Сепсис

Сепсис, тяжкий сепсис та септичний шок – це запальні стани, що розвиваються під час генералізованої бактеріальної інфекції. При тяжкому сепсисі та септичному шоці тканинна перфузія критично знижена. Основними причинами сепсису є грамнегативні мікроорганізми, стафілококи та менінгококи. Захворювання часто починається з ознобу, лихоманки, гіпотензії та олігурії. Може розвинутися гостра поліорганна недостатність. Лікування сепсису включає агресивну інфузійну терапію, антибіотики, підтримуючу терапію, моніторинг глікемії, глюкокортикоїди та активований протеїн С.

Сепсис з давніх часів відомий як «гниття крові» (Авіценна).

Наразі сепсисом називають ускладнення гнійного процесу, запальні ускладнення хірургічних втручань та травматичних пошкоджень, при яких тяжкість системних проявів прямо пропорційна поширеності запального процесу або площі ураження, тобто існує пряма залежність реакції макроорганізму від джерела інфекції.

Сепсис характеризується безперервним або періодичним потраплянням мікроорганізмів з гнійного вогнища в кров, мікробною або тканинною інтоксикацією з розвитком тяжких поліорганних порушень і нерідко утворенням нових вогнищ гнійного запалення в різних органах і тканинах.

Характерною ознакою сепсису є втрата організмом здатності боротися зі збудниками хвороб поза інфекційним вогнищем.

Кількість пацієнтів із сепсисом за останні роки зросла в 4-6 разів.

Смертність при сепсисі залишається високою і становить 20-69%.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Що викликає сепсис?

Більшість випадків септичного шоку спричинені грамнегативними бацилами або грампозитивними коками, що набуваються в лікарні, часто у пацієнтів з ослабленою імунною системою та хронічними захворюваннями. Рідко причиною є Candida або інші грибки. Унікальна форма шоку, спричинена стафілококовими та стрептококовими токсинами, називається токсичним шоком.

Септичний шок частіше зустрічається в неонатології, у пацієнтів старше 35 років та у вагітних жінок. До факторів схильності належать цукровий діабет, цироз, лейкопенія, особливо онкологічні захворювання або лікування цитотоксичними препаратами; наявність штучних матеріалів, що використовуються для інвазивних діагностичних або терапевтичних процедур, включаючи ендотрахеальні трубки, судинні та сечові катетери, дренажні трубки тощо; попереднє лікування антибіотиками або глюкокортикоїдами. Джерелами інфекції можуть бути легені та сечовивідні, жовчні та шлунково-кишкові шляхи.

Патофізіологія сепсису

Патогенез сепсису до кінця не вивчений. Бактерії або їх компоненти (наприклад, токсин) викликають активацію тканинних макрофагів з продукцією прозапальних медіаторів, включаючи фактор некрозу пухлини (ФНП) та інтерлейкін 1 (ІЛ-1). Ці цитокіни сприяють активації ендотелію, збільшенню пористості судинної стінки та екстравазації нейтрофілів і макрофагів, одночасно активуючи систему згортання та антикоагуляції, утворенню мікротромбів, що складаються з тромбоцитів та фібрину, на поверхні пошкодженого ендотелію. Крім того, цитокіни сприяють вивільненню великої кількості інших медіаторів, включаючи лейкотрієни, ліпоксигеназу, гістамін, брадикінін, серотонін та ІЛ-2. Їм протидіють протизапальні медіатори, такі як ІЛ-4 та ІЛ-10, в результаті активації механізму зворотного зв'язку.

У початковій фазі артерії та артеріоли розширюються, периферичний артеріальний опір знижується; серцевий викид зазвичай збільшується. Цей стан описується як «тепловий шок». Пізніше може зменшитися серцевий викид, знизитися артеріальний тиск (на тлі того ж або підвищеного периферичного опору), з'явитися характерні ознаки шоку.

