Причини виникнення хвороби Альцгеймера

Хвороба Альцгеймера вважається найпоширенішим типом вікової деменції: ця патологія зустрічається приблизно в 40% випадків усіх діагностованих деменцій. Сто років тому захворювання вважалося дуже рідкісним. Однак сьогодні кількість пацієнтів стрімко зростає: настільки, що хворобу вже класифікують як епідемічну патологію. А найгірше те, що точні причини хвороби Альцгеймера досі не визначені. Лікарі б'ють на сполох, оскільки відсутність достатньої інформації про причини не дає можливості зупинити розвиток захворювання, що часто призводить до смерті пацієнтів.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Причини хвороби Альцгеймера

Причини розвитку такого захворювання, як хвороба Альцгеймера, досі не повністю з'ясовані вченими. Було висунуто кілька припущень, які могли б пояснити виникнення та подальше загострення дегенеративних реакцій у центральній нервовій системі. Але: жодне з існуючих припущень не визнається науковою спільнотою.

Порушення в мозку, що супроводжують хворобу Альцгеймера, виявляються під час діагностики: проте ніхто досі не зміг визначити механізми виникнення та прогресування атрофії структур мозку.

Експерти визнають, що хвороба Альцгеймера має не одну, а щонайменше кілька причин. Основну роль у її розвитку відіграють генетичні дефекти: це особливо стосується рідкісних видів захворювання, які починають розвиватися у відносно ранньому віці (до 65 років).

Спадкова хвороба Альцгеймера передається аутосомно-домінантним способом. При цьому типі передачі ймовірність появи захворювання у дитини дорівнює 50%, рідше – 100%.

Зовсім недавно вченим вдалося виявити три патогенні гени, які виступають провокаторами у розвитку ранньої старечої деменції. Найчастіше діагностується хвороба Альцгеймера, спровокована зміною гена, розташованого на XIV хромосомі. Такий дефект зустрічається приблизно у 65% пацієнтів з цим захворюванням.

Приблизно 4% випадків спадкової хвороби Альцгеймера пов'язані з дефектним геном на хромосомі I. При такому дефекті захворювання розвивається не завжди, а лише за наявності певних факторів ризику.

[ 6 ]

Теорії розвитку

Протягом останніх кількох десятиліть вчені провели багато досліджень причин хвороби Альцгеймера. Однак точна причина захворювання залишається неясною. Сьогодні фахівці мають чималий перелік теоретичних припущень, які могли б пояснити, чому виникає хвороба Альцгеймера. Існують чіткі докази того, що патологія має гетерогенне походження – тобто у одних пацієнтів вона викликана спадковістю, а в інших – іншими причинами. Також загальновизнано, що ранній розвиток захворювання (до 65 років) переважно пов'язаний зі спадковим типом. Однак такі спадкові ранні варіанти становлять лише 10% від загальної кількості людей, які захворіли.

Нещодавно вчені провели чергове дослідження, під час якого їм вдалося виявити три гени, відповідальні за спадкову схильність до хвороби Альцгеймера. Якщо у людини є така комбінація генів, то ризик розвитку захворювання оцінюється в 100%.

Але навіть колосальний прорив вчених у галузі молекулярної генетики не зміг відповісти на питання про розвиток хвороби Альцгеймера у більшості пацієнтів.

Які теорії пропонують вчені, щоб відповісти на питання про причини хвороби Альцгеймера? Існує більше десятка таких теорій, але три з них вважаються провідними.

Перша теорія – «холінергічна». Вона є основою більшості методів лікування хвороби Альцгеймера. Згідно з цим припущенням, хвороба розвивається через зниження вироблення такого нейромедіатора, як ацетилхолін. Останнім часом ця гіпотеза отримала велику кількість спростування, і найважливіше з них полягає в тому, що препарати, що коригують брак ацетилхоліну, не особливо ефективні при хворобі Альцгеймера. Імовірно, в організмі відбуваються інші холінергічні процеси – наприклад, запуск повнорозмірної агрегації амілоїду, і, як наслідок, генералізоване нейрозапалення.

