Рак головки підшлункової залози

Періампулярний рак – часто розвивається рак головки підшлункової залози. Він може виникати з власне головки залози (частіше з епітелію проток, ніж з клітин ацинуса), з епітелію дистальних відділів загальної жовчної протоки, з ампули Фатерова та сосочка Фатерова, рідше – зі слизової оболонки дванадцятипалої кишки. Пухлини, що розвиваються з будь-якого з цих утворень, викликають подібні клінічні прояви. Тому їх об'єднують в одну групу під загальною назвою «рак головки підшлункової залози». Однак ці пухлини суттєво відрізняються своїм прогнозом. Ресектабельність при раку ампули становить 87%, при раку дванадцятипалої кишки – 47%, а при раку власне головки підшлункової залози – 22%.

Епідеміологія

Згідно з оцінками GLOBOCAN 2012, рак підшлункової залози щорічно вбиває понад 331 000 людей і є сьомою провідною причиною смерті від раку в обох статей. 5-річний рівень виживання при раку підшлункової залози в усьому світі оцінюється приблизно в 5%.

Найвищі показники захворюваності на рак підшлункової залози для обох статей були в Північній Америці, Західній Європі, Європі та Австралії/Новій Зеландії. Найнижчі показники були в Середній Африці та Південній Центральній Азії.

У світі існують деякі гендерні відмінності. Для чоловіків найвищий ризик раку підшлункової залози спостерігається у Вірменії, Чеській Республіці, Словаччині, Угорщині, Японії та Литві. Найнижчий ризик для чоловіків – у Пакистані та Гвінеї. Для жінок найвищі показники спостерігаються в Північній Америці, Західній Європі, Північній Європі та Австралії/Новій Зеландії. Найнижчі показники для жінок – у Центральній Африці та Полінезії.

Показники захворюваності для обох статей зростають з віком; вони найвищі після 70 років. Приблизно 90% усіх випадків раку підшлункової залози трапляються у людей старше 55 років.

Фактори ризику

Факторами ризику розвитку пухлини можуть бути куріння, незбалансоване харчування, резекція шлунка в анамнезі, цукровий діабет. У деяких випадках виявляється обтяжений сімейний анамнез, що дозволяє думати про можливу спадкову схильність.

Інші фактори ризику:

• Вік понад 55 років
• Ожиріння
• Хронічний панкреатит
• Цироз
• Інфекція Helicobacter pylori
• Вплив хімічних речовин під час роботи в хімічній та металообробній промисловості

10% мають генетичну причину, таку як генетичні мутації або асоціацію з такими синдромами, як синдром Лінча, синдром Пейтца-Єгерса, синдром фон Гіполя-Ліндау, МЕН1 (множинна ендокринна неоплазія типу 1).

Можливі фактори ризику включають надмірне вживання алкоголю, кави, недостатню фізичну активність, високе споживання червоного м'яса та два або більше безалкогольних напоїв на день.

Патогенез

У багатьох випадках раку підшлункової залози мутації в гені K-ras, зокрема в кодоні 12, виявляються відносно часто порівняно з іншими пухлинами. Мутацію можна виявити за допомогою полімеразної ланцюгової реакції на парафінових зрізах фіксованої формаліном тканини та матеріалу, отриманого шляхом голкової біопсії. У 60% випадків раку підшлункової залози спостерігається надзвичайно підвищена експресія гена p53, особливо в протокових пухлинах. Ці зміни є поширеними в інших пухлинах і тому не мають особливого значення для розуміння канцерогенезу підшлункової залози. Виявлення мутацій K-ras у матеріалі щіткової біопсії протоків підшлункової залози може підвищити ефективність діагностики, але наразі цей метод використовується переважно для дослідницьких цілей.

