Синдром полікістозних яєчників

Синдром полікістозних яєчників - мультифакторна гетерогенна патологія, що характеризується порушеннями менструального циклу, хронічною ановуляцією, гиперандрогенией, кістозними змінами яєчників і безпліддям. Синдром полікістозних яєчників характеризується помірним ожирінням, нерегулярними місячними або аменореєю і симптомами надлишку андрогенів (гірсутизм, вугрі). Зазвичай яєчники містять багато кіст. Діагностика грунтується на тестах на вагітність, дослідженні гормональних рівнів і обстеженні з метою виключення вирилизирующей пухлини. Лікування симптоматичне.

[1], [2], [3], [4], [5], [6],

Епідеміологія

Частота синдрому полікістозних яєчників серед жінок репродуктивного віку становить 8-15%, серед причин безпліддя 20-22%, серед жінок з ендокринною безплідністю - 50-60%.

[7], [8], [9], [10], [11], [12]

Причини синдрому полікістозних яєчників

Синдром полікістозних яєчників - загальна ендокринна патологія репродуктивної системи, яка трапляється у 5-10% пацієнток; характеризується наявністю ановуляции і надлишку андрогенів неясної етіології. Яєчники можуть бути нормальних розмірів або збільшені, з гладкою, потовщеною капсулою. Як правило, в яєчниках міститься багато дрібних, розмірами 26 мм фолікулярних пензликів; іноді зустрічаються великі кісти, що містять атретіческіе клітини. Відзначається підвищення рівня естрогенів, що призводить до збільшення ризику розвитку гіперплазії ендометрія і, в кінцевому рахунку, до раку ендометрія. Часто відзначається підвищення рівнів андрогенів, що збільшує ризик розвитку метаболічного синдрому і гірсутизму.

[13]

Патогенез

Жінки з синдромом полікістозних яєчників (СПКЯ) мають відхилення в метаболізмі андрогенів і естрогенів, порушений синтез андрогенів. Захворювання супроводжується високими концентраціями в сироватці крові андрогенних гормонів, таких як тестостерон, андростендіон, дегідроепіандростерон сульфат і (ДГЕА-S). Проте, іноді можуть визначатися нормальні рівні андрогенів.

СПКЯ також пов'язаний з резистентністю до інсуліну, гиперинсулинемией і ожирінням. Гиперинсулинемия може також привести до придушення синтезу SHBG, який, в свою чергу, може посилити ознаки андрогенності.

Крім того, резистентність до інсуліну при синдромі полікістозних яєчників пов'язана з адипонектину - гормоном, що секретується адипоцитами, який регулює ліпідний обмін і рівень глюкози в крові.

Підвищений рівень андрогенів супроводжується збільшенням стимулюючої дії лютеїнізуючого гормону (ЛГ), секретується передньою долею гіпофіза, що призводить до зростання тека клітин яєчників. Ці клітини, в свою чергу, збільшують синтез андрогенів (тестостерону, андростендіону). Через зниженого рівня фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) по відношенню до ЛГ, зернисті клітини яєчників не можуть ароматизувати андрогени в естрогени, що призводить до зниження рівня естрогенів і подальшої ановуляции. 

Деякі дані свідчать про те, що пацієнти мають функціональне порушення цитохрому P450c17, 17-гідроксилази, які гальмують біосинтез андрогенів.

Синдром полікістозних яєчників - генетично гетерогенної синдром. Дослідження членів сім'ї з СПКЯ доводять аутосомно-домінантне успадкування. Нещодавно була підтверджена генетичний зв'язок між СПКЯ і ожирінням. Варіант гена FTO (rs9939609, який привертає до загального ожиріння) значно пов'язаний з сприйнятливістю до розвитку СПКЯ.Билі визначені поліморфізм локусу 2p16 (2p16.3, 2p21 і 9q33.3), які пов'язані з синдромом полікістозних яєчників, а також ген, який кодує рецептор лютеїнізуючого гормону (ЛГ) і хоріонічного гонадотропіну (ХГ).

