Глюкагонома

Глюкагонома є пухлина з а-клітин підшлункової залози, секретирующая глюкагон, викликає гіперглікемію і характерну висип на шкірі. Діагноз встановлюється при підвищенні рівнів глюкагону і інструментальними дослідженнями. Пухлина ідентифікується при КТ і ендоскопічному УЗД. Лікування полягає в хірургічній резекції.

[1], [2], [3], [4]

Епідеміологія

Глюкагономах зустрічаються рідко, але, подібно до інших пухлин з острівцевих клітин, первинна пухлина і метастатичні ураження мають повільним зростанням: зазвичай терміни виживання складають близько 15 років. Вісімдесят відсотків глюкагоном є злоякісними. Середній вік пацієнтів при появі симптомів становить 50 років; 80% - жінки. У деяких пацієнтів спостерігається I тип множинної ендокринної неоплазії.

Клінічне опис глюкагонсекретірующей пухлини було дано випадково дерматологами ще в 1942 р .. Однак тільки в 1966 р був опублікований перший строго доведений випадок глюкагономах. Остаточне ж уявлення про це захворювання було сформовано до 1974 Тоді ж з'явився і термін «глюкагонома-синдром». В даний час в літературі є опис понад 150 подібних спостережень. Захворювання рідко вражає осіб до 30 років, вік 85% хворих на момент діагностики - 50 років і більше.

[5], [6], [7], [8], [9]

Симптоми глюкагономи

Оскільки глюкагономах секретують глюкагон, симптоми аналогічні  цукрового діабету. Часто спостерігаються втрата ваги, нормохромнаяанемія, гіпоаміноацідемія і  гіполіпідемія, але основною відмінною клінічною особливістю є хронічна висип, що вражає кінцівки, часто асоційована з гладким, лискучим, яскраво-червоного кольору язиком і хейлітом. Лущення шкіри, гіперпігментація, еритематозні ураження з поверхневим некроліз називають некролитическим міграційної еритемою.

У клінічній картині глюкагономах домінують шкірні прояви, тому переважна більшість хворих виявляються дерматологами. Дерматит отримав назву некролитическим міграційна еритема. Процес циклічний, що триває від 7 до 14 днів. Починається з плями або групи плям, які послідовно проходять стадію папули, везикули, ерозії і кірки або лусочки, після чого залишається ділянка гіперпігментації. Особливістю дерматиту є поліморфізм, т. Е. Наявність осередків ураження, що знаходяться одночасно на різних стадіях розвитку, що надає шкірі строкатий вигляд. Нерідко до основного процесу приєднується вторинна інфекція.

Найчастіше дерматит розвивається на нижніх кінцівках, в паховій області, промежині, періанальної області, нижньої частини живота. На обличчі процес проявляється у вигляді ангулярного хейлита. Некротична міграційна еритема у більшості хворих резистентна до терапії, що проводиться як місцево, так і всередину, включаючи кортикостероїди. Це його друга особливість. Причина дерматиту - виражений катаболический процес в умовах пухлинної гіперглюкагонеміі, яка призводить до порушення обміну білків і амінокислот в тканинних структурах.

Ураження слизових оболонок при глюкагономах характеризується наявністю стоматиту, гінгівіту, глоситу. Язик - характерний - великий, м'ясистий, червоний, із згладженими сосочками. Рідше спостерігаються баланіти і вагініти. Причина змін на слизових оболонках аналогічна процесу на шкірі.

Серед факторів, що впливають на порушення вуглеводного обміну, роль глюкагону, визнаного гіперглікемічну пептиду, викликає найбільші розбіжності. У більшості спостережень важко показати пряму залежність між рівнем глюкагону і величиною глікемії. Більш того, навіть після радикального видалення пухлини ознаки порушення вуглеводного обміну зберігаються ще тривалий час, незважаючи на нормалізацію глюкагону в перші години і добу. У деяких випадках цукровий діабет залишається і після оперативного втручання, не дивлячись на повну ремісію інших проявів синдрому.

Діабет при синдромі глюкагономах у 75% хворих легкий, для компенсації якого досить дотримання дієти. Чверть хворих потребують інсулінотерапії, добова доза якої в половині випадків не перевищує 40 ОД. Інша особливість діабету - рідкість кетоацидозу і відсутність традиційних ускладнень у вигляді нефро-, ангио- і нейропатії.

Виражені катаболические зміни при глюкагономах, незалежно від xaрактера пухлинного процесу (злоякісний або доброякісний), є причиною і схуднення, відмінна риса якого - втрата маси тіла під час відсутності анорексії. Анемія при синдромі глюкагономах характеризується як нормохромна і нормоцитарна. Основні показники - низький гемоглобіну і гематокритное число. Іноді відзначається зниження сироваткового заліза.

