Рівні клінічних досліджень остеоартрозу

В ході предклініческіх досліджень вивчають потенційний механізм дії і терапевтичну широту (ефективна - токсична дози) препарату.

Результати предклініческіх дослідження можуть скоротити тривалість клінічного дослідження потенційного препарату, що модифікує структуру хряща.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

I фаза клінічних випробувань остеоартрозу

Вивчають фармакокінетику і безпеку препарату, іноді додатково - дози препарату. Залежно від поставлених завдань об'єктами дослідження зазвичай виступають здорові волонтери або хворі з остеоартрозом без супутньої патології. Оптимальним для вивчення безпеки випробуваного препарату в I фазі є подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження з однією або декількома дозами препарату. Оцінка ефективності лікування може виступати в якості другорядної завдання.

II фаза клінічних випробувань остеоартрозу

Метою II фази є визначення ідеальної терапевтичної широти і режимів дозування досліджуваного препарату. Тривалість дослідження і кількість пацієнтів залежать від механізму дії препарату, тривалості його дії, критеріїв ефективності, які будуть використані в протоколі дослідження, варіабельності досліджуваних параметрів, а також популяції хворих. В цьому і наступних дослідженнях необхідно визначити мінімальну ефективну і максимальну переноситься дози препарату, а також профіль ефектів цих доз у хворих на остеоартроз.

Дослідження симптоматичного лікарського засобу II фази має бути плацебо-контрольованим рандомізованим і подвійним сліпим. Ефективність препаратів може бути продемонстрована протягом декількох днів випробувань. Більш тривале дослідження (протягом декількох тижнів) може знадобитися для демонстрації повільного початку дії препарату або тривалості отриманого ефекту. Для вивчення безпеки препарату може знадобитися ще більше тривале дослідження. При проведенні тривалих випробувань симптоматичних препаратів може знадобитися призначення знеболюючих препаратів. З цією метою слід призначати анальгетики короткого дії після відповідного «отмивочного» (washout) періоду.

III фаза клінічних випробувань остеоартрозу

Метою III фази клінічних випробувань є переконлива демонстрація ефективності та безпеки оптимальних доз досліджуваного препарату і режимів дозування. В ході дослідження оцінюється тільки один суглоб (зазвичай колінний, при двосторонньому остеоартрозі - найбільш уражену). У цій фазі клінічних випробувань необхідно остаточно визначити дози препарату і режим дозування, які будуть рекомендовані для використання в клінічній практиці, продовжити вивчення його токсичності, а також порівняти тестований препарат з референтним і / або плацебо. Обсяг і тривалість дослідження повинні бути сплановані таким чином, щоб після закінчення такого періоду визначити клінічно і статистично значущу різницю параметрів ефективності препарату між основною і контрольною групами хворих. Необхідна кількість пацієнтів і тривалість дослідження безпеки препарату розраховують, виходячи з рекомендацій для хронічних захворювань Guidelines for Industry.

Тривалість III фази клінічних випробувань ефективності швидкодіючих симптоматичних препаратів повинна бути не більше 4 тижнів (іноді значно менше). Для об'єктивізації дослідження необхідний адекватний «отмивочний» (washout) період. З метою більш глибокого вивчення безпеки швидкодіючого симптоматичного агента слідом за коротким подвійним сліпим дослідженням можна провести більш тривалий подвійне сліпе або відкрите випробування. Для демонстрації ефективності повільно діючих симптоматичних засобів знадобиться більш тривалий період, а також додаткове знеболення.

Обсяг дослідження, необхідного для демонстрації ефективності препаратів, що модифікують структуру хряща, не визначений. Тривалість такого випробування не повинна бути менше 1 року. Головними або первинними критеріями ефективності повинні бути структурні зміни в суглобах, уражених на остеоартроз. Чисельність досліджуваної популяції слід розрахувати, виходячи з результатів II фази.