При збільшенні серцевого викиду вазоактивні медіатори викликають шунтування кровотоку навколо капілярів (ефект перерозподілу). Порушення мікроциркуляції в результаті шунтування та утворення мікротромбів призводить до зниження доставки кисню та поживних речовин, порушення виведення вуглекислого газу та продуктів метаболізму. Зниження перфузії спричиняє порушення функції, а іноді й пошкодження одного або кількох органів, включаючи нирки, легені, печінку, мозок та серце.

Коагулопатія розвивається в результаті внутрішньосудинного згортання крові зі споживанням більшості факторів згортання крові, крім того, може розвинутися гострий фібриноліз.

Сепсис - причини та патогенез

Симптоми сепсису

Сепсис зазвичай проявляється лихоманкою, тахікардією та тахіпное; артеріальний тиск залишається нормальним. Спостерігаються ознаки генералізованого інфекційного процесу. При розвитку тяжкого сепсису або септичного шоку першим симптомом може бути порушення психічного стану. Артеріальний тиск зазвичай падає, шкіра стає парадоксально теплою, з'являється олігурія (менше 0,5 мл/кг/год). Пізніше кінцівки стають холодними та блідими з периферичним ціанозом та плямистістю, потім з'являються ознаки ураження органів.

Сепсис - Симптоми

Класифікація сепсису

Існує класифікація сепсису залежно від тяжкості його перебігу.

Сепсис – це генералізована інфекція, що супроводжується реакцією організму, яка називається синдромом системної запальної відповіді (СЗВ). СЗВ – це гостра запальна реакція із системними проявами, спричинена викидом численних ендогенних медіаторів запалення в кров. СЗВ також може розвиватися при панкреатиті та травмах, включаючи опіки. Діагноз СЗВ ґрунтується на наявності двох або більше з наступних критеріїв:

• Температура > 38 °C або < 36 °C
• Частота серцевих скорочень > 90 уд/хв
• Частота дихання > 20 разів/хв або Pa-CO2 32 мм рт. ст.
• Кількість лейкоцитів > 12 000 клітин/мкл або < 4000 клітин/мкл, або > 10% незрілих форм.

Сепсис у США

Категорія	Кількість випадків	Смертність (%)	Кількість смертей щорічно
Сепсис	400 000	15	60 000
Тяжкий сепсис	300 000	20	60 000
Септичний шок	200 000	45	90 000

Наразі ці критерії вважаються додатковими, але недостатньо точними для діагностики.

Тяжкий сепсис – це сепсис, що супроводжується ознаками ураження хоча б одного органу. Серцево-судинна недостатність проявляється гіпотензією, дихальна недостатність – гіпоксемією, ниркова – олігурією, а гематологічні порушення – коагулопатією.

Септичний шок – це тяжкий сепсис з гіпоперфузією органів та гіпотензією, який не коригується у відповідь на початкову об’ємну підтримку.

Наведені нижче класифікації були історично розроблені та використовуються на практиці.

1. Залежно від основної причини, розрізняють:
   • первинний, або криптогенний, сепсис (вкрай рідко), коли причина сепсису залишається невідомою (вхідні ворота та гнійне вогнище не виявлені);
   • вторинний сепсис, причиною якого є наявність будь-якого гнійного вогнища; залежно від місця входу інфекції розрізняють гінекологічний, хірургічний, урологічний, травматологічний, одонтогенний сепсис тощо; хірургічний сепсис – це важке загальне захворювання, що виникає на тлі існуючого місцевого вогнища інфекції та потребує хірургічного втручання та загального інтенсивного лікування.
2. За типом течії розрізняють:
   • блискавичний – розвивається протягом 1-3 днів після внесення інфекції (необхідно відрізняти блискавичний сепсис від септичного шоку – ускладнення, яке може виникнути при будь-якій формі та тривалості гнійного процесу);
   • гострий – розвивається протягом від 4 днів до 2 місяців з моменту занесення інфекції;
   • підгострий – від 2 до 6 місяців;
   • хронічний сепсис.

