Гемохроматоз

Гемохроматоз (пігментний цироз печінки , бронзовий діабет) - спадкове захворювання, що характеризується підвищенням всмоктування заліза в кишечнику і відкладенням в органах і тканинах залізовмісних пігментів (переважно у вигляді гемосидерину) з розвитком фіброзу. Крім спадкового (ідіопатичного, первинного) гемохроматоза існує і вторинний, що розвивається на тлі певних захворювань.

Вперше це захворювання було описано в 1886 р як бронзовий діабет. Спадковий гемохроматоз - аутосомно-рецесивне порушення обміну речовин, при якому відбувається посилене всмоктування заліза в кишечнику протягом багатьох років. У тканинах накопичується надмірна кількість заліза, яке може досягати 20-60 м Якщо щодня в тканинах буде затримуватися по 5 мг споживаного з їжею заліза, то для накопичення 50 г буде потрібно близько 28 років.

[1], [2], [3]

Причини гемохроматоза

В даний час доведено роль генетичних факторів у розвитку ідіопатичного гемохроматозу. Поширеність гена спадкового гемохроматозу (він локалізується на короткому плечі VI хромосоми і тісно пов'язаний з областю антигенів системи гістосумісності HLA) становить 0.03-0.07% при частоті гетерозиготности в європейській популяції близько 10%. Гемохроматоз розвивається в 3-5 випадках на 1000 носіїв гена спадкового гемохроматозу і передається по аутосомно-рецесивним типом. Встановлено зв'язок між спадковим гемохроматоз - вродженим ферментним дефектом, що призводить до накопичення заліза у внутрішніх органах, і антигенами гістосумісності системи HLA- А3, В7, В14, А11.

Молекулярно-генетичні механізми гемохроматоза

Шелдон у своїй класичній монографії описав ідіопатичний гемохроматоз як вроджене порушення обміну речовин. Відкриття генетичного зв'язку гемохроматоза з антигенами HLA дозволило встановити, що спадкування відбувається за аутосомно-рецесивним типом і що ген знаходиться на хромосомі 6. Серед білого населення частота гомозиготності (захворювання) становить 0,3%, частота гетерозиготного носійства - 8-10%.

Генетичний зв'язок з HLA-A стійка, частота рекомбінації становить 0,01 (1%). Тому спочатку дефектний ген, який регулює всмоктування заліза, шукали в області розташування гена HLA-A, проте там він не був виявлений. Методи молекулярної генетики дозволили отримати ділянки ДНК, розташовані ближче до теломери, і виявити нові поліморфні маркери. Дослідження неравновесности зчеплення з використанням цих маркерів показало зв'язок гемохроматоза з D ₆ S ₁₀₅  і D ₆ S ₁₂₆₀. Подальші дослідження в цьому напрямку і аналіз гаплотипів дозволяють вважати, що ген розташований між D ₆ S ₂₂₃₈  і D ₆ S ₂₂₄₁, на 3-4 мегабази від HLA-A в напрямку до теломери. При ретельному пошуку на ділянці довжиною 250 кілобаз, розташованому між цими маркерами, був виявлений новий ген, позначений як HLA-H. Мутація цього гена (Ціс282Тір) зустрічається в хромосомах хворих на гемохроматоз в 85% випадків, в той час як в контрольних хромосомах її частота склала 3%. 83% хворих з гемохроматозом виявилися гомозиготами за цією мутацією.

Передбачуваний ген гемохроматоза гомологичен HLA, і мутація, очевидно, зачіпає функціонально важливу область. Проте ще належить вивчити кодується цим геном білок, його роль в обміні заліза і таким чином підтвердити, що цей ген є геном гемохроматоза. Раніше зв'язок між антигенами HLA і обміном заліза була доведена тільки у мишей з недостатністю бета ₂ мікроглобуліну, у яких залізо накопичувалося по невстановленій механізму в паренхіматозних органах.