IV фаза клінічних випробувань остеоартрозу

IV фаза клінічних випробувань проводиться після дозволу відповідними органами клінічного використання препарату. Дослідження IV фази проводяться з метою більш глибокого вивчення даних клінічних спостережень, в результаті яких розширюється перелік показань. Крім того, в ході дослідження вивчають рідко зустрічаються побічні явища, а також ефективність тривалого лікування тестованим препаратом. Деякі дослідження IV фази можуть бути відкритими.

Включення пацієнтів у дослідження

Для вивчення симптоматичного ефекту тестованого агента важливим є вихідний рівень вираженості симптомів, який дозволить оцінити їх динаміку. Таким чином, обов'язковими критеріями включення хворих у дослідження ефективності симптоматичних препаратів є наступні:

• вираженість больового синдрому за ВАШ не менше 2,5 см або по 5-бальній шкалі Ликерта - не менше 1 бала;
• наявність певних рентгенологічних критеріїв остеоартрозу, наприклад, II стадія (або вище) по Kellgren і Lawrence для ТФО колінного суглоба (тобто наявність певних ОФ) або II стадія (або вище) за модифікованою шкалою Croft для тазостегнових суглобів.

Серед критеріїв включення в дослідження ефективності препаратів, що модифікують структуру хряща, обов'язковими є наступні:

• для вивчення здатності запобігати розвитку змін, властивих остеоартрозу 0 або I стадії на рентгенограмах по Kellgren і Lawrence (тобто відсутність певних остеофитов); для вивчення здатності сповільнювати патологічний процес II або III стадії або запобігати його прогресування з Kellgren і Lawrence, при яких ступінь звуження суглобової щілини дозволяє оцінити прогресування захворювання;
• наявність болю в досліджуваних суглобах в момент включення або в анамнезі не обов'язково; динаміка больового синдрому може бути вивчена як вторинний (додатковий) критерій ефективності.

У дослідженнях препаратів, що модифікують структуру хряща, важливим є вибір субпопуляції пацієнтів з високим ризиком швидкого прогресування остеоартрозу. Для визначення такої субпопуляції можна використовувати деякі біологічні маркери, здатні прогнозувати прогресування змін на рентгенограмах уражених суглобів.

Крім того, серед критеріїв включення необхідно вказати вік і стать досліджуваних хворих, які діагностичні критерії будуть використовуватися, які суглоби, уражені на остеоартроз, будуть вивчатися (наприклад, колінні або тазостегнові).

Критерії виключення також повинні бути чітко окреслені; в них необхідно вказати наступне:

• ступінь вираженості симптомів остеоартроз;
• ступінь рентгенографічних змін;
• супутні хвороби;
• наявність виразки в анамнезі (якщо передбачається токсичність препарату відносно слизової оболонки травного тракту);
• супутня терапія;
• вагітність / контрацепція;
• внутрішньосуглобові ін'єкції депо-кортикостероїдів або гіалуроновоі кислоти;
• припливів-лаваж;
• наявність вторинного остеоартроз.

Інтервал часу, що пройшов після останньої внутрішньосуглобової ін'єкції депо-кортикостероїдного препарату або гіалуроновоі кислоти, є важливим критерієм виключення. Він необхідний для оптимальної мінімізації можливого впливу внутрішньосуглобових ін'єкцій на симптоми остеоартроз. Рекомендований інтервал становить не менше 3 міс. Дослідник може збільшити цей інтервал при використанні гіалуроновоі кислоти, посколькудостоверние дані про тривалість її симптоматичного ефекту відсутні. При проведенні тривалих (більше 1 року) досліджень необхідна стратифікація пацієнтів, які отримували внутрісуглобні ін'єкції до початку випробування.

Додатковими критеріями виключення є:

• серйозна травма ураженогосуглоба протягом 6 міс до початку дослідження;
• артроскопія протягом 1 року до початку дослідження;
• ураження хребта або суглобів нижніх кінцівок, що супроводжується вираженим больовим синдромом, що може утруднити оцінку досліджуваного суглоба;
• використання хворим допоміжних пристосувань для пересування (за винятком тростини, милиці);
• супутні ревматичні хвороби (наприклад, фибромиалгия);
• важкий загальний стан хворого.