[14], [15], [16], [17], [18]

Симптоми синдрому полікістозних яєчників

Симптоми синдрому полікістозних яєчників з'являються протягом статевої зрілості, прояв їх зменшується з часом. Наявність регулярних менструацій якийсь час після менархе виключає діагноз синдрому полікістозних яєчників. При обстеженні зазвичай виявляють наявність рясної цервікальногослизу (це відображає високі рівні естрогену). Діагноз синдрому полікістозних яєчників можна запідозрити, якщо жінка має мінімум два типових симптому (помірне ожиріння, гірсутизм, нерегулярні місячні або аменорея).

Найбільш часто зустрічається поєднання наступних клінічних симптомів:

• порушення менструального циклу (олігоменорея, дисфункціональні маткові кровотечі, вторинна аменорея);
• ановуляція;
• безпліддя;
• гірсутизм;
• порушення жирового обміну (ожиріння і метаболічний синдром);
• діабет;
• синдром обструктивного апное сну.

Форми

Умовно можна виділити наступні форми синдрому полікістозних яєчників:

• центрального генезу;
• наднирковозалозної генезу;
• яєчникового генезу.

[19], [20], [21], [22]

Діагностика синдрому полікістозних яєчників

Діагностика грунтується на виключенні вагітності (тест на вагітність), а також дослідженні естрадіолу, ФСГ, ТТГ і пролактину в сироватці крові. Діагноз підтверджується за допомогою ультрасонографії, при якій виявляється більше 10 фолікулів в яєчнику; фолікули зазвичай зустрічаються на периферії і нагадують нитку перлів. Якщо відзначається наявність фолікулів в яєчниках і гірсутизм, то слід визначити рівні тестостерону та ДГЕАС. Патологічні рівні оцінюються як при аменореї.

[23], [24], [25], [26], [27], [28]

Анамнез і фізикальне обстеження

Проводячи ретельний збір анамнезу, виявляють спадкові чинники розвитку синдрому полікістозних яєчників. При огляді обчислюють індекс маси тіла і співвідношення об'єму талії до об'єму стегон (в нормі ≤ 0,8) для діагностики надмірності маси тіла та ожиріння.

Для синдрому полікістозних яєчників характерний поліморфізм клінічних та лабораторних ознак.

[29], [30]

Спеціальні методи діагностики синдрому полікістозних яєчників

Обов'язково проводять гормональне дослідження на 3-5-й день менструальноподібна реакції: в крові визначають рівень ЛГ, ФСГ, пролактину, тестостерону, надниркових андрогенів - ДГЕАС, 17-оксипрогестерона. Для синдрому полікістозних яєчників характерні високий індекс ЛГ / ФСГ -> 2,5-3 (за рахунок підвищення рівня ЛГ) і гіперандрогенія.

З метою уточнення джерела гіперандрогенії проводять пробу з АКТГ для диференціальної діагностики з гіперандрогенією, викликаної мутацією гена, що кодує фермент 21-гідроксилази в надниркових залозах (діагностика стертих і латентних форм адреногенитального синдрому). Техніка проведення: о 9 год ранку роблять забір крові з ліктьової вени, потім внутрішньом'язово вводять 1 мг препарату синактен-депо, через 9 год - повторний забір крові. В обох порціях крові визначають концентрацію кортизолу і 17-оксипрогестерона, далі по спеціальній формулі обчислюють коефіцієнт, значення якого не повинні перевищувати 0,069. У цих випадках проба негативна і жінка (або чоловік) не є носієм мутації гена 21-гідроксилази.