Дослідження показали, що приблизно в 5 0% випадків хромосоми з дефектним геном, що обумовлює гемохроматоз, містять між HLA-A і D ₆ S1 ₂ 60 однаковий набір маркерних алелів, який рідко виявляється у людей, які не хворіють на гемохроматоз. Він був названий родовим гаплотипом. Вважається, що це гаплотип першої людини, який захворів на гемохроматоз, і що він містить недавно описаний мутований ген. Зіставлення гаплотипу зі ступенем накопичення заліза показало, що родовий гаплотип поєднується з більш важким надмірним відкладенням заліза. Крім того, результати визначення рівня заліза дозволяють вважати, що гетерозиготи можуть бути захищені від дефіциту заліза. Це може забезпечувати велику виживання і дозволяє пояснити, чому гемохроматоз є одним з найпоширеніших захворювань, пов'язаних з мутацією одного гена.

Оскільки гемохроматоз тісно пов'язаний з антигенами HLA, їх серотіпірованіе має значення для раннього (до накопичення заліза) виявлення гемохроматоза у братів і сестер хворого. Однак в майбутньому аналіз мутацій гена гемохроматозу замінить це дослідження.

• гетерозиготи

У чверті гетерозигот виявляють невелике підвищення рівня заліза в сироватці, але не виявляють надмірного накопичення заліза або пошкодження тканин. Однак це може статися, якщо гетерозиготи страждають і іншими захворюваннями, що супроводжуються порушеннями обміну заліза, наприклад гемолітична анемія.

[4], [5], [6], [7]

Патогенез

До теперішнього часу при спадковому гемохроматозі не виявлено будь-яких порушень будови феритину або трансферину. Однак встановлено порушення процесу блокування рецепторів до трансферину в дванадцятипалій кишці (але не в печінці). Дефектний ген розташований на хромосомі 6, що дозволяє виключити первинний дефект субодиниць феритину, експрессіруемих генами, розташованими на хромосомі 11 (субодиниця Н) і 19 (субодиниця L), трансферину і його рецептора, експрессіруемих генами на хромосомі 3, і регуляторного білка, ген якого локалізується на хромосомі 9. Якщо буде доведено, що ген, розташований на хромосомі 6, відповідальний за виникнення гемохроматоза, опис кодованого їм білка дозволить по-новому поглянути на регуляцію обміну заліза.

При ідіопатичному гемохроматозі первинним функціональним дефектом є порушення регуляції захоплення заліза клітинами слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, що призводить до необмеженого всмоктуванню заліза з наступним надмірним відкладенням залізовмісного пігменту гемосидерину в печінці, підшлунковій залозі, серці, яєчках і інших органах (відсутність «обмеження всмоктування» ). Це обумовлює загибель функціонально активних елементів і розвиток склеротичного процесу. Виникає клінічна симптоматика цирозу печінки, цукрового діабету, метаболічної кардіоміопатії.

В організмі здорової людини міститься 3-4 г заліза, при гемохроматозі - 20-60 м Це пов'язано з тим, що при гемохроматозі щодня всмоктується близько 10 мг заліза, в той час як у здорової дорослої людини - близько 1.5 мг (максимально 2 мг ). Таким чином, за рік в організмі хворого на гемохроматоз накопичується близько 3 г надлишкового заліза. Ось чому основні клінічні ознаки гемохроматоза з'являються приблизно через 7-10 років від початку захворювання.

Вторинний гемохроматоз найбільш часто розвивається при цирозі печінки, зловживанні алкоголем, неповноцінному білковому харчуванні.

При цирозі печінки знижується синтез трансферину, який зв'язує залізо в крові і доставляє його в кістковий мозок (для еритропоезу), в тканини (для діяльності ферментів тканинного дихання) і в депо заліза. При нестачі трансферину відбувається накопичення невикористаного для метаболізму заліза. Крім того, при цирозі печінки порушується синтез феритину, який є формою депо заліза.

Зловживання алкоголем призводить до посилення всмоктування заліза в кишечнику, що сприяє більш швидкій появі симптоматики спадкового гемохроматозу або ушкодженню печінки і розвитку вторинної форми захворювання.