Деякі автори також виділяють рецидивуючий сепсис, що характеризується чергуванням періодів загострень (коли всі симптоми чітко виражені) та періодів ремісії (коли не вдається виявити жодних помітних симптомів).

3. Залежно від особливостей клінічної картини розрізняють такі форми сепсису:
   • септицемія (сепсис без метастазів);
   • септикопіємія (сепсис з метастазами).

Згідно з класифікацією міжнародної консенсусної конференції (1991 р.), розрізняють гнійно-резорбтивну лихоманку (сепсис) та гостру стафілококову септикопіємію.

У нашій країні класифікація сепсису, запропонована міжнародною консенсусною конференцією 1991 року, не отримала належного визнання, очевидно, через термінологічні проблеми. Наразі частіше використовуються такі терміни.

«Перший, часто зустрічається варіант – це сепсис як ускладнення хірургічної інфекції, коли «чим гірше локально (у гнійному вогнищі), тим гірший загальний стан пацієнта».

У цій ситуації сепсис по суті відображає певний ступінь тяжкості стану пацієнта. У таких випадках при формулюванні діагнозу сепсис повинен займати відповідне місце: наприклад, панкреонекроз, ретроперитонеальна флегмона, сепсис. Цей порядок визначає діагностичну та лікувальну тактику – пріоритетом є не спроби імуномодуляції та екстракорпоральної детоксикації, а адекватне дренування гнійного вогнища.

Другий варіант – сепсис як рідкісне захворювання – септикопіємія, коли визначальним критерієм є наявність метастатичних піємічних (гнійних) вогнищ. Тоді при формулюванні діагнозу після слова «сепсис» має бути позначення первинного вогнища інфекції, а потім перелік локалізацій піємічних (вторинних) гнійних вогнищ.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Діагностика сепсису

Сепсис діагностується у пацієнтів із СЗВС або дисфункцією органів, пов'язаною з генералізованим інфекційним процесом. У пацієнтів з ознаками системної запальної реакції необхідно зосередитися на пошуку джерела інфекційного процесу на основі анамнезу, фізикального та лабораторного обстеження, включаючи сечу (особливо за наявності сечового катетера), кров та інші фізіологічні рідини. При тяжкому сепсисі рівень прокальцитоніну та С-реактивного білка в крові підвищений.

Крім того, необхідно виключити інші причини шоку (гіповолемія, інфаркт міокарда). Навіть за відсутності інфаркту міокарда гіпоперфузія може призвести до змін на ЕКГ, подібних до ішемії.

Необхідно провести загальний аналіз крові (ЗАК), газовий склад артеріальної крові, рентген грудної клітки, визначення електролітів крові, лактатного або сублінгвального PCO2, дослідження функції печінки. На початку септичного шоку кількість лейкоцитів може знизитися до менш ніж 4000/мкл, а кількість незрілих нейтрофілів може збільшитися до 20%. Через 1-4 години ситуація змінюється, і, як правило, спостерігається значне збільшення загальної кількості лейкоцитів до понад 15 000/мкл та незрілих нейтрофілів до понад 80% (з переважанням молодих форм). На ранній стадії спостерігається падіння кількості тромбоцитів нижче 50 000/мкл.

Дихальна недостатність розвивається на ранній стадії у вигляді гіпервентиляції з респіраторним алкалозом (низький PaCO2 та підвищений артеріальний pH), спрямованим на часткову компенсацію лактатного ацидозу. Зі зростанням шоку посилюється метаболічний ацидоз. Рання дихальна недостатність призводить до гіпоксемії з PaO2 менше 70 мм рт. ст. Рентген грудної клітки може показувати дифузні інфільтративні тіні. Вміст азоту сечовини та креатиніну в крові зазвичай підвищується внаслідок ниркової недостатності. Білірубін та трансамінази можуть бути підвищені навіть за відсутності ознак печінкової недостатності.