Жінки дітородного віку повинні бути обстежені на наявність вагітності і при її виявленні виключені з дослідження. Клінічна характеристика хворих повинна включати:

• локалізацію остеоартроз;
• кількість симптоматичних суглобів з клінічною симптоматикою;
• наявність суглобів кистей, уражених на остеоартроз (вузли Гебердена, Бушара, ерозивний остеоартроз);
• тривалість симптомів остеоартроз;
• період з моменту встановлення діагнозу остеоартроз;
• попереднє лікування (препарати, дози, тривалість терапії);
• хірургічне лікування досліджуваного суглоба в анамнезі (включаючи артроскопію) з обов'язковим зазначенням дат;
• використання допоміжних пристосувань (тростини, милиці, наколінники);
• внутрішньосуглобові ін'єкції в анамнезі (препарат, доза, кратність ін'єкцій, тривалість лікування, кількість курсів) із зазначенням дат останніх ін'єкцій.

Додатково в клінічній характеристиці хворих можна вказати:

• куріння (скільки сигарет в день, як давно курить; якщо в даний час не курить - скільки років курив і як давно відмовився від куріння);
• гормональний статус (період постменопаузи);
• супутні хронічні захворювання;
• супутня терапія (наприклад, естрогени, протизапальні препарати).

Протокол дослідження обмежується оцінкою однієї групи суглобів (наприклад, колінного або тазостегнового). При двосторонньому ураженні оцінюють суглоб з найбільш вираженими симптомами ураження. Зміни в контралатеральной суглобі можуть розглядатися в якості вторинних критеріїв. При вивченні ефективності потенційних препаратів, що модифікують структуру хряща, зміни в контралатеральной суглобі, який на початку дослідження був інтактним або з мінімальними змінами, можуть виявитися клінічно і статистично значущими. Цей факт необхідно враховувати при складанні протоколу дослідження і аналізу отриманих результатів.

При фізикальному обстеженні досліджуваних суглобів необхідно звернути увагу на наявність запалення (наприклад, суглобового випоту), зменшення обсягу рухів, деформацій і контрактур суглоба. Наявність вираженої вальгусной / варусной деформації великих суглобів є критерієм виключення.

При оцінці ступеня функціональних порушень в досліджуваному суглобі перед початком дослідження необхідно використовувати систему WOMAC або АФІ Лекена.

Загальна фізичне обстеження слід провести на початку і в кінці дослідження.

Важливою умовою включення хворого в дослідження є підписання інформованої згоди на участь у дослідженні, складеного відповідно до Гельсінкської Декларацією останнього перегляду і затвердженого відповідною структурою дослідної установи.

Процедура проведення клінічного дослідження

Дослідження ефективності препаратів, що застосовуються при остеоартрозі, повинні бути контрольованими рандомізованих подвійними сліпими за участю паралельних груп. На початку дослідження використовують скринінговий і базисний (рандомізаційних) візити, в ході яких збирають анамнез, проводять дослідження крові та інші аналізи, перевіряють, чи задовольняє хворий критеріям включення і ін .; потім рандомізують хворих згідно з попередньо розробленою схемою.

Під час кожного візиту крім дослідження ураженого суглоба необхідно також виміряти артеріальний тиск, пульс, визначити масу тіла хворого, а також розпитати його про побічні ефекти лікування. Для об'єктивізації одержуваної інформації хворого повинен обстежити один і той же лікар, бажано в один і той же час доби і день тижня протягом усього дослідження.

При складанні протоколу дослідження необхідно виділити первинний (бажано один) критерій ефективності. Вибір цього / цих критеріїв залежить від завдань дослідження і класу тестованого препарату. Для посилення дизайну дослідження протокол слід доповнити одним або декількома вторинними критеріями.