Наявність анастомозів в портальній системі підсилює депонування заліза в печінці.

При железорефракгерной (сідероахрсстіческой) анемії і великий таласемії всмокталось, залізо не використовується, виявляється надлишковим і відкладається в печінці, міокарді та інших органах і тканинах.

Патоморфологія гемохроматоза

Де б не відкладалося залізо, воно викликає реакцію тканини у вигляді фіброзу.

У  печінки  на ранніх стадіях може відзначатися тільки фіброз портальних зон з відкладенням заліза в перипортальній гепатоцитах і, в меншій мірі, в клітинах Купффера. Потім фіброзні септи оточують групи часточок і вузлів неправильної форми (картина, що нагадує  лист падуба). Архітектоніка печінки частково збережена, хоча в підсумку розвивається великовузлового цироз. Жирові зміни не характерні, зміст глікогену в гепатоцитах нормальне.

У хворих на цироз печінки з наявністю в ній ділянок, що не містять заліза, підвищується ризик розвитку гепатоцелюлярної карциноми.

У  підшлунковій залозі  виявляються фіброз і дегенерація паренхіми з відкладеннями заліза в ацинарних клітинах, макрофагах, острівцях Лангерханса і в фіброзної тканини.

Виражені зміни розвиваються в м'язі  серця,  в волокнах якої відзначаються скупчення железосодержащего пігменту. Дегенерація волокон нехарактерна, часто спостерігається склерозування коронарних артерій.

В селезінці, кістковому мозку і епітелії дванадцятипалої кишки відкладення заліза виявити не вдається. Воно відсутнє зазвичай  в головному мозку  і  нервової тканини.

Атрофія епідермісу може викликати значне стоншення  шкіри. Волосяні фолікули і сальні залози не виражені. Характерно підвищення вмісту меланіну в базальному шарі. В епідермісі залізо зазвичай відсутня, але виявляється в його глибоких шарах, особливо в базальному.

Відкладення заліза і фіброз виявляються  в ендокринних залозах,  в тому числі в корі надниркових залоз, передньої долі гіпофіза і в щитовидній залозі.

Яєчка мають невеликі розміри і м'яку консистенцію. У них відзначаються атрофія зародкового епітелію без відкладення заліза, інтерстиціальний фіброз, в стінках капілярів виявляється залізо.

• Зв'язок з алкоголізмом

Алкоголізм часто зустрічається у хворих з клінічними проявами гемохроматозу, але рідко - у родичів з безсимптомним перебігом хвороби. Зловживання алкоголем може прискорити накопичення заліза у лиць, генетично схильних до гемохроматозу. У хворих з гемохроматозом вживання алкоголю ускладнює ушкодження печінки. В експерименті при алкогольному ушкодженні печінки додавання заліза до їжі призводило до цирозу.

Симптоми гемохроматоза

Хворіють на гемохроматоз переважно чоловіки (співвідношення чоловіків і жінок 20: 1), розгорнуті симптоми гемохроматоза проявляються у віці 40-60 років. Менша частота захворювання у жінок пояснюється тим, що жінки втрачають залізо з менструальної кров'ю протягом 25-35 років. Надлишок заліза у жінок видаляється при менструаціях і вагітності. У жінок з гемохроматозом менструації зазвичай (але не завжди) відсутні або вони мізерні, або в анамнезі є вказівки на гістеректомію або тривалу (протягом багатьох років) постменопаузу. Описані спостереження сімейного гемохроматоза, в яких у 2 жінок, які належали до різних поколінь, зберігалися менструації. Описано також сімейний ювенільний гемохроматоз. У чоловіків симптоми гемохроматоза проявляються в більш молодому віці, ніж у жінок.

Гемохроматоз рідко вдається діагностувати у хворих молодше 20 років, найчастіше його виявляють у віці від 40 до 60 років. У дітей захворювання гемохроматоз протікає більш гостро і проявляється пігментацією шкіри, ендокринними порушеннями і ушкодженням серця.