Майже тридцять років тому вчені запропонували другу потенційну теорію, яка отримала назву «амілоїдна» теорія. Згідно з цією гіпотезою, первинною причиною хвороби Альцгеймера є накопичення β-амілоїду. Носій інформації, що кодує білок, що служить основою для утворення β-амілоїду, локалізується в 21-й хромосомі. Що свідчить про достовірність цієї теорії? Перш за все, той факт, що всі особи з додатковою 21-ю хромосомою (синдром Дауна) мають патологію, подібну до хвороби Альцгеймера, після досягнення 40-річного віку. Серед іншого, APOE4 (базовий фактор захворювання) провокує надмірне накопичення амілоїду в тканині мозку ще до виявлення клінічних ознак захворювання. Навіть під час експериментів на трансгенних гризунах, у яких синтезувався мутований тип гена APP, у структурах їх мозку спостерігалися фібрилярні скупчення амілоїду. Крім того, у гризунів спостерігалися інші больові симптоми, характерні для хвороби Альцгеймера.

Вченим вдалося створити специфічну сироватку, яка очищає структури мозку від амілоїдних відкладень. Однак її використання не мало вираженого впливу на перебіг хвороби Альцгеймера.

Третьою базовою гіпотезою була тау-теорія. Якщо вірити цьому припущенню, то серія розладів при хворобі Альцгеймера починається зі структурного порушення тау-білка (тау-білка, MAPT). Як припустили вчені, нитки максимально фосфорильованого тау-білка зв'язуються один з одним. В результаті в нейронах утворюються нейрофібрилярні клубки, що призводить до порушення інтеграції мікротрубочок та до збою механізму внутрішньонейронного транспорту. Ці процеси провокують зміну біохімічної сигналізації міжклітинної комунікації, а згодом призводять до загибелі клітин.

Духовні причини хвороби Альцгеймера

Деякі експерти припускають, що хвороба Альцгеймера є результатом відкладення білкових речовин амілоїду в місцях з'єднання нейронів – всередині синапсів. Білкові речовини утворюють певний тип зв'язку з іншими речовинами, який ніби з'єднує внутрішню частину нейронів та їх гілки. Цей процес шкідливий для нормального функціонування клітин: нейрон втрачає здатність приймати та передавати імпульси.

Згідно з припущеннями деяких фахівців, які займаються духовною практикою, зв'язок між макромолекулами гальмується на етапі між частиною мозку, що відповідає за логіку, та лімфатичною системою. Одночасно з втратою пам'яті, інтелекту, орієнтації та здатності говорити, людина зберігає соціальну адаптацію, музичний слух та здатність відчувати.

Хвороба Альцгеймера завжди проявляється у другій половині життя: це може означати, що зв'язок із собою втрачається, або переноситься на фізичний рівень. Хворі буквально «потрапляють у дитинство», відзначається явна деградація.

Зростаючі перебої, що впливають на короткочасну пам'ять, свідчать про відсторонення від відповідальності за те, що знаходиться в безпосередньому оточенні. Людина, яка не пам'ятає і живе поза реальністю, спочатку не може ні за що відповідати. Розлад у процесах запам'ятовування призводить до того, що пацієнт живе лише теперішнім моментом, або йому вдається пов'язати минуле та сьогодення. Життя за типом "тут і зараз" може стати нерозв'язною проблемою, і навіть лякаючою. Те саме можна сказати і про поступову втрату орієнтації. Людина усвідомлює, що ще не досягла справжньої мети в житті, але дорога, якою вона повинна рухатися, втрачена. Вона втрачає орієнтири для свого місцезнаходження, не знає, куди веде її шлях. Оскільки мандрівник не бачить світла на своєму шляху, він також втрачає надію.

Результатом є повторювана та тривала депресія і втрата віри в майбутнє.