Вимоги «отмивочного» (washout) періоду

За певний період до початку лікування тестованим симптоматичним препаратом необхідно скасувати всі знеболюючі та протизапальні препарати, включаючи засоби місцевого дії. Тривалість цього періоду зумовлена часом, необхідним для припинення клінічного ефекту (наприклад, 5 періодів напіввиведення препарату). Протягом washout-періоду хворі можуть приймати парацетамол до 4 мг / сут (в США) і до 3 мг / сут (в країнах Європи). Останній також скасовують з урахуванням того, щоб до початку прийому тестованого препарату його дія була припинена. Погіршення сімптомовостеоартроза в washout-період необхідно відзначити в протоколі.

При проведенні досліджень препаратів, що модифікують структуру хряща, washout-період не потрібно. Якщо є необхідність вивчення симптоматичного дії тестованого агента, washout-період включають в протокол.

Призначення досліджуваного препарату

Контрольні препарати можуть включати плацебо або активний агент, наприклад анальгетик або нестероїдних протизапальних засобів. Перевагою другого є можливість продемонструвати перевага ефективності досліджуваного агента над препаратами, які широко використовують в даний час. У разі застосування референтного препарату в якості контролю потрібна більша кількість пацієнтів. При лікуванні внутрішньосуглобових ін'єкціями часто спостерігається плацебо-ефект, тому дослідження ефективності препаратів, що вводяться внутрисуставно, повинні бути плацебо-контрольованими.

Препарати місцевої дії повинні видаватися пацієнтам в таких же контейнерах, що і препарати порівняння (лікарський засіб або плацебо). Плацебо має повністю імітувати досліджуваний препарат по виглядом, запахом і локальному впливу на шкіру. Чіткі інструкції по використанню препарату повинні бути викладені хворому лікарем особисто, в письмовому вигляді, а також наведені в інформовану згоду. Акуратність застосування препарату перевіряється шляхом зважування повернутої пацієнтом туби з мазевой, гелевою або іншою формою або шляхом вимірювання об'єму рідини у флаконі.

Вид препаратів для перорального та для парентерального застосування (в тому числі внутрисуставного), а також їх упаковка повинні бути ідентичні таким агентів порівняння або плацебо. Пероральні препарати краще видавати в блістерах, забезпечених клеяться ярликами, на яких вказані точна дата і час видачі. Моніторинг прийому препарату хворими здійснюється шляхом підрахунку невикористаних таблеток (драже, капсул).

Препарати для супутньої терапії (наприклад, анальгетики або нестероїдні протизапальні засоби при дослідженнях препаратів, що модифікують структуру хряща) можна видавати у флаконах. Під час кожного візиту проводять підрахунок використаних таблеток. Увечері напередодні візиту, а також в день візиту не слід приймати супутній знеболюючий або протизапальний препарат, оскільки це може вплинути на оцінку больового синдрому.

Якщо немає можливості забезпечити ідентичність тестованого препарату, прийнятого парентерально, агенту порівняння, безпосереднє введення його має здійснювати третя лице (наприклад, інший лікар або медсестра), що не повідомляючи хворому і досліднику, який саме препарат вводився.

Перед внутрішньосуглобових ін'єкціями з суглобової порожнини витягують випіт, його обсяг відзначають в протоколі.

При проведенні всіх клінічних досліджень остеоартрозу необхідно проводити фармако-економічний аналіз.

Супутнє медикаментозне лікування остеоартрозу

Нелогічно очікувати, що пацієнти візьмуть участь в тривалому дослідженні без додаткового використання симптоматичних препаратів. Тому прийом анальгетиків слід дозволити, але обмежити. Обмежують перелік препаратів, максимальні дози, а також час прийому (за день до візиту і в день візиту не слід приймати знеболюючий засіб). Протокол повинен обов'язково включати розділ, в якому зазначають застосування анальгетиків і нестероїдних протизапальних засобів, виконання внутрішньосуглобових ін'єкцій. Якщо внутрішньосуглобове введення депо-кортикостероїдів не є частиною протоколу дослідження, їх використання забороняється.