Класичні симптоми гемохроматоза: млявість, апатія, пігментація шкіри, збільшення печінки, зниження статевої активності, випадання волосся в місцях вторинного оволосіння, часто цукровий діабет.

Про можливість гемохроматоза слід думати у всіх випадках безсимптомної гепатомегалії у чоловіка з практично нормальними біохімічними показниками функції печінки. З огляду на високу частоту гетерозигот в популяції, вважаємо, що захворювання розвивається частіше, ніж його діагностують. Від моменту появи перших симптомів до встановлення діагнозу проходить в середньому 5-8 років.

Основні симптоми гемохроматоза:

1. Пігментація шкіри (меланодермія) відзначається у 52-94% хворих. Вона обумовлена відкладенням в епідермісі що не містять заліза пігментів (меланіну, липофусцина) і гемосидерину. Виразність пігментації залежить від давності захворювання. Шкіра має туманне, бронзову, сіру забарвлення, найбільш помітну на відкритих ділянках тіла ( лиці, руках), на раніше пігментованих місцях, в пахвових западинах, в області статевих органів.
2. Збільшення печінки  спостерігається у 97% хворих в розгорнутій стадії хвороби, печінку щільна, нерідко хвороблива.

У 37% випадків відзначаються болі в животі, зазвичай тупі, що супроводжуються хворобливістю печінки. Однак біль іноді настільки інтенсивна, що симулює гострий живіт і може супроводжуватися колапсом і приводити до раптової смерті. Механізм таких клінічних проявів неясний. Певну роль приписують вивільненню з печінки феритину, який володіє вазоактивними властивостями.

Ознаки печінково-клітинної недостатності зазвичай відсутні, асцит зустрічається рідко. Селезінку вдається пропальпувати, але вона рідко досягає значних розмірів. Кровотеча з варикозно-розширених вен стравоходу спостерігається нечасто.

Первинний рак печінки розвивається  у  15-30% хворих на цироз. Він може бути діагностований при перших клінічних проявах захворювання, особливо у людей похилого віку. Його слід запідозрити при погіршенні стану хворого, що супроводжується швидким збільшенням печінки, болями в животі і асцитом. Можливе підвищення рівня сироваткового а-фетопротеїну

4. Ендокринні порушення.

Приблизно у двох третин хворих розвиваються клінічні прояви діабету, який може ускладнюватися нефропатією, невропатией, ушкодженням периферичних судин і проліферативну ретинопатію. У одних хворих діабет легко піддається лікуванню, у інших навіть великі дози інсуліну не дають ефекту. Розвитку діабету можуть сприяти спадкова схильність, цироз печінки, який веде до порушення толерантності до глюкози, пряме пошкодження підшлункової залози відкладеннями заліза.

Приблизно у двох третин хворих спостерігається порушення функції гіпофіза різного ступеня вираженості. Це може бути викликано відкладенням заліза в передній долі гіпофіза і не залежати від тяжкості ушкодження печінки або ступеня порушення обміну заліза. Вибірково уражаються клітини, що виробляють гонадотропні гормони, що проявляється в зниженні базального рівня пролактину і лютеїнізуючого гормону в сироватці і зниженою реакції на введення тіро- і гонадолиберина і прийом кломіфену. Недостатність функції гіпофіза призводить до атрофії яєчок, імпотенції, втрати лібідо, атрофії шкіри і випадання волосся в місцях вторинного оволосіння. Рівень тестостерону при введенні гонадотропінів підвищується, що свідчить про збереженій чутливості яєчок до цих гормонів.

Рідше зустрічається пангипопитуитаризм з гіпотиреозом і недостатністю кори надниркових залоз.

5. Ушкодження серця.

Кардіоміопатія  супроводжується збільшенням серця, порушеннями ритму, поступовим розвитком серцевої недостатності, резистентної до лікування серцевими глікозвдамі. Від застійної серцевої недостатності вмирають 35% хворих на гемохроматоз.