Пробу з дифеніном проводять для виявлення центральних форм полікістозу яєчників і можливості лікування за допомогою препаратів нейромедиаторного дії. Техніка проби: в крові визначається вихідна концентрація ЛГ і тестостерону, потім приймається дифенин по 1 таблетці 3 рази на день протягом 3 днів, після чого в крові повторно визначається концентрація цих же гормонів. Проба вважається позитивною, якщо рівень ЛГ і тестостерону знижується.

• При УЗД статевих органів визначають збільшені в обсязі яєчники (10 см ³ і більше), безліч фолікулів діаметром до 9 мм, ущільнення строми яєчників, потовщення капсули.

• Додатково при підозрі на інсулінорезистентність проводять тест на толерантність до глюкози з визначенням рівня інсуліну і глюкози до і після навантаження.
• При підозрі на надниркових генез синдрому полікістозних яєчників рекомендують генетичну консультацію і HLA-генотипування.
• Гистеросальпингография.
• Лапароскопія.
• Оцінка фертильності сперми чоловіка.

У листопаді 2015 р Американська асоціація клінічних ендокринологів (ААСЕ), Американський коледж ендокринології (ACE) і суспільство вивчення надлишку андрогенів і СПКЯ (AES) випустили нові рекомендації в діагностики СПКЯ. Цими рекомендаціями є:

1. Діагностичні критерії СПКЯ повинні включати в себе один з наступних трьох критеріїв: хронічна ановуляція, клінічний гіперандрогенізма і полікістоз яєчників.
2. На додаток до клінічних результатів, для діагностики СПКЯ повинен визначатися рівень 17-гидроксипрогестерона і антімюллерова гормону в сироватці крові.
3. Аналіз рівня вільного тестостерону більш чутливий для визначення надлишку андрогенів, ніж рівень загального тестостерону.

Диференціальна діагностика

Диференціальну діагностику проводять з іншими захворюваннями, при яких також спостерігають порушення менструального циклу, гиперандрогению і безпліддя: адреногенітальний синдром, пухлини надниркових залоз і яєчників, синдром Іценко-Кушинга.

[31], [32], [33]

Лікування синдрому полікістозних яєчників

Жінкам, у яких спостерігаються ановуляторні менструальні цикли (в анамнезі відсутні або нерегулярні менструації і відсутні ознаки продукції прогестерону), при відсутності гірсутизму і небажанні завагітніти, призначають интермиттирующий прогестин (наприклад, медроксипрогестерон по 5-10 мг всередину 1 раз на день протягом 10 14 днів кожного місяця протягом 12 міс) або оральні контрацептиви з метою зменшення ризику гіперплазії і раку ендометрія і зменшення рівня циркулюючих андрогенів.

Жінки, у яких є синдром полікістозних яєчників з ановуляторними циклами, з наявністю гірсутизму і не планують вагітність, лікування спрямоване на зменшення гірсутизму і регуляцію рівнів тестостерону і ДГЕАС в сироватці крові. Жінки, охочі завагітніти, проходять лікування безпліддя.

Лікування безпліддя при синдромі полікістозних яєчників проводять в 2 етапи:

• 1-й етап - підготовчий;
• 2-й етап - стимуляція овуляції.

Терапія на підготовчому етапі залежить від клініко-патогенетичної форми синдрому полікістозних яєчників.

• При синдромі полікістозних яєчників і ожирінні показано призначення лікарських засобів, що сприяють зниженню інсулінорезистентності: препарат вибору метформин застосовують всередину по 500 мг 3 рази на добу протягом 3-6 міс.
• При яєчникової формі синдрому полікістозних яєчників і високому рівні ЛГ застосовують препарати, що сприяють зниженню чутливості гіпоталамо-гіпофізарної системи до повного пригнічення функції яєчників (рівень естрадіолу в сироватці крові <70 пмоль / л):
  • бусерелін спрей, по 150 мкг в кожну ніздрю 3 рази на добу з 21-го або 2-го дня менструального циклу, курс 1-3 міс, або
  • бусерелін депо в / м 3,75 мг 1 раз на 28 діб з 21-го або 2-го дня менструального циклу, курс 1-3 міс, або
  • лейпрорелін п / к 3,75 мг 1 раз на 28 діб з 21-го або 2-го дня менструального циклу, курс 1-3 міс, або
  • трипторелин п / к 3,75 мг 1 раз на 28 діб або 0,1 мг 1 раз на добу з 21-го або 2-го дня менструального циклу, курс 1-3 міс.

