Пангіпопітуїтаризм: огляд інформації

Пангіпопітуїтаризм відноситься до синдрому ендокринного дефіциту, що обумовлює часткову або повну втрату функції передньої долі гіпофіза. У пацієнтів спостерігається досить різноманітна клінічна картина, виникнення якої обумовлено дефіцитом специфічних гормонів тропів (гіпопітуїтаризмом). Діагностика включає проведення специфічних лабораторних тестів з вимірюванням базальних рівнів гормонів гіпофіза і їх рівнів після проведення різних провокаційних проб. Лікування залежить від причини, патологію причини, але зазвичай полягає в хірургічному видаленні пухлини і призначення замісної терапії.

[1], [2], [3],

Причини зниження функції гіпофіза

Причини, безпосередньо пов'язані з гіпофізом (первинний гіпопітуїтаризм)

• пухлини:
  • Аденоми гіпофіза.
  • краніофарінгіоми
• Інфаркт або ішемічний некроз тканини гіпофіза:
• Геморагічний інфаркт (апоплексія або розрив гіпофіза) - післяпологовий (синдром Шиена) або розвивається при цукровому діабеті або серповидноклітинної анемії.
• Судинний тромбоз або аневризма, особливо внутрішньої сонної артерії
• Інфекційно-запальні процеси: менінгіти (туберкульозної етіології, викликані іншими бактеріями, грибкової або малярійної етіології). Абсцеси гіпофіза. Саркоїдоз
• Інфільтративні процеси: Гемохроматоз.
• Гранулематоз клітин Лангерганса (гістіоцитоз - хвороба Ханд-Шулера-Крістіана)
• Ідіопатичний, ізольований або множинний, дефіцит гормонів гіпофіза
• ятрогенний:
• Променева терапія.
• хірургічне видалення
• Аутоіммунна дисфункція гіпофіза (лімфоцитарний гіпофіза)

Причини, безпосередньо пов'язані з патологією гіпоталамуса (вторинний гіпопітуїтаризм)

• Пухлини гіпоталамуса:
  • Epidendimomı.
  • Менінгіоми.
  • Пухлинні метастази.
  • Пінеалома (пухлина шишковидного тіла)
• Запальні процеси, такі як саркоїдоз
• Ізольований або множинний дефіцит нейрогормонов гіпоталамуса
• Хірургічне втручання на ніжці гіпофіза
• Травма (іноді асоційована з переломами основи черепа)

Інші причини пангипопитуитаризма

[4]

Симптоми пангипопитуитаризма

Всі клінічні ознаки і симптоми знаходяться в прямому зв'язку з безпосередньою причиною, що викликала дану патологію, і пов'язані з розвиваються дефіцитом або повною відсутністю відповідних гормонів гіпофіза. Прояви зазвичай дають про себе знати поступово і не можуть бути відзначені пацієнтом; зрідка захворювання характеризується гострими і яскравими проявами.

Як правило, в першу чергу знижується кількість гонадотропінів, потім ГР і нарешті ТТГ і АКТГ. Проте бувають випадки, коли першими знижуються рівні ТТГ і АКТГ. Дефіцит АДГ досить рідко є результатом первинної патології гіпофіза і найбільш характерний для пошкодження ніжки гіпофіза і гіпоталамуса. Функція всіх ендокринних залоз-мішеней знижується в умовах тотального дефіциту гормонів гіпофіза (пангипопитуитаризм).

Недолік лютеїнізуючого (ЛГ) і фолікулостимулюючого гормонів гіпофіза (ФСГ) у дітей призводить до затримки статевого розвитку. У жінок в пременопаузальном періоді розвивається аменорея, знижується лібідо, спостерігається зникнення вторинних статевих ознак і безпліддя. У чоловіків розвивається еректильна дисфункція, атрофія тестикулов, зниження лібідо, зникають вторинні статеві ознаки і знижується сперматогенез з подальшим безпліддям.

Дефіцит ГР може сприяти розвитку підвищеної стомлюваності, але зазвичай протікає безсимптомно і у дорослих пацієнтів клінічно не виявляється. Припущення про те, що дефіцит ГР прискорює розвиток атеросклерозу, не доведене. Дефіцит ТТГ призводить до гіпотиреозу з наявністю таких симптомів, як одутлість лиця, осиплість голосу, брадикардія і підвищена чутливість до холоду. Дефіцит АКТГ призводить до зниження функції кори надниркових залоз і появи відповідної симптоматики (підвищена стомлюваність, імпотенція, зниження стійкості до стресу і опірності інфекціям). Гіперпігментація, характерна для первинної надниркової недостатності, не виявляється при дефіциті АКТГ.

Пошкодження гіпоталамуса, результатом яких є гіпопітуїтаризм, можуть також призводити до порушення центру контролю апетиту, проявляючись синдромом, схожим з нервовою анорексією.