Зміни на ЕКГ в момент встановлення діагнозу спостерігаються у 88% хворих з спадковим гемохроматоз. Іноді, особливо у хворих молодого віку, захворювання може вперше проявитися ознаками серцевої недостатності. Ушкодження серця характеризується прогресуючою недостатністю правих відділів, порушеннями ритму, іноді призводить до раптової смерті. Воно може нагадувати констриктивний перикардит або кардиомиопатию. Серце часто має кулясту форму. «Залізне серце» - слабке серце.

Порушення функції серця пов'язано в основному з відкладенням заліза в міокарді і провідної системи.

6. Метаболічний синдром мальабсорбції  обумовлений порушенням функції тонкого кишечника і підшлункової залози внаслідок відкладення залізовмісного пігменту в цих органах.
7. артропатія

Приблизно у двох третин хворих розвивається характерна артропатия, що вражає п'ястно-фалангових суглоби. Можуть дивуватися також тазостегнові і променезап'ясткових суглобів. Артропатія може бути першим проявом гемохроматоза і обумовлена гострим синовитом, викликаним відкладенням кристалів пірофосфату кальцію. При рентгенологічному дослідженні виявляють картину гипертрофического остеоартриту, хондрокальциноз менісків і суглобових хрящів.

Симптоми гемохроматоза можуть проявлятися тривалий час (15 років і більше), при розвитку цирозу печінки тривалість життя не перевищує 10 років. При вторинному гемохроматозі тривалість життя менша.

[8], [9], [10], [11]

Форми

1. Спадковий (ідіопатичний, первинний) гемохроматоз.
2. Вторинний гемохроматоз, форми:
   1. Постгрансфузіонний (при хронічній анемії, в лікуванні якої тривало застосовуються гемотрансфузії).
   2. Аліментарний (гемохроматоз африканського племені банту внаслідок надмірного вживання заліза з їжею і водою; алкогольний цироз печінки; ймовірно, хвороба Кашина-Бека і ін.).
   3. Метаболічний (порушення метаболізму заліза при проміжної В-таласемії, у хворих на цироз печінки при розвитку або накладення портокавального анастомозу, при закупорці протоки підшлункової залози, шкірної порфірії і ін.).
   4. Змішаного походження (велика таласемія, деякі види дізерігропоетіческой анемії - железорефрактерной, сидероахрестична, сидеробластна).

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24],

Діагностика гемохроматоза

• Лабораторні дані при гемохроматозі

1. Загальний аналіз крові: ознаки анемії (не у всіх хворих), збільшення ШОЕ.
2. Загальний аналіз сечі: можливі помірна протеїнурія, уробілінурія, глюкозурія; екскреція заліза з сечею збільшується до 10-20 мг на добу (норма - до 2 мг / добу).
3. Біохімічний аналіз крові: рівень сироваткового заліза більше 37 мкмоль / л, феритину сироватки крові - понад 200 мкмоль / л, відсоток насичення трансферину залізом - більше 50%, збільшення показників АлАТ, гамма-глобулінів, тимолової проби, порушення толерантності до глюкози або гіперглікемія.
4. Зниження вмісту в крові 11-ОКС, 17-ОКС, натрію, хлоридів, гідрокортизону, зменшення добової екскреції з сечею 17-ОКС, 17-КС, зниження в крові і сечі рівня статевих гормонів.
5. Стернального пункція: в пунктаті високий вміст заліза.
6. В біоптатах шкіри - надлишкове відкладення меланіну, в біоптатах печінки - відкладення гемосидерину, липофусцина, картина Мікронодулярний цирозу печінки. За даними досліджень, вміст заліза в печінці під час первинного гемохроматозе збільшується в порівнянні з нормою майже в 40 разів, при вторинному - в 3-5 разів.
7. Десфералевая проба - заснована на здатності десфералом пов'язувати залізо феритину і гемосидерину і виводити його з організму. Проба вважається позитивною, якщо після внутрішньом'язового введення 0.5-1 г десфералом за добу з сечею виділяється більше 2 мг заліза.
8. Ф еррітін сироватки

Ферритин - основний клітинний білок, що накопичує залізо. У нормі ферритин, виявляється в сироватці крові, містить невелику кількість заліза, і функція, яку він виконує, невідома. Його концентрація пропорційна запасам заліза в організмі. Однак вона має діагностичну цінність лише при неускладненому надлишку заліза і не дозволяє достовірно діагностувати прецірротіческую стадію гемохроматоза. Нормальні значення не виключають надмірне накопичення заліза. Цей показник можна використовувати для контролю за ефективністю лікування.