Морфологічна картина

Гістологічно пухлини є аденокарциномами, незалежно від того, чи походять вони з панкреатичних протоків чи ацинусів, чи з жовчної протоки. Вони папілярні, м’які, поліпоподібні та часто низькозлоякісні. Гістологічне дослідження показує фіброз. На противагу цьому, ацинарноклітинні карциноми зазвичай великі та щільні, і мають тенденцію до інфільтрації.

Обструкція загальної жовчної протоки

Обструкція загальної жовчної протоки може бути наслідком інвазії пухлини, циркулярного здавлення пухлиною та росту пухлини в просвіт протоки. Крім того, протоку може здавлювати пухлинний конгломерат.

Внаслідок обструкції жовчні протоки розширюються, а жовчний міхур збільшується в розмірах. Висхідний холангіт зустрічається рідко. У печінці розвиваються зміни, характерні для холестазу.

Зміни в підшлунковій залозі

Закупорка головної панкреатичної протоки може виникнути безпосередньо в області її переходу в ампулу. Протоки та ацинуси, розташовані дистально від місця закупорки, розширюються, їх розриви призводять до появи вогнищ панкреатиту та жирового некрозу. Згодом вся ацинарна тканина заміщується фіброзною тканиною. Рідко, особливо при ацинарноклітинному раку, жировий некроз та нагноєння можуть розвиватися не тільки всередині підшлункової залози, але й в навколишніх тканинах.

Часто розвивається цукровий діабет або знижена толерантність до глюкози. Причиною цього, крім руйнування пухлиною інсулін-продукуючих клітин, може бути продукція амілоїдного поліпептиду в острівцевих клітинах, що прилягають до пухлини.

Поширення пухлини

На відміну від ампулярного раку, ацинарний рак легені часто інфільтрує головку підшлункової залози та поширюється вздовж стінки жовчної протоки. Можливе інвазування низхідної частини дванадцятипалої кишки з виразкою слизової оболонки та вторинною кровотечею. Пухлина може проростати в селезінкову та ворітну вени, що тягне за собою їх тромбоз та розвиток спленомегалії.

Майже в третині випадків метастази в регіонарні лімфатичні вузли виявляються під час операції. Пухлина часто поширюється вздовж периневральних лімфатичних шляхів. Інвазія селезінкової та ворітної вен може бути джерелом гематогенних метастазів у печінку та легені. Крім того, можливі метастази в очеревину та сальник.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Симптоми раку головки підшлункової залози

У чоловіків рак головки підшлункової залози зустрічається вдвічі частіше. Найчастіше страждають люди віком від 50 до 69 років.

Симптоми раку головки підшлункової залози складаються з симптомів холестазу, панкреатичної недостатності, а також загальних та місцевих проявів злоякісного процесу.

Жовтяниця починається поступово та поступово наростає; у випадку ампулярних пухлин вона може бути помірною та періодичною. Свербіж розвивається часто, але не завжди, і з'являється після жовтяниці. Холангіт розвивається рідко.

Біль при раку головки підшлункової залози спостерігається не завжди. Може з'явитися біль у спині, епігастральній ділянці, правому верхньому квадранті живота; він зазвичай постійний, посилюється вночі та іноді полегшується при нахилі вперед. Вживання їжі може посилювати біль.

Слабкість і втрата ваги є прогресуючими і зазвичай з'являються щонайменше на 3 місяці раніше, ніж жовтяниця.

Хоча явна стеаторея розвивається рідко, пацієнти часто скаржаться на порушення функції кишечника (зазвичай діарею).

При поширенні пухлини на низхідну частину дванадцятипалої кишки може виникнути блювання та кишкова непрохідність. Виразка дванадцятипалої кишки може супроводжуватися ерозивною кровотечею, часто прихованою, рідше проявляється кривавою блювотою.

Часто труднощі у встановленні діагнозу викликають депресію у пацієнта. Це може служити підставою для підозри на психічне захворювання або невроз.