Синдром Шиена, який розвивається у жінок в післяпологовому періоді, є наслідком некрозу гіпофіза, що з'явився в результаті гіповолемії і шоку, раптово розвинувся в періоді пологів. Після пологів у жінок не настає лактація, пацієнтки можуть пред'являти скарги на підвищену стомлюваність і випадання волосся на лобку і в пахвових западинах.

Апоплексія гіпофіза є цілим симптомокомплексом, що розвиваються або в результаті геморагічного інфаркту залози, або на тлі незміненій тканини гіпофіза, або частіше здавлення тканини гіпофіза пухлиною. Гостра симптоматика включає виражений головний біль, ригідність потиличних м'язів, лихоманку, дефекти полів зору і параліч окорухових м'язів. Розвивається при цьому набряк може здавлювати гіпоталамус, в результаті чого може наступити сомнолентность порушення свідомості або кома. Різні ступені порушення функції гіпофіза можуть розвиватися раптово, і у пацієнта можливий розвиток колаптоїдний стан внаслідок дефіциту АКТГ і кортизолу. У спинномозковій рідині часто присутня кров, а на МРТ виявляються ознаки крововиливу.

Діагностика пангипопитуитаризма

Клінічні ознаки часто неспецифічні, і діагноз повинен бути підтверджений, перш ніж пацієнту буде рекомендована довічна замісна терапія.

Дисфункція гіпофіза може бути розпізнає по наявності у хворого клінічних ознак неврогенної анорексії, хронічних захворювань печінки, м'язової дистрофії, аутоімунного поліендокринний синдрому і патології інших ендокринних органів. Особливо може бути заплутаною клінічна картина, коли знижується функція більш ніж одного ендокринного органа одночасно. Слід довести наявність структурної патології гіпофіза і нейрогормонального дефіциту.

[5], [6], [7],

Проби, необхідні для візуалізації

Всі пацієнти повинні мати позитивні результати КТ (з високим ступенем дозволу) або МРТ, виконані з використанням контрастних речовин за спеціальними методиками (для того, щоб виключити такі структурні аномалії, як аденоми гіпофіза). Позитронна емісійна томографія (ПЕТ), що використовувалась як метод дослідження в декількох спеціалізованих центрах, проте в широкій клінічній практиці виконується вкрай рідко. У разі, коли немає можливості провести сучасне нейрорадіологіческом обстеження, використовують просту конусну бічну краніографія турецького сідла, за допомогою якої можна виявити макроаденом гіпофіза діаметром більше 10 мм. Церебральна ангіографія призначається тільки в тому випадку, коли результати інших діагностичних тестів вказують на наявність параселлярной судинних аномалій або аневризм.

Диференціальна діагностика генералізованого гіпопітуїтаризму з іншими захворюваннями

Патологія	Диференційно-діагностичні критерії
Неврогенна анорексія	Переважання у жінок, кахексія, патологічна налаштованість на прийом їжі і неадекватна оцінка свого організму, збереження вторинних статевих ознак, за винятком аменореї, підвищені базальні рівні ГР і кортизолу
Алкогольне ураження печінки або гемохроматоз	Верифікувати захворювання печінки, відповідні лабораторні показники
Дистрофическая миотония	Прогресуюча слабкість, передчасне облисіння, катаракта, зовнішні ознаки акселерації зростання, відповідні лабораторні показники
Поліендокринний аутоімунний синдром	Відповідні рівні гормонів гіпофіза

[8], [9]

Лабораторна діагностика

В першу чергу в діагностичний арсенал повинні бути включені тести для визначення дефіциту ТГГ і АКТГ, так як обидва цих нейрогормональних дефіциту потребують тривалої терапії протягом усього життя. Тести для визначення інших гормонів викладені нижче.

Слід визначити рівні свТ4 і ТТГ. У разі генералізованого гіпопітуїтаризму рівні обох гормонів зазвичай низькі. Можуть спостерігатися випадки, коли рівень ТГГ нормальний, а рівень Т4нізкій. На противагу цьому високий рівень ТГГ при низькому св Т4 вказує на первинну патологію щитовидної залози.

Внутрішньовенне струминне введення синтетичного тиреотропин-рилізинг-гормону (ТРГ) в дозі від 200 до 500 мкг протягом 15-30 с може допомогти виявити пацієнтів з гипоталамической патологією, що викликає дисфункцію гіпофізу, хоча цей тест і не дуже часто використовується в клінічній практиці. Рівень ТТГ плазми зазвичай визначається на 0, 20 і 60-й хвилинах після ін'єкції. Якщо функція гіпофіза не страждає, рівень ТТГ плазми повинен піднятися більше 5 МО / л з піком концентрації до 30-й хвилині після ін'єкції. Затримка підйому рівня ТТГ плазми може мати місце у пацієнтів з патологією гіпоталамуса. Однак у деяких пацієнтів з первинним захворюванням гіпофіза також виявляється затримка підйому рівня ТГГ.