Супутня терапія може перешкодити адекватної оцінки ефективності DMO AD. Однак при проведенні тривалих досліджень недоцільно і неетично виключати всі супутні препарати. Виключенню підлягають лише ті, які можуть вплинути на структуру суглобів. Супутню терапію необхідно стандартизувати, здійснювати її моніторинг і реєструвати в протоколі при кожному візиті. Як уже зазначалося, перевагу віддають парацетамолу. У день візиту, а також увечері напередодні візиту препарат супутньої терапії не приймають.

Супутню немедикаментозну терапію (фізіотерапію, трудотерапию, лікувальну фізкультуру) також слід стандартизувати і привести у відповідність з протоколом таким чином, щоб вона не впливала на результат дослідження. У протоколі необхідно виділити розділ, в якому буде фіксуватися інформація про зміни маси тіла (зменшення / збільшення), про використання допоміжних пристосувань (тростини, милиці та ін.), А також призначення або зміна процедур і т.д.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]

Лабораторні тести

Для більшості багатоцентрових досліджень рутинні лабораторні тести ( загальний аналіз крові, аналіз сечі, біохімічний аналіз крові) слід проводити в центральних лабораторіях.

Рутинний аналіз синовіальної рідини повинен включати дослідження клітин і кристалів.

Побічні ефекти фіксують в протоколі при кожному візиті і між візитами. Вказують дату виникнення, ступінь тяжкості, ставлення до досліджуваного препарату (пов'язано / не пов'язане), призначене лікування і його тривалість, дозвіл побічну реакцію.

Порушення протоколу

Повторне порушення протоколу хворим є підставою для виключення його з дослідження. Причини припинення участі в дослідженні в зв'язку з порушенням протоколу повинні бути специфіковані. До них можуть ставитися прийом недозволених для даного дослідження препаратів, використання допоміжних пристосувань для полегшення болю та ін.

Критерії ефективності лікування остеоартрозу

У клінічних дослідженнях остеоартрозу необхідно використовувати опубліковані критерії, які застосовували інші автори в своїх роботах, що дозволяє порівнювати результати досліджень різних агентів. Основний перелік критеріїв включає показники:

• болю;
• фізичної функції;
• загальної оцінки стану хворого;
• рентгенологічного або інших методів візуалізації (для досліджень 1 року).

Додатковими критеріями ефективності, які також рекомендується включати в протокол, є показники:

• якості життя (обов'язковий) та
• загальна оцінка лікаря.

Критерії вибору для досліджень остеоартрозу включають показники:

• запалення;
• біологічних маркерів;
• жорсткість;
• що вимагають виконання певної роботи (час проходження певної дистанції, подолання певної кількості сходинок, кистевая сила і ін.);
• кількість загострень;
• прийом анальгетиків;
• обсяг рухів;
• відстань між кісточками;
• відстань між медіальними виростків стегнових кісток;
• окружність суглоба і ін.

Первинним критерієм ефективності симптоматичних препаратів є біль. Її дослідження має проводитися через рівні проміжки часу, тривалість яких залежить від досліджуваного суглоба і завдань дослідження (мінімум 1 міс).

Оцінку вираженості болю в ураженому суглобі слід проводити з використанням 5-бальної шкали Ликерта (0 - немає болю, 1 - слабка біль, 2 - помірний біль, 3 - сильний біль, 4 - дуже сильний біль) або 10 см ВАШ. Крім того, необхідно уточнити, що викликає (наприклад, носіння важких предметів, фізичні вправи, підйом по сходах) і / або коли виникає біль (наприклад, вночі, у спокої). Для додаткової характеристики болю можна використовувати деякі системи оцінки здоров'я (WOMAC, HAQ, AIMS).

Для оцінки функції уражених колінних і / або тазостегнових суглобів у хворих на остеоартроз рекомендується використовувати WOMAC або АФІ Лекена, в меншій мірі HAQ і AIMS.

Оцінку загального стану пацієнта їм самим і лікарем слід проводити з використанням шкали Ликерта або ВАШ.