При вираженому некрозі гепатоцитів рівень феритину в сироватці підвищується за рахунок його вивільнення з клітин печінки. Крім того, високий рівень феритину в сироватці спостерігається при деяких злоякісних пухлинах.

9. Пункційна біопсія печінки

Пункційна біопсія печінки є найкращим методом підтвердження діагнозу, а також дозволяє визначити вираженість фіброзу або цирозу печінки і ступінь накопичення заліза. Кількість заліза в біоптаті корелює із загальним запасом заліза в організмі. При щільною фіброзіроваться печінки буває важко провести пункційну біопсію, але якщо біоптат вдається отримати, в ньому можна виявити характерний пігментний цироз.

Зрізи печінки забарвлюють реактивом Перлса. Ступінь накопичення заліза оцінюють візуально (від 0 до 4 +) в залежності від відсотка забарвлених паренхіматозних клітин (0-100%). Кількість заліза визначають також хімічними методами. Якщо немає свіжого препарату, можна досліджувати тканину, залиту в парафіновий блок. Знаючи вміст заліза (в микрограммах або мікромолі на 1 г сухої маси), обчислюють печінковий індекс заліза (вміст заліза в мікромолі на 1 г сухої маси, поділене на вік в голах). У хворих з гемохроматозом вміст заліза в печінці залежить від віку. Показано, що печінковий індекс заліза дозволяє диференціювати гомозигот (індекс вище 1,9) від гетерозигот (індекс нижче 1,5) і хворих з алкогольним захворюванням печінки. Як у гетерозигот, так і у хворих з алкогольним захворюванням печінки може спостерігатися підвищення рівня феритину та / або відсотка насичення.

При відсутності іншої патології (наприклад, перевантаження залізом, викликаної гемотрансфузіями, алкоголізму, вірусного гепатиту С, захворювань крові) помірний і важкий сидероз (від 3 + до 4 +) свідчить про спадковому гемохроматозі. Для підтвердження діагнозу визначають кількість заліза хімічними методами і печінковий індекс заліза. При легкому сидероз (від 1+ до 2+) або наявності будь-якого супутнього захворювання (алкоголізм, вірусний гепатит С) для виключення спадкового гемохроматозу необхідно визначити печінковий індекс заліза.

Однак у хворих з перевантаженням залізом, викликаної гемотрансфузіями, цей індекс діагностичної цінності не має.

Для контролю за зниженням вмісту заліза при лікуванні біопсія печінки не обов'язкова. Досить визначати сироваткові показники обміну заліза.

• інструментальні дані

1. Ультразвукове і радіоізотопне сканування: збільшення печінки, підшлункової залози, дифузні зміни в них, спленомегалія.
2. ФЕГДС: при розвитку цирозу печінки виявляється варикозне розширення вен стравоходу і шлунка.
3. Ехокардіографія: збільшення розмірів серця, зниження скорочувальної функції міокарда.
4. ЕКГ: дифузні зміни міокарда (зниження зубця Т, інтервалу ST), подовження інтервалу QT, порушення серцевого ритму.
5. При емісійної комп'ютерної томографії (КТ) ступінь ослаблення сигналу печінкою корелює з рівнем феритину в сироватці, але цей метод дослідження не дозволяє виявити перевантаження печінки залізом в тих випадках, коли його зміст менш ніж в 5 разів перевищує норму (40% хворих).

Точність значно збільшується при КТ з використанням двох рівнів енергії.

Залізо, яке є природним парамагнітним контрастною речовиною, можна визначати методом магнітно-резонансної томографії. При перевантаженні залізом значно зменшується час релаксації при дослідженні в Т2-режимі.