Тільки лише одні рівні сироваткового кортизолу не є надійним критерієм виявлення порушення функції гіпофізарно-надниркової осі. Тому слід розглянути одну з декількох провокаційних проб. Один тест, застосовуваний для оцінки резерву АКТГ (так само достовірно по ньому можна судити і про резерв ГР і пролактину), - це тест толерантності до інсуліну. Інсулін короткої дії в дозі 0,1 Од / кг маси тіла вводиться внутрішньовенно протягом 15-30 с і потім досліджується венозна кров для визначення рівня ГР, кортизолу і базального рівня глюкози (до введення інсуліну) і через 20,30,45, 60 і 90 хвилин після ін'єкції. Якщо рівень глюкози в венозної крові падає менше 40 мг / мл (менше 2,22 ммоль / л) або ж розвиваються симптоми гіпоглікемії, то кортизол повинен збільшуватися до рівня близько> 7 мкг / мл або до> 20 мкг / мл.

(ЗАСТЕРЕЖЕННЯ. Цей тест проводити ризиковано у пацієнтів з доведеним пангіпопітуітарізмом або з цукровим діабетом і в осіб похилого віку, і проведення його протипоказано при наявності у хворого тяжкої форми ІХС або епілепсії. Проба обов'язково повинна проводитися під контролем лікаря.)

Зазвичай при проведенні тесту спостерігаються тільки транзиторна задишка, тахікардія і відчуття неспокою. У разі якщо пацієнти скаржаться на серцебиття, втрачають свідомість або у них трапляється напад, проби слід негайно припинити, швидко ввівши пацієнту внутрішньовенно 50 мл 50% розчину глюкози. Результати тільки тесту на толерантність до інсуліну не дають можливості диференціювати первинну (хвороба Аддісона) та вторинну (гіпопітуїтаризм) надпочечниковую недостатність. Діагностичні проби, що дозволяють провести таку диференціальну діагностику і оцінити функцію гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі, описані нижче, після опису хвороби Аддісона. Альтернативним вищеописаного провокаційним тестом є проба з кортикотропин-рилізинг-гормоном (КРФ). КРФ вводять внутрішньовенно струменевий, в дозі 1 мкг / кг. Рівні АКТГ і кортизолу плазми вимірюються за 15 хвилин до ін'єкції і через 15, 30,60,90 і 120 хвилин після неї. Побічні ефекти полягають у виникненні тимчасової гіперемії шкіри обличчя, металевий присмак у роті і короткочасної гіпотензії.

Зазвичай завжди вимірюють рівень пролактину, який часто підвищений в 5 разів по відношенню до нормальних значень у разі наявності пухлини гіпофіза великих розмірів, причому навіть в разі, коли пухлинні клітини і не продукують пролактин. Пухлина механічно віджимає ніжку гіпофіза, запобігаючи викид допаміну, який пригнічує продукцію і виділення пролактину гіпофізом. Хворі з такою гиперпролактинемией часто мають вторинний гіпогонадизм.

Вимірювання базальних рівнів ЛГ і ФСГ є оптимальним способом оцінки наявності гіпопітуітарних розладів у жінок в постменопаузальному періоді, які не застосовують екзогенних естрогенів, у яких концентрації циркулюючих гонадотропінів зазвичай високі (понад 30 мМО / мл). Хоча рівні гонадотропінів і мають тенденцію до зниження у інших пацієнтів з пангіпопітуітарізмом, все одно їх рівні перекривають розкид (т. Е. Частково збігаються) нормальних значень. Рівні обох цих гормонів повинні збільшуватися у відповідь на внутрішньовенне введення гонадотропін-рилізинг-фактора (гонадолиберина) в дозі 100 мкг, з піком ЛГ приблизно через 30 хвилин і піком ФСГ на 40 хвилині після призначення гонадолиберина. І тим не менше в разі гіпоталамо-гіпофізарної дисфункції може мати місце нормальний або знижений відповідь або відсутність будь-якої відповіді на введення гонадолиберина. Середні значення збільшених рівнів ЛГ і ФСГ у відповідь на стимуляцію гонадолиберином вельми різняться. Тому призначення екзогенної стимуляционной проби з гонадолиберином не дозволяє точно диференціювати первинні гіпоталамічні порушення від первинної гіпофізарної патології.