До 50% пацієнтів з тяжким сепсисом мають відносну недостатність надниркових залоз (нормальний або незначно підвищений рівень кортизолу, який суттєво не зростає у відповідь на подальший стрес або екзогенний АКТГ). Функцію надниркових залоз можна оцінити, вимірявши рівень кортизолу в сироватці крові о 8 ранку; рівень менше 5 мг/дл вважається недостатнім. Як альтернатива, рівень кортизолу можна виміряти до та після ін'єкції 250 мкг синтетичного АКТГ; підвищення менше 9 мкг/дл вважається недостатнім. Більшість експертів рекомендують замісну терапію глюкокортикоїдами без лабораторних досліджень. Звичайним методом заміщення глюкокортикоїдів при тяжкому сепсисі та септичному шоці є 100 мг водорозчинного гідрокортизону кожні 8 годин протягом 2-4 днів.

Гемодинамічні вимірювання за допомогою катетера легеневої артерії можуть бути необхідними, коли тип шоку незрозумілий або потрібні великі об'єми кристалоїдів (>4-5 л кристалоїдів протягом 6-8 годин). На відміну від гіповолемічного шоку, септичний шок характеризується нормальним або підвищеним серцевим викидом зі зниженим периферичним судинним опором. Відхилення від норми центрального венозного тиску (ЦВТ) або тиску заклинювання в легеневій артерії (ТЗКЛ) малоймовірні, як це зазвичай спостерігається при гіповолемічному або кардіогенному шоці. Ехокардіографія може бути корисною для оцінки функції серця.

Сепсис - Діагностика

[ 7 ], [ 8 ]

Лікування сепсису

Загальна смертність при септичному шоці знижується і становить в середньому 40% (діапазон 10–90%). Несприятливий результат найчастіше пов'язаний з обмеженою можливістю розпочати ранню інтенсивну терапію (протягом 6 годин) через проблеми, пов'язані з діагностикою сепсису. При тяжкому лактатному ацидозі та декомпенсованому метаболічному ацидозі, особливо в поєднанні з поліорганною недостатністю, септичний шок, ймовірно, буде незворотним та смертельним.

Пацієнти із септичним шоком зазвичай лікуються у відділенні інтенсивної терапії. Їм потрібен постійний моніторинг артеріального тиску, центрального венозного тиску, пульсоксиметрії, регулярних газового складу артеріальної крові, глікемії, лактатемії, електролітів крові, функції нирок та, можливо, сублінгвального PCO2 _. Діурез є найкращим показником ниркової перфузії та зазвичай вимірюється за допомогою постійної катетеризації сечового міхура.

Інфузію фізіологічного розчину слід продовжувати, доки ЦВТ не підвищиться до 8 мм рт. ст. (10 см H2O) або ПАВТ не підвищиться до 12-15 мм рт. ст. Олігурія з гіпотензією не є протипоказанням до активної інфузійної терапії. Об'єми рідини можуть значно перевищувати об'єм циркулюючої крові (ОЦК) і досягати 10 л за 4-12 годин. ПАВТ або ехокардіографія можуть виявити дисфункцію лівого шлуночка або ранні стадії набряку легень, спричинені перевантаженням рідиною.

Якщо гіпотензія зберігається після досягнення цільових значень ЦВТ та ПДД, додають дофамін для підвищення артеріального тиску щонайменше до 60 мм рт. ст. Якщо необхідна доза дофаміну перевищує 20 мкг/кг/хв, слід додати інший вазопресор (зазвичай норадреналін). Слід зазначити, що вазоконстрикція, спричинена високими дозами дофаміну та норадреналіну, підвищує ризик гіпоперфузії органів та ацидозу, і немає доказів того, що ці препарати покращують результат у пацієнтів із септичним шоком.

Кисень подається через маску або назальну канюлю. Потреба в ендотрахеальній інтубації та штучній вентиляції легень може виникнути, якщо розвинуться дихальні розлади.

Парентеральне введення антибіотиків починається після забору крові, інших біологічних рідин та вмісту рани для забарвлення за Грамом та посіву. Швидкий початок емпіричної терапії є надзвичайно важливим і може врятувати життя пацієнта. Вибір антибіотика ґрунтується на інформації про ймовірне джерело інфекції, клінічних даних, мікрофлорі, характерній для відділення, та її чутливості до антибіотиків, отриманій шляхом місцевого моніторингу циркулюючої флори.