Оскільки самоконтроль також поступово сходить нанівець, у пацієнтів можуть виникати спонтанні емоційні спалахи – як, наприклад, у маленької дитини. Усі виховні моменти, напрацьовані протягом життя, руйнуються. Вночі така людина може прокидатися в темряві, кричачи, що не знає свого імені та місцезнаходження.

Втрата мовленнєвих навичок може свідчити про відсутність бажання говорити – зрештою, світ не викликає у пацієнта жодних почуттів, окрім здивування.

Депресія часто свідчить про розслаблення, звернення до минулого та теперішнього стану розуму. Пацієнт на хворобу Альцгеймера може створити собі відчуття ейфорії та залишатися в ньому протягом тривалого часу.

Оскільки хвороба Альцгеймера посилює явища вікової деградації, це показує загальний стан суспільства, який «видає» все більшу кількість пацієнтів з цим захворюванням. Така ймовірна причина хвороби Альцгеймера, як кальцифікація, може вражати майже всі судини. Білкові відкладення утворюються набагато раніше, ніж вапняні, холестеринові або ліпідні, тому необхідно спрямувати всю увагу на цей фактор, вважають багато експертів.

Причини смерті при хворобі Альцгеймера

Згідно з останньою статистикою, приблизно 60% пацієнтів з хворобою Альцгеймера схильні до смерті протягом трьох років від початку захворювання. За рівнем смертності хвороба Альцгеймера посідає 4-е місце після інфаркту, інсульту та онкології.

Хвороба Альцгеймера починається поступово, майже непомітно: самі пацієнти відзначають постійне відчуття втоми та уповільнення мозкової діяльності. Перші ознаки з'являються приблизно у 60-65 років, поступово посилюючись та погіршуючись.

Причиною смерті при хворобі Альцгеймера в переважній більшості випадків є збій у роботі нервових центрів у головному мозку – тих центрів, які відповідають за функціонування життєво важливих органів. Наприклад, у пацієнта можуть розвинутися важкі порушення функції травної системи, втратитися так звана м’язова пам’ять, яка відповідає за серцебиття та функцію легень. В результаті трапляється зупинка серця, розвивається застійна пневмонія або виникають інші ускладнення, що загрожують життю.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Патогенез хвороби Альцгеймера

Як ми вже зазначали раніше, вчені не мають точних перевірених даних про справжні причини хвороби Альцгеймера. Однак той факт, що швидкий розвиток захворювання відбувається у літньому віці, вже можна розглядати як певну залежність від віку. Вікові зміни можна вважати основним фактором ризику розвитку хвороби Альцгеймера.

Наступні фактори можна вважати повністю непоправними:

• похилий вік (за статистикою, у тих, кому за 90 років, хвороба Альцгеймера виявляється у понад 40% випадків);
• належність до жіночої статі;
• попередні черепно-мозкові травми, що включають пошкодження черепа під час пологів;
• сильний стрес;
• часті або тривалі депресії;
• слабкий інтелектуальний розвиток (наприклад, брак освіти );
• низька розумова активність протягом усього життя.

Теоретично кориговані фактори включають:

• надмірний тиск на кровоносні судини внаслідок гіпертонії та/або атеросклерозу;
• гіперліпідемія;
• високий рівень цукру в крові, діабет;
• респіраторні або коронарні захворювання, що сприяють стану тривалої гіпоксії.

Людина може зменшити ризик розвитку хвороби Альцгеймера, якщо вона усуне найпоширеніші фактори ризику:

• надмірна вага;
• фізична неактивність;
• надмірне вживання кофеїну;
• куріння;
• низька розумова активність.

На жаль, є доведений факт: невігластво та вузьколобість можуть безпосередньо впливати на розвиток хвороби. Низький інтелект, погана мова, вузький кругозір – це також ймовірні причини хвороби Альцгеймера.

Патогенетичні характеристики хвороби Альцгеймера

• Нейропатологічні особливості хвороби Альцгеймера.

З початком захворювання спостерігається втрата нервових клітин, порушуються синаптичні зв'язки в корі півкуль та в окремих підкіркових зонах. При відмиранні нейронів пошкоджені зони атрофуються, спостерігаються дегенеративні процеси, що вражають скроневу та тім'яну частки, область лобової частини поясничної кори та поясничну звивину.