У пацієнта спостерігається жовтяниця, помітні ознаки швидкої втрати ваги. Теоретично, жовчний міхур повинен бути збільшеним і пальпуватися (симптом Курвуазьє). Реально він пальпується лише в половині випадків, хоча згодом, під час лапаротомії, збільшений жовчний міхур виявляється у трьох чвертей пацієнтів. Печінка збільшена, її край різкий, гладкий, щільний. Метастази в печінку виявляються рідко. Пухлину підшлункової залози зазвичай не вдається пальпувати.

Селезінку пальпують у випадках тромбозу селезінкової вени внаслідок інвазії пухлини. Поширення пухлини на очеревину призводить до асциту.

Метастази в лімфатичні вузли при раку тіла підшлункової залози спостерігаються частіше, ніж при раку голови. Однак іноді відзначається збільшення пахвових, шийних та пахвинних, а також лівих надключичних (залоза Вірхова) лімфатичних вузлів.

Зрідка (венозний тромбоз є поширеним і нагадує мігруючий тромбофлебіт (мігруючий тромбофлебіт).

Стадії

• Стадія I: Пухлина знаходиться в підшлунковій залозі та не поширилася в інші органи.
• Стадія II: Пухлина інфільтрує жовчну протоку та інші сусідні структури, але лімфатичні вузли негативні.
• Стадія III: будь-які позитивні лімфатичні вузли.
• Стадія IVA: метастази в сусідні органи, такі як шлунок, печінка, діафрагма, надниркові залози.
• Стадія IVB: Пухлина поширилася на віддалені органи.

Ускладнення і наслідки

Післяопераційні ускладнення після операції включають панкреатичну фістулу, уповільнене спорожнення шлунка, анастомотичну негерметичність, кровотечу та інфекцію.

Діагностика раку головки підшлункової залози

Лабораторні дослідження на рак головки підшлункової залози

У 15-20% випадків раку головки підшлункової залози розвивається глюкозурія; також знижується толерантність до глюкози.

Біохімічний аналіз крові. Активність лужної фосфатази значно підвищена. При ампулярному раку активність амілази та ліпази іноді стійко підвищена. Можлива гіпопротеїнемія, що згодом призводить до периферичних набряків.

Немає сироваткових онкомаркерів з достатньою специфічністю для практичного використання. Чутливість тесту на онкомаркер CA242 дещо вища, ніж у CA19/9, але на ранніх стадіях розвитку пухлини результати позитивні лише у половині випадків.

Гематологічні зміни. Анемія не спостерігається або виражена слабо. Кількість лейкоцитів може бути нормальною або незначно підвищеною, відзначається відносна нейтрофільоз. ШОЕ зазвичай підвищена.

Візуальні методи діагностики

Ультразвукове дослідження (УЗД) та комп'ютерна томографія (КТ) дозволяють виявити об'ємне утворення діаметром до 2 см у підшлунковій залозі, а також розширення жовчних проток та протоки підшлункової залози, метастази в печінку та позапечінкове поширення первинної пухлини. Хоча ультразвукове дослідження є більш доступним, а його вартість нижчою, дослідження може бути ускладнене через підвищене газоутворення в кишечнику. КТ часто є кращою, а її сучасні модифікації - спіральна КТ та динамічна КТ з високою роздільною здатністю - дозволяють встановити діагноз у понад 95% випадків. Наразі переваг магнітно-резонансної томографії не виявлено.

Цілеспрямована пункційна біопсія об'ємного ураження підшлункової залози під контролем УЗД або КТ є безпечною та дозволяє поставити діагноз у 57-96% пацієнтів. Ризик метастазування пухлини через канал пункції низький.

Ендоскопічна ретроградна холангіопанкреатографія (ЕРХПГ) зазвичай дозволяє візуалізувати панкреатичну протоку та жовчні протоки, провести біопсію ампули, збір жовчі або панкреатичного соку та провести браш-біопсію місця стриктури для цитологічного дослідження.