Якщо збудник невідомий, одним із варіантів емпіричної терапії є гентаміцин або тобраміцин 5,1 мг/кг внутрішньовенно один раз на день у комбінації з цефалоспорином третього покоління (цефотаксим 2 г кожні 6-8 годин або цефтріаксон 2 г один раз на день, якщо ймовірним збудником є Pseudomonas - цефтазидим 2 г внутрішньовенно кожні 8 годин). Можливе поєднання цефтазидиму та ципрофлоксацину. Монотерапія максимальними терапевтичними дозами цефтазидиму (2 г внутрішньовенно кожні 8 годин) або іміпенему (1 г внутрішньовенно кожні 6 годин) можлива, але не рекомендується.

Ванкоміцин слід застосовувати, якщо збудниками інфекції можуть бути резистентні стафілококи або ентерококи. У разі абдомінального джерела інфекції призначається препарат, ефективний проти анаеробів (метронідазол). Після отримання результатів посіву та чутливості може знадобитися корекція антибактеріальної терапії. Застосування антибіотиків продовжується протягом кількох днів після подолання шоку та стихання інфекційного процесу.

Абсцеси слід дренувати, а некротичні тканини (наприклад, інфаркт кишечника, гангренозний жовчний міхур, абсцеси матки) – хірургічним шляхом. Погіршення стану пацієнта на тлі антибактеріальної терапії є приводом для пошуку несанованого гнійного вогнища.

Нормалізація глікемії та її суворий контроль покращують результат лікування критично хворих пацієнтів, навіть у пацієнтів без цукрового діабету. Безперервна інфузія внутрішньовенного інсуліну (1-4 ОД/год звичайного інсуліну) повинна забезпечити глікемію на рівні 80-110 мг% (4,4-6,1 ммоль/л). Ця методика передбачає часте визначення (тобто кожні 1-4 години) рівня глюкози в плазмі.

Глюкокортикоїдна терапія показала позитивні результати. Часто використовується замісна терапія, а не фармакологічні дози глюкокортикоїдів. Один із протоколів рекомендує гідрокортизон 50 мг внутрішньовенно кожні 6 годин з додаванням флудрокортизону перорально 50 мкг один раз на день протягом періоду гемодинамічної нестабільності та ще протягом трьох днів після стабілізації гемодинаміки.

Активований протеїн С (дротрекогін-а) – це рекомбінантний препарат з фібринолітичною та протизапальною активністю, який показав свою ефективність на ранніх стадіях застосування в лікуванні тяжкого сепсису та септичного шоку, але лише у пацієнтів з високим ризиком смерті, тяжкість якого оцінювалася за шкалою APASHEII > 25 балів. Дозування становить 24 мкг/кг/год, застосовується у вигляді безперервної інфузії протягом 96 годин. Оскільки основним ускладненням застосування цього препарату є кровотеча, він протипоказаний пацієнтам, які раніше (менше 3 місяців тому) перенесли геморагічний інсульт, операції на спинному та головному мозку (менше 2 місяців тому), тяжку травму з ризиком кровотечі, а також пацієнтам з новоутвореннями ЦНС. Оцінка ризику/користі також потрібна у пацієнтів з ризиком тяжкої кровотечі (наприклад, тромбоцитопенія, нещодавня шлунково-кишкова або інша кишкова кровотеча, прийом гепарину, аспірину або інших антикоагулянтів).

Інші підходи до лікування тяжкого сепсису включають контроль гіпертермії та раннє лікування ниркової недостатності (наприклад, безперервна вено-венозна гемофільтрація).

Клінічні дослідження моноклональних антитіл до ліпідної фракції А ендотоксину грамнегативних бактерій, антилейкотрієнів та антитіл до фактора некрозу пухлини не показали їхньої ефективності.

Сепсис - лікування