Скринінг для виявлення дефіциту ГР не рекомендується проводити у дорослих, якщо немає намірів призначити терапію ГР (наприклад, в разі незрозумілого зниження м'язової сили і якості життя у пацієнтів з гіпопітуїтаризмом, яким призначається повна замісна терапія). Дефіцит ГР підозрюється в разі, якщо у пацієнта є дефіцит двох і більше гормонів гіпофіза. Через те, що рівні ГР в крові дуже різняться в залежності від часу доби і впливу інших факторів, існують певні труднощі в їх інтерпретації, в лабораторній практиці використовується визначення інсуліноподібний фактор росту (ІФР-1), рівень якого відображає зміст ГР в крові . Низькі рівні ІФР-1 наводять на думку про дефіцит ГР, однак нормальні його рівні не виключають такого. У цьому випадку може бути необхідно провести провокаційну пробу на вивільнення ГР.

Оцінка лабораторного відповіді на введення відразу кількох гормонів є найбільш дієвим методом оцінки функції гіпофіза. ГР - рилізинг-гормон (1 мкг / кг), кортикотропін-рилізинг-гормон (1 мкг / кг), тиреотропин-рилізинг-гормон (ТРГ) (200 мкг / кг) і гонадотропін-рилізинг-гормон (гонадоліберину) (100 мкг / кг) вводяться разом внутрішньовенно струменево за 15-30 с. Потім, через певні рівні тимчасові інтервали, протягом 180 хвилин вимірюються рівні глюкози в венозної крові, кортизола, ГР, ТГГ, пролактину, ЛГ, ФСГ і АКТГ. Остаточна роль цих рилізинг-факторів (гормонів) в оцінці функції гіпофіза ще встановлюється. Інтерпретація значень рівнів всіх гормонів в цій пробі така ж, як була описана раніше для кожного з них.

Лікування пангипопитуитаризма

Лікування полягає в замісної терапії гормонами відповідних ендокринних залоз, функція яких знижена. У дорослих у віці до 50 років включно дефіцит ГР іноді лікують ГР в дозі 0,002-0,012 мг / кг ваги тіла, підшкірно, один раз в день. Особливу роль в лікуванні відіграє поліпшення харчування і збільшення м'язової маси і боротьба з ожирінням. Припущення про те, що замісна терапія ГР запобігає прискорення системного атеросклерозу, індукованого дефіцитом ГР, не підтвердилося.

У випадках, коли гіпопітуїтаризм обумовлений пухлиною гіпофіза, разом з замісною терапією повинна бути призначена і адекватне спеціальне лікування пухлини. Терапевтична тактика в разі розвитку таких пухлин є спірною. У разі якщо пухлина невелика і не є пролактин, більшість визнаних фахівців-ендокринологів рекомендують проводити її транссфеноідального видалення. Більшість ендокринологів вважають, що агоністи допаміну, такі як бромкриптин, перголид або тривало діючий каберголин, цілком прийнятні для ініціації медикаментозної терапії пролактіном незалежно від її розмірів. У пацієнтів з макроаденомами гіпофіза (> 2 см) і значним підвищенням рівня циркулюючого в крові пролактину може знадобитися хірургічне лікування або променева терапія на додаток до терапії агоністами допаміну. Високовольтне опромінення гіпофіза може входити в комплексну терапію або використовуватися самостійно. У разі розвитку пухлин великих розмірів, з супраселлярним зростанням, повне хірургічне видалення пухлини як транссфеноідального, так і трансфронтально може не представлятися можливим; в цьому випадку виправдано призначення високовольтної променевої терапії. У разі розвитку апоплексії гіпофіза виправдано проведення невідкладного хірургічного лікування в тому випадку, якщо візуалізуються патологічні ділянки або раптово розвивається параліч окорухових м'язів або ж якщо наростає сомноленція, аж до розвитку коматозного стану, через розвиток гипоталамической компресії. І хоча терапевтична тактика з використанням високих доз глюкокортикоїдів і загальнозміцнюючий лікування в деяких випадках і можуть бути достатніми, все ж рекомендується негайно провести транссфеноідального декомпресію пухлини.

Хірургічне лікування та променева терапія можуть застосовуватися і в разі низького вмісту в крові гормонів гіпофіза. У разі застосування у пацієнтів променевої терапії зниження ендокринної функції зацікавлених ділянок гіпофіза може відбуватися протягом багатьох років. Проте після проведення такого лікування слід досить часто оцінювати гормональний статус, переважно безпосередньо через 3 місяці, потім 6 місяців і далі щорічно. Такий моніторинг повинен включати, принаймні дослідження функції щитовидної залози і надниркових залоз. У хворих можуть також розвиватися дефекти зору, асоційовані з фіброзом області перехрещення зорових нервів. Знімки області турецького сідла і візуалізація зацікавлених ділянок гіпофіза повинні проводитися принаймні кожні 2 роки, протягом 10-річного періоду, особливо в разі наявності залишкової тканини пухлини.