Визначення якості життя хворих на остеоартроз в ході дослідження є обов'язковим, хоча і не відноситься до первинних критеріям. Остаточний вибір системи оцінки якості життя (наприклад, SF-36, EuroQol) - за дослідником.

Інформативність вищезгаданих критеріїв вибору остаточно не визначена, тому їх включення в протокол дослідження не є обов'язковим.

[20], [21], [22], [23]

Методи діагностики остеоартрозу

У дослідженнях препаратів, що модифікують структуру хряші, первинним критерієм ефективності є оцінка морфології ураженогосуглоба, яку здійснюють за допомогою непрямих (рентгенографія, УЗД, МРТ) та прямих (артроскопія) методів візуалізації. Клінічне спостереження за хворими, які отримують ці препарати, проводиться з інтервалами 3 міс і менше.

Рентгенографія

Оцінюють рентгенограми одного суглоба ( колінного, тазостегнового ) або уражених суглобів досліджуваної кисті. Незважаючи на те, що оцінювати слід динаміку не тільки морфології хряща, а й кістки, первинним рентгенологічним критерієм для досліджень прогресування гонартрозу або коксартрозу має бути вимір в міліметрах висоти суглобової щілини, оскільки це показник більш чутливий, ніж методи оцінки за бальною системою або за ступенями . Остеофітоз і інші зміни підлягає кістки слід вивчати в якості вторинних критеріїв або вимірюючи в міліметрах, або за ступенями з використанням опублікованих атласів. При вивченні факторів, що запобігають розвитку остеоартрозу, первинним критерієм є остеофитоз, оскільки саме ця ознака асоційований з болем в колінному суглобі, входить в класифікаційні критерії ACR для гонартроза і є критерієм рентгенологічної класифікації гонартроза по Kellgren і Lawrence. Критерії для остеоартрозу кистей повинні бути засновані на опублікованих в спеціальних атласах.

Виконання рентгенологічного дослідження вивчаються суглобів при кожному візиті - важлива умова адекватної оцінки прогресування остеоартрозу. Рентгенографію потрібно виконувати із суворим дотриманням умов стандартизованого протоколу, який розробляють на основі опублікованих рекомендацій, оскільки варіабельність вимірювання висоти суглобової щілини залежить від положення пацієнта (вертикальне або weight-bearing, горизонтальне), самої процедури рентгенографії та інших факторів.

MRT

МРТ дозволяє візуалізувати всі суглобові структури одночасно, що дає можливість оцінити суглоб як орган. Крім того, МРТ дозволяє кількісно оцінити ряд морфологічних параметрів остеоартрозу. Розроблені неінвазивні методи кількісної оцінки обсягу суглобового хряща, його товщини, вмісту води, особливо на ранніх стадіях хвороби, ймовірно, будуть широко використовуватися в терапевтичних дослідженнях в майбутньому.

УЗД і сцинтиграфія

Інформативність комп'ютерної томографії, УЗД і сцинтиграфії недостатньо вивчена, тому перераховані методи не рекомендується використовувати в тривалих дослідженнях.

Артроскопія

Артроскопія здатна безпосередньо візуалізувати суглобовий хрящ та інші внутрісуглобні структури, включаючи меніски, синовіальну оболонку, зв'язки, хондрофіти. Спроби кількісно оцінити цю інформацію привели до розробки двох типів систем полуколичественной оцінки. Одна з них кодує інформацію про кожного пошкодженні хряща (головним чином - глибину і площу ушкодження) в балах, які потім сумуються, друга використовує глобальну оцінку лікарем дегенерації хряші в різних відділах, яка фіксується на ВАШ.

Інформативність молекулярних маркерів в якості критеріїв ефективності патогенетичної терапії остеоартрозу не доведена. Однак біологічні маркери можна використовувати для оцінки дії препаратів на певні патогенетичні механізми, а також для вивчення фармакодинаміки в I фазі клінічних досліджень.

[24], [25], [26], [27], [28], [29],