Виявлення стриктури жовчної або панкреатичної протоки переконливо вказує на злоякісну пухлину, але іноді результати ЕРХПГ можуть бути неточними, що вимагає морфологічного дослідження для встановлення діагнозу. Особливо важливо виявляти атипові пухлини, такі як лімфома, оскільки вони реагують на традиційні методи лікування.

У пацієнтів, які страждають на блювоту, дослідження з барієм може оцінити ступінь інвазії та обструкції дванадцятипалої кишки.

Визначення раку головки підшлункової залози

Стадування пухлини важливе для оцінки резектабельності. Безсумнівні докази метастазування можна продемонструвати за допомогою клінічного обстеження, рентгенографії грудної клітки, КТ або ультразвукового дослідження. Динамічна КТ з контрастуванням може встановити неоперабельність пухлини, але не дає остаточної оцінки резектабельності. Динамічна КТ може виявити судинну інвазію, але менш корисна для оцінки інвазії підлеглих тканин та локальних або віддалених метастазів. Ангіографія така ж ефективна, як і динамічна КТ, для визначення резектабельності; однак оклюзія великих судин, особливо коли вони щільно обмежені пухлиною, є протипоказанням до операції. Хоча потреба в ангіографії зменшилася в деяких спеціалізованих центрах через широке використання КТ, її використання перед операцією часто корисне для уточнення судинної анатомії, оскільки судинні аномалії зустрічаються приблизно у третини пацієнтів, які перенесли операцію.

Лапароскопія дозволяє виявити невеликі метастази в печінці, а також посів очеревини та сальника та провести біопсію. Якщо метастази не виявлені за допомогою лапароскопії, КТ та ангіографії, сприятливий результат операції можливий у 78% пацієнтів.

КТ-портографія також дозволяє виявити метастази в печінці, але мало корисна для оцінки локальних змін, спричинених самою пухлиною підшлункової залози.

Ендоскопічне ультразвукове дослідження було запропоновано нещодавно. Воно дозволяє за допомогою ендоскопа з ультразвуковим датчиком на кінці візуалізувати підшлункову залозу та навколишні тканини через стінку шлунка та дванадцятипалої кишки. У досвідчених руках точність оцінки стадії пухлини (Т) сягає 85%, виявлення судинної інвазії – 87%, а пошкодження регіональних лімфатичних вузлів (Н) – 74%. Досвід використання цього методу поки що обмежений. Результати дослідження значною мірою залежать від кваліфікації лікаря, а саме дослідження є трудомістким, тому метод не увійшов у повсякденну клінічну практику.

[ 9 ], [ 10 ]

Диференціальна діагностика

Захворювання слід виключити у всіх пацієнтів старше 40 років, які страждають на прогресуючий або навіть інтермітуючий холестаз. Постійний біль у животі, часто без очевидної причини, слабкість та втрата ваги, діарея, глюкозурія, прихована кров у калі, гепатомегалія, пальпована селезінка або мігруючий тромбофлебіт вказують на пухлину.

Лікування раку головки підшлункової залози

Рішення про проведення панкреатодуоденальної резекції приймається на основі результатів клінічного обстеження пацієнта та методів візуалізації, що дозволяють визначити стадію раку. Операція ускладнюється обмеженим доступом до підшлункової залози, яка розташована на задній стінці черевної порожнини поблизу життєво важливих органів. Лише невелика частина пацієнтів є операбельною.

Класичним варіантом панкреатодуоденальної резекції є операція Уіппла, яка виконується одним етапом, видаляючи регіонарні лімфатичні вузли, всю дванадцятипалу кишку та дистальну третину шлунка. [ 11 ] У 1978 році цю операцію було модифіковано для збереження функції воротаря та антрального відділу шлунка (панкреатодуоденальна резекція зі збереженням воротаря). Завдяки цьому зменшуються клінічні прояви постгастректомічного синдрому та частота виразок, а також покращується травлення. Виживаність нічим не відрізняється від виживання після класичної операції. Для відновлення пасажу жовчі загальну жовчну протоку анастомозують з порожньою кишкою. Протоку решти частини підшлункової залози також анастомозують з порожньою кишкою. Прохідність кишечника відновлюють за допомогою дуоденоєюностомії.