Не має принципового значення, з якого (21-го або 2-го) дня менструального циклу призначити агоністи ГнРГ, однак призначення з 21-го дня краще, так як в цьому випадку не утворюються кісти яєчників. При призначенні з 2-го дня циклу фаза активації, що передує фазі придушення, в механізмі дії агоніста ГнРГ збігається з фолликулиновой фазою циклу і може викликати утворення кіст яєчників.

Альтернативні препарати:

• етинілестрадіол / диеногест всередину 30 мкг / 2 мг 1 раз на добу з 5-го по 25-й день менструального циклу, курс 3-6 міс або
• етинілестрадіол / ципротерону ацетат всередину 35 мкг / 2 мг 1 раз на добу з 5-го по 25-й день менструального циклу, курс 3-6 міс.
• При надниркової формі синдромі полікістозних яєчників показано призначення глюкокортикоїдних препаратів:
  • дексаметазон всередину 0,25-1 мг 1 раз на добу, курс 3-6 міс, або
  • метилпреднизолон всередину 2-8 мг 1 раз на добу, курс 3-6 міс, або
  • преднізолон всередину 2,5-10 мг 1 раз на добу, курс 3-6 міс.
• При центральній формі синдрому полікістозних яєчників застосовують протисудомні засоби:
  • дифенин по 1 таблетці всередину 1-2 рази на добу;
  • карбамазепін всередину по 100 мг 2 рази на добу, курс 3-6 міс.

На 2-му етапі проводять стимуляцію овуляції.

Вибір препаратів і схеми їх введення визначають з урахуванням клініко-лабораторних даних. Під час індукції овуляції проводять ретельний ультразвуковий і гормональний моніторинг стимульованого циклу.

Неприпустимо проведення індукції овуляції будь-якими лікарськими засобами без ультразвукового моніторингу. Недоцільно починати індукцію овуляції при наявності кістозних утворень в яєчниках діаметром> 15 мм і товщині ендометрію> 5 мм.

Індукція овуляції кломіфену показана при нетривалому анамнезі захворювання у молодих жінок з достатнім рівнем естрогенів (естрадіол сироватки крові <150 пмоль / л) і невисоким рівнем ЛГ (> 15 МО / л).

Кломіфен призначають всередину 100 мг 1 раз на добу з 5-го по 9-й день менструального циклу в один і той же час доби.

Контрольне УЗД проводять на 10-й день циклу, оцінюють діаметр домінантного фолікула і товщину ендометрія. Огляди проводять через день, в періовуляторном періоді - щодня. Має значення не день циклу, а розмір фолікула: якщо його діаметр понад 16 мм, то треба проводити УЗД щодня до досягнення розміру в 20 мм.

Альтернативні схеми лікування (при вираженому антіестрогенний ефекті):

Схема 1:

• кломифен всередину 100 мг 1 раз на добу з 5-го по 9-й день менструального циклу в один і той же час доби +
• етинілестрадіол (ЕЕ) всередину по 50 мкг 2 рази на добу з 10-го по 15-й день менструального циклу або
• естрадіол всередину по 2 мг 2 рази на добу з 10-го по 15-й день менструального циклу.

Схема 2:

• кломифен всередину 100 мг 1 раз на добу з 3-го по 7-й день менструального циклу в один і той же час доби +
• менотропін в / м 75-150 МО 1 раз на добу в один і той же час з 7-8-го дня менструального циклу або
• фоллітропін альфа в / м 75-150 МО 1 раз на добу в один і той же час з 7-8-го дня менструального циклу.