Хоча за допомогою КТ і МРТ можна виявити значне перевантаження залізом, вони тим не менш не дозволяють точно визначити його концентрацію в печінці.

Диференціальна діагностика

При цирозі, не пов'язаному з спадковим гемохроматоз (наприклад, при алкогольної хвороби печінки і вірусному гепатиті С), іноді можуть підвищуватися рівні заліза і феритину в сироватці, а також ступеня насичення трансферину залізом. Клінічна картина також не завжди дозволяє встановити діагноз, так як поєднання цукрового діабету з цирозом печінки зустрічається нерідко і у хворих на цироз можуть спостерігатися імпотенція, зменшення оволосіння і пігментація шкіри. Однак при гемохроматозі прояви печінково-клітинної недостатності зазвичай мінімальні. Всі сумніви вирішуються при біопсії печінки. Хоча у страждаючих алкоголізмом часто (57%) спостерігається сидероз печінки, значним він буває рідко (7%). Визначення печінкового індексу заліза дозволяє диференціювати спадковий гемохроматоз (при якому індекс вище 1,9) та інші причини надмірного накопичення заліза в печінці.

Лікування гемохроматоза

Залізо можна видаляти за допомогою кровопускань; при цьому з тканинних запасів видаляється до 130 мг на добу. Регенерація крові відбувається надзвичайно швидко, синтез гемоглобіну прискорюється в 6-7 разів у порівнянні з нормою. Необхідно видаляти великі обсяги крові, оскільки з 500 мл крові виводиться тільки 250 мг заліза, а в тканинах міститься в 200 разів більше. Залежно від вихідних запасів потрібно видалити від 7 до 45 г заліза. Кровопускання по 500 мл виробляють 1 раз в тиждень, а за згодою хворого - 2 рази на тиждень до тих пір, поки рівні заліза і феритину в сироватці, а також ступінь насичення трансферину залізом не зменшаться до нижньої межі норми. Середня тривалість життя хворих, яких лікували кровопусканнями, виявилася значно більше, ніж у хворих, яким кровопускання не справляли, і склала відповідно 8,2 і 4,9 року, а летальність за 5 років - відповідно 11 і 67%. Кровопускання сприяють поліпшенню самопочуття і збільшення маси тіла. Зменшуються пігментація і гепатоспленомегалія. Поліпшуються біохімічні показники функції печінки. У деяких хворих полегшується лікування діабету. Перебіг артропатии не змінюється. Може зменшитися вираженість серцевої недостатності. Якщо захворювання у чоловіків діагностовано у віці до 40 років, кровопускання можуть привести до ослаблення проявів гіпогонадизму. Описано 2 спостереження, коли у хворих на гемохроматоз при повторних біопсіях в процесі лікування виявлено зворотний розвиток цирозу. Це, мабуть, пояснюється типом фіброзу при гемохроматозі, при якому зберігається архітектоніка печінки.

Швидкість накопичення заліза коливається від 1,4 до 4,8 мг / добу, тому після нормалізації рівня заліза для запобігання його накопичення необхідно кожні 3 міс виробляти кровопускання з видаленням 500 мл крові. Дієту з низьким вмістом заліза підібрати неможливо.

Атрофію гонад можна лікувати замінних внутрішньом'язовим введенням препаратів тестостерону пролонгованої дії. Ін'єкції людського хоріонічного гонадотропіну дозволяють збільшити обсяг яєчок і кількість сперми.

Для лікування діабету, крім дієти, при необхідності призначають інсулін. У деяких хворих діабет не піддається корекції.

Ускладнення з боку серця погано піддаються звичайному лікуванню, але при кровопусканнях можуть піддатися зворотному розвитку.

• трансплантація печінки

Виживання після трансплантації печінки при спадковому гемохроматозі нижче, ніж при інших захворюваннях (53% проти 81% через 25 міс). Більш низька виживаність пов'язана з ускладненнями з боку серця і сепсисом, що підкреслює значення ранньої діагностики і лікування.