Амілоїдні відкладення та нейрофібрилярні клубки можна побачити під мікроскопом під час посмертного дослідження. Відкладення виглядають як конденсації амілоїду та клітинних елементів всередині та на поверхні нейронів. Вони збільшуються в клітинах, утворюючи волокнисті, щільні структури, які іноді називають клубками. У людей похилого віку ці відкладення часто є в мозку, але у пацієнтів з хворобою Альцгеймера їх особливо багато, часто в певних ділянках мозку (таких як скроневі частки).

• Біохімічні характеристики хвороби Альцгеймера.

Вчені встановили, що хвороба Альцгеймера – це протеїнопатія – патологія, пов’язана з накопиченням аномально структурованих білків у структурах мозку, включаючи β-амілоїд та тау-білок. Скупчення утворюються невеликими пептидами довжиною 39-43 амінокислоти: їх називають β-амілоїдами. Вони є частинами білка-попередника APP – трансмембранного білка, що бере участь у розвитку та регенерації нервових клітин. У пацієнтів з хворобою Альцгеймера APP піддається протеолізу за допомогою механізмів, які досі не з’ясовані, розділяючись на пептиди. Нитки β-амілоїду, утворені пептидом, злипаються між клітинами, утворюючи ущільнення – так звані старечі бляшки.

Згідно з іншою класифікацією, хвороба Альцгеймера також являє собою клас тауопатій – захворювань, пов’язаних з неправильною, аномальною агрегацією тау-білка. Кожна нервова клітина має клітинний скелет, що частково складається з мікротрубок. Ці трубки виконують роль своєрідного провідника для поживних речовин та інших речовин: вони з’єднують центр клітини з її периферією. Тау-білок разом з деякими іншими білками підтримує зв’язок з мікротрубками – наприклад, він є їхнім стабілізатором після реакції фосфорилювання. Хвороба Альцгеймера характеризується надмірним, максимальним фосфорилюванням, що призводить до склеювання білкових ниток. У свою чергу, це порушує механізм транспорту в нервовій клітині.

• Патологічні характеристики хвороби Альцгеймера.

Немає даних про те, як механізм порушення вироблення та подальшого накопичення амілоїдних пептидів призводить до патологічних змін, характерних для хвороби Альцгеймера. Накопичення амілоїду позиціонувалося як основна ланка дегенеративного процесу нервових клітин. Можливо, накопичення порушують гомеостаз іонів кальцію, що призводить до апоптозу. Водночас було виявлено, що амілоїд накопичується в мітохондріях, блокуючи функцію окремих ферментів.

Запальні реакції та цитокіни, ймовірно, мають значне патофізіологічне значення. Запальний процес супроводжується неминучим пошкодженням тканин, але при хворобі Альцгеймера це відіграє другорядну роль або є показником імунної відповіді.

• Генетичні особливості хвороби Альцгеймера.

Було виявлено три гени, відповідальні за ранній розвиток хвороби Альцгеймера (до 65 років). Ключова роль відводиться APOE, хоча не всі випадки захворювання пов'язані з цим геном.

Менше 10% захворювань з раннім початком пов'язані з сімейними мутаціями. Були виявлені зміни в генах APP, PSEN1 та PSEN2, які в основному прискорюють вивільнення невеликого білка під назвою abeta42, основного інгредієнта амілоїдних відкладень.

Виявлені гени не вказують на схильність, але частково збільшують ризик. Найпоширенішим генетичним фактором вважається сімейний алель E4, пов'язаний з геном APOE. Майже 50% випадків розвитку захворювання пов'язані з ним.

Вчені одноголосно вважають, що інші гени, з різним ступенем ймовірності, пов'язані з розвитком хвороби Альцгеймера. На даний момент фахівцями проаналізовано близько чотирьохсот генів. Наприклад, одна з виявлених варіацій RELN бере участь у розвитку хвороби Альцгеймера у пацієнток.