Індукція овуляції кломіфену цитратом не відображено в наступних ситуаціях:

• при гіпоестрогенії (рівень естрадіолу в сироватці крові <150 пмоль / л);
• після попередньої підготовки агоністами ГнРГ (в результаті зниження чутливості гіпоталамо-гіпофіз-яєчники системи розвивається гіпоестрогенія);
• у жінок старшого репродуктивного віку, при тривалому анамнезі захворювання і високому рівні ЛГ в сироватці крові (> 15 МО / л). Недоцільно збільшувати дозу кломіфену до 150 мг / сут при повторних курсах стимуляції, так як посилюється негативний периферичний антіестрогенний ефект.

Не рекомендується проводити поспіль більше 3 курсів стимуляції кломіфеном; при неефективності лікування необхідно застосовувати гонадотропіни.

Стимуляція овуляції гонадотропінами показана за відсутності адекватного фолікулогенезу після стимуляції кломіфеном, при наявності вираженого периферичного антіестрогенний ефекту, недостатньою естрогенної насиченості. Може проводитися як у молодих пацієнток, так і в пізньому репродуктивному віці.

Препарати вибору:

• менотропін в / м 150-225 МО 1 раз на добу з 3-5-го дня менструального циклу в один і той же час, курс 7-15 діб або
• урофолітропін в / м 150-225 МО 1 раз на добу з 3-5-го дня менструального циклу в один і той же час, курс 7-15 діб.

Альтернативні препарати (при високому ризику розвитку синдрому гіперстимуляції яєчників):

• фоллітропін альфа в / м 100-150 МО 1 раз на добу з 3-5-го дня менструального циклу в один і той же час, курс 7-15 сут.Індукція овуляції гонадотропінами із застосуванням аналогів ГнРГ показана при наявності синдрому полікістозних яєчників з високим рівнем ЛГ в сироватці крові (> 15 МО / л).

Препарати вибору:

• бусерелін у вигляді спрея по 150 мкг в кожну ніздрю 3 рази на добу з 21-го дня менструального циклу або
• бусерелін депо в / м 3,75 мг одноразово на 21-й день менструального циклу;
• лейпрорелін п / к 3,75 мг одноразово на 21-й день менструального циклу;
• трипторелин п / к 3,75 мг одноразово на 21-й день менструального циклу або 0,1 мг 1 раз на добу з 21-го дня менструального циклу +
• менотропін в / м 225-300 МО 1 раз на добу з 2-3-го дня наступного менструального циклу в один і той же час.

Альтернативні препарати (при високому ризику розвитку синдрому гіперстимуляції яєчників):

• менотропін в / м 150-225 МО 1 раз на добу з 2-3-го дня менструального циклу в один і той же час або
• фоллітропін альфа в / м 150-225 МО 1 раз на добу з 2-3-го дня менструального циклу в один і той же час +
• ганірелікс п / к 0,25 мг 1 раз на добу, починаючи з 5-7-го дня застосування гонадотропінів (при досягненні домінантним фолікулом розміру 13-14 мм);
• цетрорелікс п / к 0,25 мг 1 раз на добу, починаючи з 5-7-го дня застосування гонадотропінів (при досягненні домінантним фолікулом розміру 13-14 мм).

Індукція овуляції у пацієнток пізнього репродуктивного віку (при слабкому відповіді яєчників на гонадотропні препарати).

Препарати вибору:

• менотропін в / м 225 МО 1 раз на добу з 3-5-го дня менструального циклу в один і той же час +
• трипторелин п / к 0,1 мг 1 раз на добу з 2-го дня менструального циклу.

Альтернативні препарати:

• трипторелин п / к 0,1 мг 1 раз на добу з 2-го дня менструального циклу +
• фоллітропін альфа в / м 200-225 МО 1 раз на добу з 3-5-го дня менструального циклу в один і той же час.