При спостереженні за хворими на гемохроматоз, яким була виконана трансплантація здорової печінки, і хворими з іншою патологією, яким була трансплантирована печінку від донорів з недіагностованим гемохроматозом, не вдалося встановити, чи є печінку місцем метаболічного дефекту.

• Обстеження родичів для раннього виявлення гемохроматоза

Для раннього лікування (до розвитку ушкодження тканин) важливо обстежити найближчих родичів хворого, особливо братів і сестер. Нормальних рівнів заліза та феритину в сироватці, а також ступеня насичення трансферину відповідають нормальні запаси заліза. Скринінг-тест на гемохроматоз, заснований на поєднанні підвищеного насичення трансферину (понад 50%) і рівня феритину в сироватці (більше 200 мкг / л у чоловіків і 150 мкг / л у жінок) у молодих гомозигот, володіє чутливістю, що дорівнює 94%, і специфічністю, що дорівнює 86%. Якщо підвищені значення хоча б одного із зазначених показників зберігаються тривалий час, показана біопсія печінки з визначенням змісту і печінкового індексу заліза. При підтвердженні діагнозу гемохроматоза (гомозиготности) у родича його необхідно лікувати кровопусканнями навіть при відсутності симптомів.

Захворювання можна також виявити, зіставляючи серотип HLA-A родичів і хворого. У братів і сестер хворого, мають однаковий з ним серотип, підвищений ризик розвитку гемохроматоза. В недалекому майбутньому замість типування HLA можна буде проводити аналіз мутацій. У гетерозигот прогресуюча перевантаження залізом не розвивається.

Ризик розвитку гемохроматоза у дітей хворого невеликий, оскільки ймовірність того, що другий з батьків виявиться гетерозиготних (носієм), становить приблизно 1:10. Однак для раннього виявлення перевантаження залізом у всіх підлітків необхідно визначати рівні заліза і феритину в сироватці, а також ступінь насичення трансферину залізом. Коли дефектний ген, відповідальний за розвиток гемохроматоза, буде точно встановлено, з'явиться можливість діагностувати захворювання за допомогою аналізу мутацій.

• масове обстеження

Масове визначення ступеня насичення трансферину залізом у представників європеоїдної раси для виявлення хворих з спадковим гемохроматоз виявилося економічно вигідним. Чи виправдано також вибіркове обстеження населення. Серед хворих, що надійшли в ревматологічних клініку, спадковий гемохроматоз був виявлений у 1,5%. Ще однією позитивною стороною дослідження було виявлення у 15% хворих залізодефіцитного стану.

[25], [26], [27], [28], [29], [30]

Прогноз

Прогноз гемохроматоза багато в чому визначається ступенем і тривалістю перевантаження залізом. Тому важливе значення мають ранній діагноз і лікування.

Захворювання не позначається на тривалості життя, якщо лікування починається у прецірротіческой стадії, до розвитку цукрового діабету, і якщо за допомогою кровопускань підтримується нормальний рівень заліза. Це важливо враховувати при страхуванні життя таких хворих.

Серцева недостатність погіршує прогноз, і хворі з цим ускладненням, які не одержують лікування, рідко живуть більше одного року. Термінальним ознакою у таких хворих рідко є печінкова недостатність або кровотеча з варикозно-розширених вен стравоходу.

Прогноз у хворих на гемохроматоз краще, ніж у хворих з алкогольним цирозом, які припинили вживання алкоголю. Однак тяжкість захворювання у хворих на гемохроматоз значно посилюється, якщо вони зловживають алкоголем.

Ризик розвитку гепатоцелюлярної карциноми у хворих на гемохроматоз при наявності цирозу печінки зростає приблизно в 200 разів і не знижується при виведенні заліза з організму. У невеликої частини хворих на гемохроматоз (близько 15%) гепатоцелюлярна карцинома розвивається при відсутності цирозу, тобто з частотою, аналогічної частоті розвитку гепатоцелюлярної карциноми внаслідок інших причин.

[31], [32], [33], [34], [35], [36]