Що ж стосується фолієвої кислоти і вітаміну В ₁₂, то їх рівні залишаються в межах нормальної величини. Друга особливість анемії - це резистентність до вітамінотерапії і препаратів заліза. Тромбози та емболії при глюкагономах мають місце у 10% хворих, і до сих пір не ясно, чи є вони властивістю синдрому або це результат пухлинного процесу як такого, що нерідко спостерігається в онкологічній практиці взагалі. Більш ніж у 20% хворих відзначена діарея, рідко стеаторея. Перша - зазвичай періодична, по тяжкості може бути від незначної до виснажливої.

[10], [11], [12], [13]

Діагностика глюкагономи

У більшість пацієнтів з глюкагономах рівні глюкагону понад 1000 пг / мл (в нормі менше 200). Однак помірні підвищення гормону можуть спостерігатися при нирковій недостатності, гострому панкреатиті, важкому стресі і при голодуванні. Необхідна кореляція з симптомами. Пацієнтам необхідно виконати КТ черевної порожнини і ендоскопічне УЗД; при неінформативності КТ можна використовувати МРТ.

Серед лабораторних показників особливе місце займає дослідження імунореактивного глюкагону. Останній може бути підвищений при цукровому діабеті, феохромоцитомі, цирозі печінки, глюкокортикоїдних гиперкортицизме, ниркової недостатності, проте рівні глюкагону, що перевищують в десятки і сотні разів його нормальні значення, відомі в даний час тільки при глюкагон-секретирующих новоутвореннях підшлункової залози. Іншими характерними для синдрому глюкагономах лабораторними показниками є гіпохолестеринемія, гіпоальбумінемія, гіпоаміноацідемія. Остання має особливе діагностичне значення, оскільки виявляється практично у всіх хворих.

Глюкагономах зазвичай великих розмірів. Тільки у 14% не перевищують 3 см в діаметрі, тоді як більш ніж у 30% хворих розмір первинного вогнища становить 10 см і більше. У переважній більшості випадків (86%) альфа-клітинні новоутворення злоякісні, 2/3 з яких на момент діагностики вже мають метастази. Найчастіше (43%) пухлина виявляється в хвості підшлункової залози, рідше (18%) - в її голівці. Топическая діагностика глюкагономах і її метастазів особливих труднощів не викликає. Найбільш ефективними в цьому відношенні є вісцеральна артеріографія і комп'ютерна томографія.

Глюкагонсекретірующая пухлина може бути частиною синдрому множинної ендокринної неоплазії I типу. Окремі ознаки синдрому глюкагономах, наприклад діабет або дерматит, спостерігаються при ентероглюкагонсекретірующіх новоутвореннях інших органів.

[14], [15], [16], [17], [18]

Лікування глюкагономи

Резекція пухлини призводить до регресії симптомів. Неоперабельні пухлини, наявність метастазів або рецидивні пухлини підлягають комбінованому лікуванню стрептозоцином і доксорубіцином, які знижують рівні циркулюючого імунореактивного глюкагону, призводять до регресії симптомів і поліпшують стан (50%), але навряд чи впливають на терміни виживання. Ін'єкції октреотида частково пригнічують секрецію глюкагону і зменшують еритему, але може також зменшуватися толерантність глюкози зважаючи на зниження секреції інсуліну.

Октреотід досить швидко призводить до зникнення анорексії і втрати ваги, викликаних катаболическим ефектом надлишку глюкагону. При ефективності препарату пацієнти можуть бути переведені на пролонгований октреотид по 20-30 мг внутрішньом'язово 1 раз на місяць. Пацієнти, які приймають октреотид, додатково повинні приймати панкреатичні ферменти через переважної ефекту октреотиду на секрецію панкреатичних ферментів.

Місцеві аплікації, пероральне або парентеральне застосування цинку призводить до регресії еритеми, але еритема може вирішитися після простий гідратації або внутрішньовенного застосування амино- або жирних кислот, припускаючи тим самим, що еритема викликана однозначно не дефіцитом цинку.

Лікування хворих з глюкагономах - хірургічне та хіміотерапевтичне. Чверть всіх оперативних втручань закінчується через метастатичного процесу пробного лапаротомією, проте спроба видалення первинного вогнища повинна бути зроблена при будь-яких обставинах, оскільки зменшення пухлинної маси створює більш сприятливі умови для проведення хіміотерапії. Препаратами вибору при глюкагономах є стрептозотоцин (стрептозоціна) і дакарбазін, що дозволяють роками підтримувати ремісію злоякісного процесу.