Вкрай важливо провести дослідження заморожених зрізів країв резецованих органів.

Прогноз визначається розміром пухлини, гістологічно виявленою судинною інвазією та станом лімфатичних вузлів. Гістологічна картина має найбільше значення при дослідженні лімфатичних вузлів. За відсутності в них метастазів п'ятирічна виживаність становить 40-50%, а за їх виявлення – 8%. Прогноз також залежить від гістологічних ознак судинної інвазії (за їх виявлення середня тривалість життя становить 11 місяців, за відсутності – 39 місяців).

Методом вибору при раку ампули також є панкреатодуоденальна резекція. У деяких випадках у таких пацієнтів проводиться локальне видалення пухлини (ампулектомія). У неоперабельних пацієнтів іноді вдається досягти ремісії або зменшення розмірів раку ампули за допомогою ендоскопічної фотохіміотерапії. Цей метод передбачає ендоскопічне опромінення пухлини, сенсибілізованої внутрішньовенним введенням гематопорфірину, червоним світлом (довжина хвилі 630 нм).

• Післяопераційний та реабілітаційний догляд

Для пацієнтів з метастатичним раком підшлункової залози IV стадії дуже важливо обговорити лікування з пацієнтом. Хіміотерапію можна проводити. Однак продовження життя становитиме в кращому випадку місяці, але це вплине на токсичність та ефекти хіміотерапії. Важливо, щоб харчування було в центрі уваги пацієнта, оскільки воно може впливати на загоєння ран.

Паліативні втручання при раку головки підшлункової залози

Паліативні втручання включають створення шунтуючих анастомозів та ендоскопічне або перкутанне транспечінкове ендопротезування (стентування).

Якщо блювання виникає на тлі жовтяниці внаслідок обструкції дванадцятипалої кишки, проводять холедохоеюностомію та гастроентеростомію. У разі ізольованої обструкції жовчної протоки деякі автори рекомендують профілактично застосовувати гастроентероанастомоз під час накладання біліодигестивного анастомозу. Однак більшість хірургів вирішують це питання, виходячи з розміру пухлини та прохідності дванадцятипалої кишки під час інтраопераційної ревізії.

Вибір між хірургічним та нехірургічним лікуванням залежить від стану пацієнта та досвіду хірурга.

Ендоскопічне стентування успішне у 95% випадків (60% з першої спроби); 30-денний рівень смертності нижчий, ніж при біліодигестивному анастомозі. Якщо ендоскопічна процедура невдала, можна виконати перкутанне або комбіноване перкутанне та ендоскопічне стентування.

Результати перкутанного стентування, смертність та рівень ускладнень подібні до результатів паліативних операцій; середній час виживання пацієнтів після цих втручань становить 19 та 15 тижнів відповідно. Ускладнення стентування включають кровотечу та витік жовчі. Ендоскопічне ендопротезування рідше викликає ускладнення та смерть, ніж перкутанне ендопротезування.

У 20-30% пацієнтів пластикові стенти доводиться замінювати протягом 3 місяців після встановлення через обструкцію жовчними згустками. Розширювані стенти з металевої сітки вводяться як ендоскопічно, так і перкутанно. Ці стенти залишаються прохідними довше, ніж пластикові (в середньому 273 та 126 днів відповідно). Однак, враховуючи високу вартість таких стентів, їх встановлюють переважно тим пацієнтам з неоперабельним періампулярним раком, у яких відзначається повільний ріст пухлини під час заміни пластикового стента через блокаду та передбачається відносно більша тривалість життя.

Стентування жовчних проток без розрізу черевної порожнини особливо показано пацієнтам похилого віку з груп високого ризику, які мають велику неоперабельну пухлину підшлункової залози або обширні метастази. У молодших пацієнтів з неоперабельними пухлинами, у яких очікується довша тривалість життя, може бути використаний біліодигестивний анастомоз.