У всіх схемах із застосуванням гонадотропінів адекватність дози останніх оцінюється за динамікою зростання фолікулів (в нормі 2 мм / добу). При повільному зростанні фолікулів доза збільшується на 75 МО, при занадто швидкому зростанні знижується на 75 МО.

У всіх схемах при наявності зрілого фолікула розміром 18-20 мм, товщиною ендометрія не менше 8 мм терапію припиняють і призначають гонадотропін хоріонічний в / м 10 000 ОД одноразово.

Після констатації овуляції проводять підтримку лютеїнової фази циклу.

Препарати вибору:

• дидрогестерон всередину по 10 мг 1-3 рази на добу, курс 10-12 діб або
• прогестерон всередину по 100 мг 2-3 рази на добу, або в піхву по 100 мг 2-3 рази на добу, або в / м 250 мг 1 раз на добу, курс 10-12 діб. Альтернативний препарат (при відсутності симптомів гіперстимуляціїяєчників):
• гонадотропін хоріонічний в / м 1500-2500 ОД 1 раз на добу на 3,5 і 7-й дні лютеїнової фази.

Інші ліки, які використовуються в лікуванні СПКЯ:

• Антиандрогени (наприклад, спіронолактон, Леупролід, финастерид).
• Цукрознижувальні препарати (наприклад, метформін, інсулін).
• Селективні модулятори естрогенових рецепторів (наприклад, кломифен цитрат).
• Ліки для лікування вугрів (наприклад, перекис бензоїлу, третиноин крем (0,02-0,1%) / гель (0,01-0,1%) / розчин (0,05%), адапален крем (0,1% ) / гель (0,1%, 0,3%) / розчин (0,1%), еритроміцин 2%, кліндаміцин 1%, Сульфетамід натрію 10%).

Побічні ефекти лікування

При застосуванні кломіфену у більшості пацієнток розвивається периферичний антіестрогенний ефект, який полягає у відставанні зростання ендометрія від зростання фолікула і зниженні кількості цервікальногослизу. При вживанні гонадотропінів, особливо людського менопаузального гонадотропіну (менотропін), можливий розвиток синдрому гіперстимуляції яєчників (СГЯ), при застосуванні рекомбінантного ФСГ (фоллітропін альфа) ризик синдрому гіперстимуляції яєчників менше. При використанні схем, що включають агоністи ГнРГ (трипторелин, бусерелін, лейпрорелін), ризик розвитку синдрому гіперстимуляції яєчників збільшується, а застосування агоністів ГнРГ може викликати симптоми дефіциту естрогенів - припливи, сухість шкіри і слизових оболонок.

Прогноз

Ефективність лікування безпліддя при синдромі полікістозних яєчників залежить від клініко-гормональних особливостей перебігу захворювання, віку жінки, адекватності підготовчої терапії, правильності підбору схеми індукції овуляції.

У 30% молодих жінок з нетривалим анамнезом захворювання вдається досягти настання вагітності після підготовчого лікування без проведення індукції овуляції.

Ефективність стимуляції овуляції кломіфену не перевищує 30% на 1 жінку, 40% пацієнток з синдромом полікістозних яєчників є кломіфенрезістентнимі.

Застосування менотропін і урофолітропіну дозволяє досягти вагітності у 45-50% жінок, проте ці препарати підвищують ризик розвитку синдрому гіперстимуляції яєчників.

Найбільш ефективними є схеми із застосуванням агоністів ГнРГ, що дозволяють уникнути «паразитарних» піків ЛГ: до 60% вагітностей на 1 жінку. Однак при використанні цих препаратів відзначається найбільш високий ризик ускладнень - важкі форми синдрому гіперстимуляції яєчників, багатоплідність. Застосування антагоністів ГнРГ не менш ефективно, але не пов'язане з високим ризиком синдрому гіперстимуляції яєчників.

[34]