалгії та підвищення ШОЕ.

Ангіокератоми мають вигляд точкового, зроговілого, судинного висипу, діаметром не більше кількох міліметрів, який локалізується в області пупка, на колінах, ліктях, тобто там, де шкіра піддається найбільшому розтягуванню. У біоптатах шкіри при хворобі Фабрі виявляються набряк та мукоїдне набрякання стінок шкірних судин, виражені телеангіектазії, дегенерація та загибель ендотеліоцитів, компенсаторна проліферація перицитів та гіперплазія тучних клітин. На ультраструктурному рівні виявляється трансформація ендотеліоцитів та перицитів у депоцити внаслідок накопичення в цитоплазмі великих специфічних поліморфних гранул різної електронної щільності з дрібною регулярною смугастістю, патогномонічної для хвороби Фабрі. Комплекс перерахованих структурних змін можна інтерпретувати як прояв системної васкулопатії. Найчастіше ангіокератоми виникають у підлітковому віці та в деяких випадках можуть бути першим проявом захворювання.

Одним з перших симптомів може бути також характерний рогівковий симптом у вигляді зірки, що виявляється за допомогою щілинної лампи та не впливає на гостроту зору.

Гіпертрофічна кардіоміопатія при хворобі Фабрі найчастіше буває необструктивною симетричною, рідше - обструктивною або верхівковою. У деяких випадках гіпертрофічна кардіоміопатія у підлітків може протікати ізольовано без ангіокератозу та протеїнурії. Хворобу Фабрі можна запідозрити у випадках неясної кардіомегалії з поєднанням укороченого інтервалу PR (менше або дорівнює 0,12 с), високого вольтажу шлуночкового комплексу в лівих грудних відведеннях та гігантських негативних зубців Т. У разі вазоренальної гіпертензії гіпертрофія міокарда, поряд зі специфічним ураженням (накопичення гліколіпідів), пов'язана зі стійкою артеріальною гіпертензією та спричиняє лівошлуночкову недостатність. При надмірній гіпертрофії міжшлуночкової перегородки (зазвичай більше 20 мм) розвивається обструктивна форма гіпертрофічної кардіопатії.

Ехокардіографічне дослідження виявляє ущільнення міокарда з "зернистими" включеннями, гіпертрофію міжшлуночкової перегородки та задньої стінки лівого шлуночка. Сцинтиграфія міокарда з TL-201 виявляє збільшення надходження ізотопів у міокард, переважно у верхівку серця, викликане відкладенням глікосфінголіпідів та зареєстроване ще до розвитку очевидної гіпертрофії серця. Світлова мікроскопія ендоміокардіальної біопсії правого шлуночка виявляє вакуолізацію цитоплазми, а електронна мікроскопія – електронно-щільні мієліноподібні відкладення.

Дисфункція клапанів найчастіше проявляється як аортальна недостатність, пов'язана з відкладенням фосфоліпідних відкладень у стромі клапана або, рідше, внаслідок розширення кореня аорти.

Приблизно у 50% пацієнтів спостерігається пролапс мітрального клапана в поєднанні з розширенням аорти та латентною кардіоміопатією.

Порушення серцевого ритму та провідності проявляються різними варіантами гетеротопічних аритмій та блокад і пов'язані з ураженням синусового та атріовентрикулярного вузлів. Можлива слабкість синусового вузла, що проявляється патологічною брадикардією, фібриляцією/тріпотінням передсердь, поперечною атріовентрикулярною блокадою та їх поєднанням. Слабкість синусового та атріовентрикулярного вузлів лежить в основі синдрому раптової смерті у пацієнтів з хворобою Фабрі.

Тромбоемболічні розлади пов'язані з підвищеною агрегацією тромбоцитів та високим рівнем бета-тромбоглобулінів у плазмі крові. Частіше зустрічаються тромбоз глибоких периферичних вен та тромбоемболія портальної системи в системі легеневої артерії.

Порушення функції нирок, пов'язане, перш за все, з відкладенням гліколіпідів в ендотелії ниркових клубочків, проявляється артеріальною гіпертензією, протеїнурією та подальшим розвитком хронічної ниркової недостатності.

Часто при хворобі Фабрі виникає біль у животі після їжі, нудота та діарея.

Діагностика хвороби Фабрі

Діагноз у пацієнтів чоловічої статі ставиться клінічно, на основі типових уражень шкіри (ангіокератом) у нижній частині тулуба, а також характерних ознак периферичної нейропатії (що викликає пекучий біль у кінцівках), помутніння рогівки та повторних епізодів підвищення температури до фебрильного рівня. Смерть настає внаслідок ниркової недостатності або серцевих чи церебральних ускладнень, пов'язаних з гіпертензією чи іншими судинними ураженнями. Гетерозиготні жінки зазвичай клінічно безсимптомні, але можуть мати легку форму захворювання, що часто характеризується помутнінням рогівки.

Діагноз ґрунтується на тестуванні на активність галактозидази, або пренатально в амніоцитах або ворсинках хоріона, або постнатально в сироватці крові чи лейкоцитах.

Найдоступнішим методом діагностики хвороби Фабрі є визначення активності альфа-галактозидази в лейкоцитах або культивованих фібробластах шкіри. Діагностичне значення також має дослідження біопсійного матеріалу, включаючи шкіру та нирки. Пренатальна діагностика захворювання можлива шляхом визначення активності альфа-галактозидази в культивованих клітинах, отриманих з амніотичної рідини.

[ 2 ]

Лікування хвороби Фабрі

Найбільш перспективною терапією на сьогоднішній день є замісна терапія з використанням рекомбінантної людської альфа-галактозидази А, яку вводять внутрішньовенно один раз на два тижні. При застосуванні препарату продемонстрована значна ефективність, яка виражається як у зменшенні (аж до повного зникнення) відкладення гліколіпідів в судинному ендотелії, так і у зменшенні тяжкості клінічних проявів захворювання. Лікування препаратом Фабразим доповнюється призначенням симптоматичних засобів, проте, якщо використання цього препарату неможливо, симптоматична терапія стає основною та визначається характером клінічних проявів у конкретного пацієнта. Трансплантація нирки є ефективною в лікуванні ниркової недостатності.