Згідно із сучасними підходами до лікування раку головки підшлункової залози, пацієнт не повинен померти з невиліковною жовтяницею або страждати від нестерпного свербіння.

Ад'ювантне лікування раку головки підшлункової залози

Результати передопераційної хіміотерапії та променевої терапії є невтішними. У деяких випадках покращення можна досягти, використовуючи комбіновану променеву та хіміотерапію після радикальної резекції. У випадку неоперабельних пухлин жоден режим променевої чи хіміотерапії не дав позитивних результатів.

Блокада черевного сплетення (перкутанна під рентгенологічним контролем або інтраопераційна) може зменшити біль на кілька місяців, але в більш ніж половині випадків він з'являється знову.

Більшість пацієнтів, яких вважають потенційно операбельними при раку підшлункової залози, повинні отримувати неоад'ювантну хіміотерапію. Два основні режими лікування - це FOLFIRINOX та гемцитабін плюс паклітаксел, зв'язаний з білками.[ 12 ] Багатьом молодшим, здоровішим пацієнтам з мінімальними супутніми захворюваннями пропонується FOLFIRINOX (комбінація 5-фторурацилу, оксаліплатину та іринотекану). Цей режим є високотоксичним і підходить лише для молодших пацієнтів. Для старших та/або менш здорових пацієнтів може бути запропоновано гемцитабін та паклітаксел, зв'язаний з білками. Паклітаксел, зв'язаний з білками, - це таксан, кон'югований з альбуміном, який має нижчий профіль ризику, ніж FOLFIRINOX. Слід зазначити, що ці два режими спочатку були призначені для післяопераційного використання. Однак зараз ці режими розглядаються для до- та післяопераційного застосування. Типова тривалість кожного режиму становить від 4 до 6 місяців.[ 13 ]

Знеболення надзвичайно важливе. Рак підшлункової залози є одним із найболючіших злоякісних новоутворень. Опіоїди, протиепілептичні препарати та кортикостероїди ефективно полегшують біль.

Прогноз

Прогноз при раку підшлункової залози несприятливий. Після накладення біліодигестивного анастомозу середня виживаність становить близько 6 місяців. Прогноз при ацинарноклітинній карциномі гірший, ніж при протоковій карциномі, оскільки регіональні лімфатичні вузли уражаються раніше. Пухлина резектабельна лише у 5-20% пацієнтів.

Рівень смертності після радикальної операції становить 15-20%, але останнім часом у спеціалізованих центрах, де проводиться набагато більше операцій, а хірурги мають більше досвіду, вдалося знизити його до 5%. У нещодавньому звіті з одного спеціалізованого центру не було зареєстровано жодного летального випадку після 145 панкреатодуоденальних резекцій. Однак це винятковий випадок.

Паралельно зі зниженням післяопераційної смертності, п'ятирічна виживаність зросла до 20%. Це може відображати більш ранню діагностику завдяки використанню сучасних методів візуалізації або може бути наслідком відбору пацієнтів з менш поширеними ураженнями для операції. Однак проблема боротьби з рецидивом пухлини залишається невирішеною. Тотальна панкреатектомія не забезпечує довшої тривалості життя порівняно з меншою панкреатодуоденальною резекцією Уіппла та спричиняє екзокринну панкреатичну недостатність та тяжкий діабет.

Загалом, прогноз щодо раку підшлункової залози поганий: в одному дослідженні, що охопило 912 пацієнтів, 23 були живі через 3 роки, і лише 2 пацієнтів можна було вважати вилікуваними.

Прогноз при раку ампули більш сприятливий, п'ятирічна виживаність після радикальної операції при пухлині, що не поширюється за межі сфінктера Одді, становила 85%, а при більш тяжкій інвазії - 11-25%. Методом вибору є панкреатодуоденальна резекція. У деяких випадках може бути проведено локальне видалення пухлини.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]